본제는 다른 제제와 병용투여해서는 안된다.

정맥투여 전에 희석이 필요할 경우 생리식염수를 희석액으로 사용하고, 5% 포도당 수용액은 사용하지 않는다.

정맥 주사인 경우 1,500IU(300㎍)/5-15초의 속도로 투여한다. 근육주사인 경우 상박의 삼각근이나 상부 하지의 전외측에 주사한다. 좌골신경상해의 위험 때문에 둔부에는 주사를 하지 않는다. 만일 이곳에 주사할 경우 4등분 시 바깥쪽 윗부분에 놓는다.

본 제품WinRho SDF, Rho(D) Immune Globulin Intravenous (Human)의 라벨표기량(1,500IU;300㎍;1.3mL)을 모두 취하려면 바이알의 내용액 전체를 빼내야 한다. 만일 용량계산으로 이 제품바이알의 일부분이 필요하다면, 라벨표기량을 기초로 하여 계산해야한다. 바이알 내용액을 쉽게 빼내려면 시린지로 공기가 들어가도록 주사침과 주사침덮개가 있는 무균시린지의 플런지를 뒤로 당긴다. 바이알내로 공기가 주입되도록 시린지의 플런지를 누른다. 바이알을 거꾸로하고 시린지내로 바아알의 내용액을 빨아들인다.

2. 용량

a. 임신 및 다른 산부인과적 상황

* 본제품이 임신 초기에 투여된 경우에는 수동획득 항-Rh 수준을 적절하게 유지하기 위하여 본 제품을 12주 간격으로 투여하는 것이 권장된다.

** 72시간에 신생아의 Rh 형을 알 수 없을 경우 분만후 72시간의 시점에 본 제품을 산모에게 투여하여야 한다. 72시간 이상 경과한 경우에도, 본제품 투여를 보류해서는 안되며 분만 후 28일까지 가능한 속히 투여하여야 한다.

† 양수천자, 융모막 생검은 임신동안 12주 간격으로 반복한다.

b. 특발성 혈소판 감소 자반증의 치료

이 질환의 치료를 위해서는 반드시 정맥주사를 해야 하며 125-300IU/㎏(25-60㎍/㎏)의 양을 개인 차에 따라 주사한다.

특발성 혈소판 감소 자반증의 치료에서 300IU/kg(60㎍/kg)를 초과하는 용량에 대한 안전성과 유효성은 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.

환자가 Rho 양성인 경우 최초 투여량은 250IU/㎏이 바림직하며 환자의 헤모글로빈 수치가 8-10g/dL인 경우는 빈혈의 심각도 증가를 최소로 하기 위해 125-200IU(25-40㎍/㎏)의 감소된 양을 최초 투여량으로 한다.

혈소판 수치의 증가를 위해 반복된 치료가 필요하다면 그 양은 125-300IU/㎏(25-60㎍/㎏)이 바람직하다.

본 제의 투여 빈도와 용량은 혈소판 수치, 적혈구 수, 헤모글로빈, 망상 세포치 등을 고려하여 환자의 임상반응을 관찰하여 결정한다

모체 태아 또는 신생아

D(Rho) 음성 D(Rho) 양성

D(Rho) 음성 Du 양성

Du 양성 D(Rho) 양성

2. 특발성 혈소판 감소 자반증의 치료

소아의 급성 또는 만성 특발성 혈소판 감소 자반증

성인의 만성 특발성 혈소판 감소 자반증

HIV 감염에 의한 성인 또는 소아의 이차적인 특발성 혈소판 감소 자반증

1) 이 약은 사람 혈장으로부터 제조되어 간염 및 다른 바이러스 질환의 원인물질을 함유할 가능성이 있으며, 현재의 과학기술 수준에서 혈액 매개바이러스 또는 다른 종류의 감염원 (이론적으로는 CJD)의 감염 위험을 완전히 배제할 수 없다. 따라서 혈우병 환자 또는 면역기능이 현저히 저하된 환자는 A형 간염백신 등 적절한 백신접종이 권장되며, 의사는 이 약 투여 시 정기적으로 감염 여부에 대하여 모니터링하여야 한다.

2) 이 약 투여 시 혈관 내 용혈(Intravascular Hemolysis; 이하 IVH) 및 그에 따른 합병증이 보고된 사례가 있다. 백혈병 또는 림프종 같은 혈액암 또는 C형 간염바이러스(Hepatitis C Virus; 이하 HCV, 엡스타인바 바이러스(Epstein-Barr virus; 이하 EBV)에 의한 활동성 바이러스 감염에 의한 2차성 특발성 혈소판 감소성 자반증(Immune Thrombocytopenic Purpura; 이하 ITP) 환자에서 IVH 사례가 보고되었고 이들 중 일부는 치명적이었다. 임상적으로 용혈빈혈이 의심되는 경우 위험성이 높은 환자들에서 급성호흡곤란증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome; 이하 ARDS), 헤모글로빈뇨증 또는 헤모글로빈혈증이 신부전 또는 파종성혈관내응고(Disseminated Intravascular Coagulation; 이하 DIC)를 촉진할 가능성이 있다. 신장 또는 심혈관 동반질환이 있는 65세 이상의 고령자는 IVH가 발병할 경우 심각한 결과를 초래할 위험이 증가한다. 만약 환자에게 용혈(그물적혈구 3% 이상 증가)의 근거가 있거나 위험성이 크다면[이전의 면역글로불린 투여와 관계없는 직접항글로불린시험(Direct Antiglobulin Test: 이하 DAT)에서의 양성반응] 대체요법을 사용해야 한다(일반적 주의 항 참조).

의사들은 ITP 치료를 위하여 이 약을 투여받는 환자들에게 이 약의 위험과 유익성에 대하여 설명하고 시판 후 사용성적조사에서 보고된 심각한 이상반응과 연관이 있는 증상 및 징후에 대하여 경고하여야 한다.

가. 이 약 투여 후 최소 8시간동안은 의료환경하에서 주의 깊게 모니터링하여야 한다.

나. 혈뇨와 헤모글로빈뇨증을 모니터링하기 위하여 이 약 투여 후 기준시점, 2시간, 4시간 및 모니터링 종료 직전에 딥스틱(dipstick) 소변검사를 실시한다.

다. 등의 통증, 오한, 발열 및 착색뇨 또는 혈뇨를 포함한 IVH의 증상과 징후를 모니터링하고 환자에게 주의시킨다. 8시간 이내에 IVH의 증상과 징후가 나타나지 않는다고 해서 이후에도 발생하지 않는 것은 아니다.

라. 만일 이 약 투여 후에 IVH의 증상과 징후가 나타나거나 의심되면, 혈장 헤모글로빈, 합토글로빈, 젖산탈수소효소(Lactate Dehydrogenase; 이하 LDH) 및 빌리루빈(직접 및 간접)을 포함하여 실험실적 검사를 실시하여야 한다.

마. 이 약에는 말토즈가 첨가되어있다. IGIV(Immunoglobulin Intravenous)제제에 첨가된 말토즈가 혈당검사시에 가성(falsely) 고 혈당수치를 나타냈었다.(아래 7. 임상검사치에의 영향 항을 참조)

3) IgA 결핍 또는 사람글로불린에 과민할 경우 매우 드물게 과민반응이 발생할 수 있다(과민성 항 참조).

4) 이 약 투여를 통한 혈전증 발생 위험은 완전히 배제할 수 없으며, 위험요인 및 투여경로에 무관하게 발생할 수 있다. 고령자 등 혈전증 발생 위험요인(고령, 장기간 부동상태, 과응고 상태, 정맥 또는 동맥 혈전증 병력, 에스트로겐 사용, 중심정맥카테터 삽입, 고점도 및 심혈관장애 위험요인)이 있는 환자의 경우, 가능한 최소농도를 최저주입속도로 신중 투여하여야 한다. 또한 투여 전 환자가 적절한 수분을 섭취할 수 있도록 하여야 하며, 투여 후 혈전증 증상 및 징후를 관찰하고 고점성 위험이 있는 환자의 혈액점성을 평가하는 등 환자의 상태를 관찰하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) Rh 항원의 감작 예방 시

가. Rho(D) 양성인 환자

나. 표준 Rh 항체 선별검사를 통해서 Rh 면역화가 명확하게 확인된 Rho(D) 음성 여성

다. 사람면역글로불린에 대해 아나필락시스 또는 심각한 전신반응의 기왕력이 있는 환자

라. IgA 결핍환자

마. 이 약 또는 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) ITP 치료시

가. Rho(D) 음성인 환자

나. 비장적출술을 한 환자

다. 백혈병, 림프종, EBV 또는 HCV 등 활동성 바이러스 감염에 의한 2차성 ITP 환자

라. 급성용혈반응에 취약한 심장, 신장 또는 간의 동반질환(co-morbidities)을 가진 고령자

마. 가면역용혈빈혈(Evan’s Syndrome), 전신성홍반성루푸스(Systemic Lupus Erythematosus) 또는 항인지질항체증후군(Anti Phospholipid Antibody Syndrome)의 증거가 있는 환자

바. 사람면역글로불린에 대해 아나필락시스 또는 심각한 전신반응의 기왕력이 있는 환자

사. IgA 결핍환자

아. 이 약 또는 구성성분에 과민증이 있는 환자

3. 약물유해반응

ITP 치료를 위해 이 약을 투여 받았던 환자에서 가장 심각한 이상반응이 관찰되었다. IVH, 빈혈, 급성신부전 및 파종성 혈관 내 응고 증후군 등이 있으며 일부에서는 사망을 초래하였다(경고 항 참조).

1) 약물유해반응 개요

위에 기술한 이상반응 이외에 ITP 치료 및 Rh 항원의 감작예방을 위한 임상시험과 시판 후 경험에서 다음의 이상반응들이 드물게 보고되었으며, 이 약의 사용과 연관성이 있는 것으로 생각된다; 무기력증, 복부나 등의 통증, 저혈압, 창백, 설사, LDH 증가, 관절통, 근육통, 현기증, 오심, 구토, 고혈압, 과운동증, 졸음, 혈관확장, 소양감, 발진 및 발한

다른 모든 약물의 경우와 마찬가지로 혈액제제에 과민성이 있는 환자에서 이 약에 대한 알러지 또는 아나필락시스 반응의 가능성이 있다. 아나필락시스는 허탈, 빈맥, 얕은 호흡, 창백, 청색증, 부종 또는 일반적인 두드러기 등이다.

가. Rh 항원의 감작 예방

Rho(D) 음성인 사람에서는 Rho(D) 사람면역글로불린에 대한 반응이 드물고, 주사부위에 약간의 부종 및 불편감이나 체온의 상승이 드물게 발생한다.

나. ITP 치료

이 약은 Rho(D) 양성인 ITP 환자에게 투여되므로 Rho(D) 양성 적혈구 세포 파괴와 관련된 약물유해반응이 예상될 수 있다; 대부분의 경우 상당한 양의 헤모글로빈감소

2) 임상시험에서 나타난 약물유해반응

매우 특수한 조건에서 임상시험이 실시되기 때문에 임상시험에서 나타난 이상반응 빈도는 실제 임상환경에서의 발현빈도를 나타내지 못할 수 있으며 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발현빈도와 비교해서는 안 된다. 임상시험에서 관찰된 약물유해반응 정보는 약물 관련 이상반응이나 대략적인 빈도를 파악하는데 유용하다.

(1) Rh 항원의 감작 예방

① Rho(D) 양성이거나 Rh 유형이 확인되지 않은 아버지와 Rho(D) 음성인 산모를 대상으로 실시한 임상시험(n= 2062)에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 임상시험 중 단기간에 대량투여(12 x 600 IU)로 인한 것으로 생각되는 아나필락시스형 이상반응 1례만이 보고되었다.

② Rho(D) 음성인 건강한 남자 5명을 대상으로 한 임상시험에서 Rho(D) 양성 적혈구를 정맥 주입하고 1∼2일 후에 이 약 600 IU(120 μg)을 정맥 투여하여 적혈구가 사라졌다. 이 피험자들에게 이 약을 투여한 지 6∼8시간 후에 평균 과립구가 4.25에서 7.88 x 10⁹/L(p < 0.01), 단핵구가 0.38에서 0.64 x 10⁹/L(p < 0.02)로 증가하였다. 대식세포성 백혈구는 이 약 치료 24시간 후 치료 전 수준으로 회복되었다. Rho(D) 양성 적혈구가 순환계에 존재하지 않을 때에는 이 약을 보다 고용량으로 투여하여도 관찰되지 않기 때문에 이 약의 이러한 효과는 항 Rho(D) 매개성 Rho(D) 양성 적혈구 제거에 기인한 것으로 생각된다.

(2) ITP

① 급성 및 만성 ITP와 사람면역결핍바이러스(Human Immunodeficiency Virus; 이하 HIV)에 기인한 2차성 ITP가 있는 어린이와 소아를 대상으로 한 임상시험(n=161)에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 91명의 환자(57%)에서 총 417례의 이상반응이 보고되었다. 가장 흔한 이상반응은 두통(환자의 14%), 발열(환자의 11%), 무력(환자의 11%)이었다. 46명(29%)에서 총 117례의 약물이상반응이 보고되었다(표 1).

② 투여 시 안전성 프로파일과 관련하여 약물사용과 관련이 있다고 생각되는 약물유해반응 중 적어도 한 가지 약물유해반응과 연관성이 있는 사례는 임상시험들에 나타난 848례 중 60례(7%)이었다. 가장 흔한 약물유해반응은 두통(19예 2%), 오한(14예 <2%) 및 발열(9예 1%)이었으며 모두 면역글로불린 인퓨전과 연관성이 있는 예상된 약물유해반응이었다.

표1. 본제로 치료받은 ITP 환자에서 ≥ 5%나타난 이상반응

덜 흔한 약물이상반응(< 5%)은 다음을 포함한다;

신체 전체: 복통, 무력, 등의 통증, 감염, 권태, 통증

심혈관계: 고혈압, 심계항진

소화기계: 식욕부진, 설사, 위장염, 위장관 장애, 설염, 궤양성 위장염, 구토

혈액 및 림프계: 빈혈, 저색소 빈혈

대사 및 영양계: 체중증가

근골격계: 관절통

신경계: 불안, 어지럼증, 근긴장증, 감각저하, 졸음, 진전

호흡기계: 천식, 무호흡, 인두염, 비염

피부 및 눈 부속기: 두드러기

③ 급성 ITP 소아환자에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약과 관련되어 가장 흔한 약물유해반응은 오한, 발열 및 두통(표2)이었고 모든 ITP 연구에서 보고된 약물유해반응과 유사하였다(표1).

표2. 급성 ITP 소아환자에서 빈도 5% 이상의 약물이상반응

④ 이 약의 작용기전(Fc 차단, 항 적혈구 항체를 통한 혈소판 소모)때문에 Rho(D) 양성환자에 이 약을 투여하면 어느 정도 혈관 외 용혈이 일어날 것으로 생각된다. 이 약 투여 후 7일 이내에 모든 ITP 환자에서 나타난 평균 헤모글로빈 감소는 1.2 g/㎗이었다.

⑤ 건강한 Rho(D) 양성인 피험자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약 투여 후 헤모글로빈 감소는 용량 의존적이었다.

⑥ 초기 추천량의 정맥 투여 시 250 IU/㎏(50 μg/㎏)으로 치료한 4가지 임상시험에서 헤모글로빈의 평균 최대 감소치는 1.70 g/㎗(+0.40 ∼ - 6.1 g/㎗)이었다. 125 에서 200 IU/㎏(25 ∼ 40 μg/㎏)까지 감량할 경우 헤모글로빈의 평균 최대 감소치는 0.81 g/㎗(+0.65 ∼ -1.9 g/㎗)이었다. 137명 중 5명(3.7%)에서만 4 g/㎗(4.2 ∼ 6.1 g/㎗) 이상의 최대 헤모글로빈 감소가 나타났다. 대부분의 경우 적혈구의 감소는 비장에서 이루어지는 것으로 생각된다. 급성 헤모글로빈뇨증이 IVH와 함께 일어나거나 가역적인 급성 신장결손이 드물게 일어난다는 보고가 있다.

3) 시판 후 유해반응

임상시험 피험자들이 경험한 이상반응 이외에 시판 후에 다음과 같은 이상반응이 추가로 보고되었다. 이들 이상반응은 한정되지 않은 규모의 인구집단으로부터 자발적으로 보고된 것이므로 정확한 빈도는 계산되지 않았지만 드물게 혹은 매우 드물게 보고되었다. 진단, 병용약제, 선행질환 및 수동적인 조사의 근원적 한계 등으로 시판 후 이상반응의 평가 및 해석은 입증되지 못했다. 임상보고가 복잡하고 이 약 투여 전후의 정보가 부족하여 다음의 사례들에 대한 원인분석은 이루어지지 않았다.

1993년 3월 ∼ 2010년 3월까지 이 약의 시판 후 조사에서 제조사(Cangene사)는 총 187례의 IVH 의심 및 확진 사례를 보고하였다. 187례 중에서 54례는 명확(헤모글로빈뇨증 및/또는 헤모글로빈혈증의 증거), 60례는 개연성 있음, 56례는 가능성 있는 IVH로 판단되었다. 나머지 보고사례는 IVH 가능성 없음(n=11)이거나 임상정보 없음(n=6)이었다.

중증 IVH 54례 중에서 23례는 급성 발현 또는 신부전 악화, 11례는 파종성혈관내 응고, 13례는 심혈관 사고, 6례는 호흡곤란증후군과 관련이 있었다. 중증 IVH 54례 중 17례는 치명적이었다. 치명적인 결과를 나타낸 환자의 약 76%는 65세 이상이었고, 치명적인 17례 중에서 16례(94%)가 치명적인 결과를 초래하는 병리학적 상태를 유발하거나 악화시키는 것으로 생각되는 동반질환의 중증 병력이 있었다.

이 약 투여 후 IVH의 병인은 알려져 있지 않다. 이 이상반응과 연관성이 있는 위험인자는 활성형 바이러스 감염증(EBV 또는 HCV), 혈액종양(비호지킨성 림프종, 호지킨 질환 또는 만성 림프종 포함), 자가면역질환(전신성홍반성루푸스, 항인지질증후군 및 자가면역성 용혈성 빈혈), 선행 치료한 신부전, 선행 치료한 저헤모글로빈 농도(< 10g/dL), 농축적혈구 동시 투여 또는 이 약 300 IU/kg 초과 용량 투여 등이다. 선행조건이 있는 65세 이상의 고령환자에서 IVH 발현, IVH 합병증 및 사망을 포함한 합병증의 중증도는 65세 미만 환자보다 높다. Rh 항원의 감작 예방과 ITP 치료를 받은 모든 환자에서 나타난 약물 이상반응은 표3 및 표4와 같다.

표3. Rh 면역화 예방치료 환자에서 나타난 시판 후 약물유해

* 주사부위 경화, 가려움증 또는 종창 포함

표4. ITP 환자에서 나타난 시판 후 약물유해반응

* 이 약 투여와 관련된 심장 이상반응의 보고 사례 중 대부분은 심장 이상반응을 초래하거나 악화시킬 수 있는 다른 동반질환이 있었다.

4. 일반적 주의

1) 일반사항

(1) 이 약의 용량을 계산할 때 국제단위(IU)와 마이크로그램(㎍) 및 체중에서 파운드와 킬로그램(㎏)을 혼돈하지 않도록 주의한다. 단위의 혼돈에 기인한 과량 투여로 심한 용혈반응을 초래하거나 효과를 나타내기에 부족한 용량이 투여될 수 있다

(2) 사람의 혈장으로부터 만든 약은 감염성물질을 함유할 가능성이 있고 질병을 유발할 수 있다. 혈장 제공자들에 대해서 이전에 특정한 바이러스에 노출된 적이 있는지 선별하고, 현재 특정한 바이러스에 감염이 되어 있는지 검사하고, 특정한 바이러스를 불활성화/제거함으로써 이런 종류의 약이 감염성물질을 매개할 위험성을 감소시킨다. 이러한 과정을 통해서 HIV, B형 간염바이러스, HCV를 포함한 몇 가지 종류의 바이러스 매개의 위험을 감소시킴으로써 이 약의 안전성을 높인다. 그러나 이러한 수단에도 불구하고 이런 종류의 약은 질병을 매개할 가능성이 있다. 이 약은 이론적으로 크로이츠펠트야콥병(Creutzfeldt-Jacob Disease) 또는 변형 크로이츠펠트야콥병(Creutzfeldt-Jacob Disease varian) 유발 물질을 함유할 수 있다. 또한 이런 종류의 약은 미지의 감염성 물질을 포함하고 있을 수 있다. 혈액이나 혈장분획제제를 투여 받는 사람은 바이러스 감염의 징후와/또는 증상이 나타날 수 있고 이 약에 의해 매개되었다고 생각되는 모든 감염에 대해서는 의사에게 보고해야 한다.

(3) Rh 항원의 감작 예방 시

① Rh 항원의 감작 예방을 위해 이 약을 투여한 후 잠재적인 유해사례를 감시하기 위해서 적어도 20분간 환자를 관찰하여야 한다.

② 이 약은 수동면역제제를 사용한 경험이 있고 Rho(D) 양성 적혈구를 받은, 감작되지 않은 Rho(D) 음성인 환자를 관리한 경험이 있는 의료인의 감독하에 투여해야 한다.

③ 임신 후기 또는 출산이후의 태아 모체 다량출혈은 약한 부분응집 Du 양성 결과를 가져올 수 있다. Du 양성결과를 나타내는 사람은 다량의 태아모체 출혈여부를 스크리닝하여야 하고 그에 따라 용량을 조절하여야 한다.

라. ITP 치료 시

① 잠재적인 유해사례를 감시하기 위해서 적어도 8시간 동안 환자를 관찰하여야 한다.

② 이 약은 수동면역제제를 사용한 경험이 있고 ITP로 진단받은 환자를 관리한 경험이 있는 의료인의 감독 하에 투여해야 한다.

③ 반드시 정맥으로 투여해야 하며 근육 내 또는 피하주사 시의 효능은 아직 확립되지 않았다.

④ Rh음성환자나 비장적출술을 한 환자에게는 투여하지 않는다. 이들 환자에 대한 효능은 아직 확립되지 않았다.

⑤ 이 약으로 ITP 치료 후 IVH가 보고된 바 있다.

2) 심혈관계

(1) 드물게 면역글로불린 정맥주사(IGIV)와 관련된 혈전사고발생이 보고되었다. 죽상동맥경화증 기왕력, 다중 심혈관 위험인자들, 고령자, 심장박출량부전, 과응고질환, 고점도가 의심되거나 확인된 환자, 장기간 부동 환자 등이 위험환자이다.

(2) 이 약에 의한 혈전성 유해사례의 위험은 매우 낮지만 저온성글로불린을 가진 환자, 공복 킬로미크론혈증/현저한 고트리글리세라이드 또는 단일클론감마병증을 포함하는 과다점도의 위험이 있는 환자에는 주의해야 한다.

(3) 면역글로불린제제의 정맥투여와 심근경색증, 뇌졸중, 폐색전증, 심부정맥혈전증과 같은 혈전색전성 사고의 연관성에 대한 임상적인 근거가 있으며, 위험 환자에서의 용혈과 관련이 있을 수도 있다. 비만환자와 혈전성 사고의 위험인자를 가진 환자(65세 이상, 고혈압, 당뇨병, 허혈성 질환 또는 혈전성 삽화를 포함하는 혈관질환 기왕력자, 후천성 혹은 유전된 혈전성향 질환환자, 장기간 부동환자, 심한 혈랑감소 환자)에게 이 약을 투여할 때는 주의하여야 한다.

3) 혈액

(1) ITP 치료 시의 이상반응은 헤모글로빈수치의 감소이다. ITP에 대한 임상시험 데이터를 종합한 결과, 이 약 투여 후 7일 이내에 초기값으로부터 1.2 g/㎗의 헤모글로빈 수치 감소가 있었다.

(2) ITP 치료 환자 중에 IVH의 징후 및 증상과 일치하는 시판 후 사용성적조사보고가 있었다. 이러한 보고 중에는 요통, 오한, 발열, 변색뇨가 포함되었고, 대부분 투여 후 4시간 이내에 발생했다. 이 약 투여 후 혈관 외 용혈에 의해 예상되는 최대 헤모글로빈 수치 감소는 보통 < 3.0 g/㎗ 이며, 투여 후 7 ∼ 14일에 발생했다.

(3) 이 약 투여 후 IVH가 발생한 환자의 헤모글로빈수치의 감소는 ≥ 3.0 g/㎗ 이고 72시간 내에 발생한다. 잠재적으로 심각한 IVH의 합병증으로써 보고된 것들 중에는 임상적으로 의심되는 빈혈, 급성신부전, DIC가 있는데 경우에 따라서는 치명적이었다.

(4) IVH와 그 합병증의 위험도에 대해서는 알려지지 않았으나 드물게 [흔하지 않음 (> 0.1%)] 발생하고, 특히 DIC는 10000례당 1례 미만으로 발생한다.

(5) 항-D 투여 후 드물게 보고된 사례 중에서 성별, 혈액/혈액제제의 병용, 이전의 이 약의 치료가 IVH과 그 합병증의 발생에 원인으로 확인된 사례는 없었다.

(6) 백혈병 또는 림프종 같은 혈액암 또는 HCV, EBV에 의한 활동성 바이러스 감염에 의한 2차성 ITP 환자에서 IVH 사례가 높은 비율로 보고되었고 이들 중 일부는 치명적이었다.

(7) 임상적으로 의심할만한 용혈성 빈혈은 ARDS을 촉진할 수 있고, IVH는 영향을 받기 쉬운 환자들에서 신부전 또는 DIC를 촉진할 수 있다. 선행조건이 있는 환자들에서는 IVH의 신장 및 심장 부작용이 더 자주 발생한다. 동반질환이 있는 65세 이상의 고령자는 급성 용혈반응으로 인한 후유증이 발생할 위험이 더 크다. 만약 환자에게 용혈(3% 이상 그물적혈구증가)의 근거가 있거나 용혈의 위험성이 크다면(이전의 면역글로불린 투여에 기인하지 않는 DAT에서의 양성반응) 대체요법을 사용해야 한다.

(8) Rho(D) 양성 ITP 환자에게 이 약 투여 후 다음과 같은 IVH 및 합병증의 징후와/또는 증상이 일어나는지 감시해야 한다; 헤모글로빈뇨증 또는 헤모글로빈혈증, 창백, 저혈압, 빈맥, 핍뇨증 또는 무뇨증, 부종, ITP에서 감지되기 어려운 출혈시간 및 응고시간 연장과 타박상 증가

(9) 환자가 퇴원하기 전에 적어도 72시간 이후 이러한 IVH의 증상과 징후, 특히 착색뇨가 나타나는지 자가 모니터링하도록 교육하고, 이 약 투여 후에 IVH의 증상과 징후가 나타날 경우 즉시 의학적 조치를 취하도록 주의를 주어야 한다.

(10) 등의 통증, 착색뇨, 소변 배출 감소, 갑작스런 체중감소, 체액저류/부종 및 짧은 호흡 등의 증상이 나타나면 즉시 의사에게 보고하도록 교육하여야 한다.

(11) IVH의 심각한 합병증 진단은 실험실적 검사에 의한다(임상검사치에 대한 영향 참조).

(12) 환자가 수혈을 받을 예정이라면 IVH를 악화시키지 않기 위하여 Rho(D) 음성 적혈구를 사용해야 한다.

(13) 환자의 헤모글로빈 수치가 정상보다 낮다면(10 g/㎗ 미만) 빈혈의 중증도 증가 위험을 최소화하기 위하여 125 ∼ 200 IU/㎏(25 ∼ 40 μg/㎏)로 감량하여야 한다. 헤모글로빈 수치가 8 g/㎗ 미만인 환자에서는 빈혈의 중증도 증가 위험 때문에 다른 치료를 실시하여야 한다.

4) 신장

(1) 이 약은 안정화제로 과당을 함유하지 않는다. 이 약을 정맥투여 한 후 발생한 신부전은 신기능부전, 당뇨병, 혈량저하, 과체중, 패혈증 등의 선행 질환, 신독성 약물의 병용 또는 65세 이상의 고령자 등 선행 위험인자가 있는 환자에서 헤모글로빈뇨증(IVH 포함)과 연관이 있을 수 있다.

5) 호흡기계

(1) 면역글로불린 정맥주사를 투여 받은 환자에서 드물게 비심장성 폐부종[수혈 관련 급성 폐손상(Transfusion-Related Acute Lung Injury; 이하 TRALI)]이 보고되었다. TRALI는 수혈 후 1∼6시간 내에 심한 호흡곤란, 폐부종, 저산소혈증, 정상 좌심실기능, 발열 등이 전형적으로 나타난다. TRALI 환자는 적절한 호흡보조장치로 산소치료를 실시할 수 있다. 드물지만 이 약 투여 후 TRALI 발생 가능성을 배제할 수는 없다.

(2) 호흡기 질환이 선행하는 환자에서는 주의를 기울여야 한다. 이 약을 투여받는 환자는 폐 이상반응에 대하여 모니터링되어야 한다. TRALI가 의심되면 환자 혈청과 약 모두에서 항 호중구 항체의 존재를 확인하기 위한 적절한 검사를 실시하여야 한다.

6) 과민성

(1) 이 약 투여 후에 알러지 반응이 보고되었다(이상반응 항 참조). 이 약에 대하여 알러지 또는 아나필락시스양 반응이 나타나면 염산에피네프린 피하주사를 실시하고 필요할 경우 히드로코르티손을 정맥주사 한다.

(2) 이 약은 IgA를 미량 함유하고 있다. 이 약이 IgA 결핍 환자를 치료하는데 사용되기는 하지만 과민반응의 가능성과 치료의 잠재적 유익성을 따져보아야 한다. IgA가 결핍된 사람은 IgA를 함유한 혈액성분을 투여한 후에 IgA 항체 및 아나필락시스 반응 발현의 가능성이 있다. Burks 등(1986)은 IgA 결핍 환자에서 15 μg IgA/mL 소량의 혈액제제에서 아나필락시스가 유발되었다고 보고하였다.

(3) 사람 글로불린에 아나필락시스나 심한 전신반응을 나타내는 것으로 알려진 사람은 이 약이나 다른 사람면역글로불린을 투여해서는 안 된다.

(4) 두드러기, 가슴조임, 천명, 저혈압 등 과민반응 및 아나필락시스의 초기 증상에 대하여 환자들에게 알려야 한다.

7) 이 약을 투여하는 환자는 혈전증의 위험이 있다는 것을 주지하고, 위험요인이나 우려사항에 대해서 담당의사와 상의 하여야 하며, 이 약 투여 중 또는 투여 후 혈전증 증상 또는 징후가 발현될 경우 담당의사와 상의하여야 한다. 혈전증 증상 및 징후는 온열을 동반한 팔·다리의 통증·부종, 팔·다리의 변색, 원인불명의 숨가쁨, 심호흡시 악화되는 흉부 통증 또는 불편감, 원인불명의 빠른 맥박, 흉부통증, 한쪽 몸의 무감각 또는 무력감등이 포함될 수 있다.

8) 이 약을 처방하는 의료진은 혈전증 위험을 주지하고 환자와 혈전증에 관하여 논의하여야하며, 투여시 및 투여후 혈전증 증상 및 징후를 주의깊게 관찰하고 환자에게 증상 및 징후를 알리도록 권고하여야 한다.

5. 상호작용

1) 면역글로불린 투여가 홍역, 풍진, 볼거리, 수두와 같은 약독화 생백신의 효과를 감소시킬 수 있다(표 5).

2) 이 약 투여 후 약 3개월까지 바이러스 생백신 투여를 연기하여야 한다. 바이러스 생백신 투여 후 이 약을 투여받은 환자는 면역글로불린 투여 3개월 후에 재접종해야 한다.

3) 이 약은 다른 약물과의 병용투여에 대해서 평가되지 않았으므로 다른 약물과 별도로 투여할 것이 권장된다.

표5. 약물-약물상호작용

6. 임부, 수유부, 가임여성, 신생아, 유아, 소아, 고령자에 대한 투여

1) 임부에 대한 투여

(1) 생식에 대한 동물 연구는 실시되지 않았다.

(2) 임신한 여성에게 Rh 항원의 감작 예방을 위해 이 약을 임상적으로 사용한 경우 태아에 대한 어떠한 유해성도 없었다. 이 약은 임산부의 ITP 치료에는 사용하지 않는다. ITP가 있는 임신한 여성에서 이 약은 위험성과 유익성을 평가하여 명확하게 필요한 경우에만 투여하여야 한다.

(3) 임신 후기의 태아 모체 다량출혈이나 이후의 출산은 양성 Du테스트 결과를 가져올 수 있으므로 본제의 투여용량은 이에 따라 조절되어야 한다.

2) 수유부에 대한 투여: 이 약이 모유로 이행하는지는 알려지지 않았으나, 많은 약물이 모유로 이행하므로 주의하여야 한다.

3) 소아에 대한 투여: 이 약은 16세 미만 소아에게 안전하게 투여되었고 성인과 유사한 안전성을 나타낸다. 소아의 ITP 치료에 추천되는 용량은 성인과 같다.

4) 고령자에 대한 투여: 65세 이상 고령자의 ITP 치료를 위해 투여 시 용량설정에 주의하고 최저용량으로 투여 시작하는 것을 고려한다.

(1) 심장-호흡기 대상부전, 간부전 또는 신부전 등 동반질환이 있는 고령자에서 IVH와 같은 급성 용혈성 반응이 나타나면 후유증 위험이 증가할 수 있다.

(2) 이 약을 300 IU/kg이상 투여한 경우에도 용혈위험이 증가할 수 있다. 드물게 치명적인 경과가 나타나는 경우는 대부분 동반질환이 있는 65세 이상 의 고령자였다.

(3) 일반적으로 고령자의 ITP 치료용량을 결정할 때에는 주의하여야 한다. 간, 신장 또는 심장기능 저하와 동반질환 또는 고령자에서 다른 약물 치료 빈도가 증가하는 것을 고려하여 용량을 결정하여야 한다.

7. 임상검사치에의 영향

1) 이 약 투여 후 환자의 혈액에 수동적으로 전달된 항체의 일시적인 증가로 인하여 혈청학적 검사(예: Coomb's test)에서 위양성 결과를 나타낼 수 있다.

항 D 항체 이외에 이 약은 항 C, E, A 및 B를 미량 함유한다. 실험실적 스크리닝 검사에서 이러한 항체들이 검출될 수 있다. 이 약을 과거에 투여 받은 경우 직접 항글로불린검사(Coomb's test)에 양성이 나타날 수 있다. 환자 개개인의 임상적 상황과 보조적인 검사결과를 참고하여 직접 및 간접 항글로불린 검사를 해석하여야 한다.

가. Rh 항원의 감작 예방: 모체나 태아혈에 수동적으로 투여한 Rh 항체가 존재하면 직접 항글로불린검사(Coomb's test)에서 양성을 나타낼 수 있다.

나. ITP 치료: 항 D 제제 투여 후 IVH 및 합병증의 증상과 징후를 나타내는 ITP 환자들은 CBC(Complete Blood Count)(즉, 헤모글로빈, 혈소판), 합토글로빈, 혈장헤모글로빈, 딥스틱(dipstick) 및 현미경 소변검사, 신기능 평가[즉, BUN(Blood Urea Nitrogen], 혈청 크레아티닌), 간기능(즉, LDH, 직접 및 간접 빌리루빈) 검사 및 D-이합체나 섬유소분해산물(Fibrin Degradation Product) 또는 섬유소분리산물(Fibrin Split Product) 등 파종성 혈관 내 응고 증후군 특이성 검사 등 확진을 위한 실험실적 검사를 실시하여야 한다.

2) 이 제품 WinRho®SDF액상주사제는 말토즈를 함유하고 있다. IGIV제제내에 함유된 말토즈가 혈당검사에서 가성(falselyl)의 고혈당치를 보이는 수가 있다(예를 들면, glucose dehydrogenase pyrroloquinolinequinone (GDH-PQQ) 또는 glucose-dye-oxidoreductase 방법에 의해). WinRho® SDF Liquid를 포함한 maltose함유 정맥주사제제를 투여받는 환자들에게는 가성으로 상승된 당 수치의 잠재적인 문제점 때문에 당특이성인(glucose-specific) 검사시스템만으로 당검사 또는 혈당치 모니터링을 해야한다. 혈당검사 스트립이나 혈당검사시스템의 제품사양을 신중히 점검해서 말토즈 함유 정맥주사제제에 대한 검사에 그 검사시스템이 적당한 것인지 판단해야 한다. 만일 부적절한 점이 있다면, 말토즈 함유 정맥주사제제를 검사하는데 적절한 시스템인지를 판단키위해 그 검사시스템의 제조자를 접촉해야 한다.

8. 과량투여시의 처치

1) 시판 후 조사에서 권장용량보다 고용량이 투여된 용량 계산과 관련된 몇몇 의약품사용과오 사례가 있었다. 이러한 계산오류는 마이크로그램(μg)과 국제단위(IU, 1 μg = 5 IU), 킬로그램(㎏)과 파운드의 혼동 및 큰 태아모체 용혈 후 필요 용량계산 착오 때문이었다.

2) ITP 환자에서 보고된 이상반응은 오한, 발열, 두통과 Rh 면역 환자의 예방에서는 용혈성 반응이 보고되지 않았었던 반면 더 심한 헤모글로빈 감소가 보고되었다. ITP 1례에서 마이크로그램(μg)과 국제단위(IU)를 혼돈한 과량투여 사례가 보고되었는데, 중증의 동반질환이 있는 환자에서 치명적인 IVH가 발생하였다.

3) 과량투여 사고 환자는 용혈의 증상과 징후를 주의 깊게 관찰하고 대증 및 보조치료를 실시하여야 한다.

9. 적용상의 주의

1) 이 약의 바이알은 1회 사용에 한한다.

2) 사용직전에 실온으로 꺼내야 한다.

혼탁하거나 침전물이 보이는 경우 사용해서는 안 된다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 2∼8℃ 보관, 얼리지 말 것