1. 새롭게 진단된 저위험 급성전골수구성백혈병 관해 유도요법 1주기 및 공고요법 4주기를 진행한다. 1) 관해 유도요법: 골수관해가 될 때까지 표 1에 따라 트레티노인과 병용하여 투여하며, 60일을 초과하여 투여하지 않는다. 분화증후군 예방을 위해 관해 유도 1일째부터 관해 유도요법이 끝날 때까지 프레드니손 0.5mg/kg을 매일 투여하는 것이 권장된다. 2) 공고요법: 관해가 된 경우에는 표 1에 따라 트레티노인과 병용하여 8주를 1주기로 하고, 이 약은 각 주기의 1-4주 동안 주 5일 투여하여 총 4주기를 투여한다. 병용하는 트레티노인에 대한 추가적인 정보는 트레티노인의 허가사항을 참고한다. 표 1. 권장 용법‧용량 유도요법(1주기) 투여 약물 용법‧용량 비고 이 약 0.15mg/kg, 1일 1회, 정맥 내 투여 골수 관해가 될 때까지 투여하되 최대 60일을 초과하지 말 것 트레티노인1 45mg/㎡을 1일 2회로 나누어 경구 투여 골수 관해가 될 때까지 투여하되 최대 60일을 초과하지 말 것 공고요법(4주기) 투여 약물 용법‧용량 비고 1주 2주 3주 4주 5주 6주 7주 8주 이 약 0.15mg/kg, 1일 1회, 정맥 내 투여 1-5일 1-5일 1-5일 1-5일 - - - - 트레티노인1 45mg/㎡을 1일 2회로 나누어 경구 투여 1-7일 1-7일 - - 1-7일 2 1-7일 2 - - 1 가장 가까운 10mg 단위로 반올림한다. 2 4번째 주기의 5-6주에는 투여를 생략한다. 2. 불응성 또는 재발성 급성전골수구성백혈병 관해 유도요법 1주기 및 공고요법 1주기를 진행한다. 1) 관해 유도요법: 골수관해가 될 때까지 1일 1회투여한다. 합계의 투여 횟수는 60회를 초과하여 투여하지 않는다. 2) 공고요법: 관해가 된 경우에는 관해 유도 종료 후 3~6주 후에 개시한다. 5주 동안 1주 5일, 1일 1회 투여한다(총 25회). 공고요법을 여러 회 반복(이 약의 총 25회를 초과한 투여) 실시한 경우의 유효성·안전성은 확립되어 있지 않다(투여경험이 극히 적다). 3. 이상반응에 따른 용량조절 이 약 투여 시에는 환자의 상태를 자주 관찰한다. 생화학적 검사(전해질 등), 혈액학적/화학적 검사 및 혈액응고능 검사 등을 포함하여 관해 유도요법에서는 최저 주 2회, 관해 후 공고요법에서는 최저 주 1회 검사하여 관찰한다(사용상의 주의사항 중 일반적 주의 항 참고). 이상반응에 따라 이 약의 투여 용량을 조절할 수 있다(표 2 및 표 3 참고). 표 2. 이상반응에 따른 용량조절 및 보조요법 이상반응 투여 방법 분화 증후군 ; 다음 중 2개 이상의 증상이 나타나는 경우 -원인불명의 열 -호흡곤란 -흉막 및/또는 심낭 삼출 -폐침윤 -신부전 -저혈압 -5kg 이상의 체중 증가 - 이 약의 투여를 일시적으로 중단한다. 증상이 심한 경우 트레티노인의 투여 중단을 고려한다. - 최소 3일 이상, 증상이 사라질 때까지 덱사메타손 10mg을 매 12시간 마다 정맥 투여한다. - 환자의 증상 및 임상적 상태가 개선되면 50% 감량한 용량으로 치료를 재개한다. - 분화 증후군 증상의 재발이 없을 경우, 7일 후 시작 용량으로 투여용량을 증가시킨다. - 만약 증상이 다시 나타날 경우 이 약 및/또는 트레티노인을 직전 용량으로 감량하여 투여한다. QTc 연장 ; Framingham formula 계산시, 남성 450msec 이상, 여성 460msec 이상일 경우 - 이 약과 기타 QTc 연장에 영향을 주는 약물의 투여를 중단하고, 전해질 이상을 보정한다. - QTc 정상화 후, 50% 감량한 용량(0.075mg/kg/일)으로 7일간 투여한다. - 7일간 투여 후 QTc 연장이 나타나지 않을 경우, 이 약의 용량을 0.11mg/kg/일으로 증량하여 다음 1주일간 투여한다. - 2주간의 용량 조절 후 QTc 연장의 재발이 없을 경우, 시작 용량으로 투여용량을 증가시킨다. 간 독성 ; 다음 중 1개 이상의 증상이 나타나는 경우 -TB >3×ULN -AST >5×ULN -ALP >5×ULN - 이 약 및/또는 트레티노인의 투여를 일시적으로 중단한다. - 총 빌리루빈(TB)의 수치가 정상 상한치(ULN)의 1.5배 이하, 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및/또는 알칼리 인산분해효소(ALP)의 수치가 ULN의 3배 이하로 회복되면 50% 감량한 용량으로 7일간 투여한다. - 7일간 투여 후 간독성의 악화가 나타나지 않을 경우, 시작 용량으로 투여용량을 증가시킨다. - 만약 간 독성이 다시 나타난다면 투여를 영구적으로 중단한다. 기타 비혈액학적 독성 - 2등급 독성의 경우 이 약 및 트레티노인의 투여용량을 표 3에 따라 1단계 감량하여 투여한다. - 3-4등급 독성의 경우, 이 약 및 트레티노인의 투여를 일시적으로 중단한다. 1등급 이하로 회복된 후, 표 3에 따라 2단계 감량하여 투여한다. 백혈구 증가증 - 히드록시우레아를 투여한다. - 백혈구(WBC) 수치가 10×109/L 이하로 감소할 경우 히드록시우레아 투여를 중단할 수 있다. 골수억제 ; 다음 중 1개 이상의 증상이 5주 이상 지속하여 나타나는 경우 -절대호중구수 1×109/L 이하 -혈소판수 50×109/L 이하 - 이 약 및 트레티노인의 투여용량을 표 3에 따라 1단계 감량하여 투여한다. - 골수억제가 50일 이상 지속될 경우, 또는 연속 2주기 이상 골수억제가 나타날 경우, 골수 천자를 실시하여 관해 상태를 평가한다. 분자학적 관해의 경우, 직전 용량보다 1단계 감량하여 투여한다. 표 3. 용량 조절 단계 용량 단계 이 약(mg/kg) 트레티노인(mg/㎡)1 권장 시작용량 0.15 45 1차 용량감량 0.11 37.5 2차 용량감량 0.10 25 3차 용량감량 0.075 20 1 가장 가까운 10mg 단위로 반올림한다.
다른 급성골수구성 백혈병(AML) 아형에 대한 반응률에 대해서는 조사된 바가 없다. 1. 새롭게 진단된 저위험(백혈구 수 ≤10×109/L) 급성전골수구성백혈병 성인 환자에서 트레티노인을 병용하는 관해 유도 및 공고요법 2. 성인 불응성 또는 재발성 급성전골수구성백혈병 환자의 관해 유도 및 공고요법 (이전의 치료로서 트레티노인과 화학요법을 포함해야 한다.) 이 약에 의해 완전관해된 후 재발한 급성전골수구성백혈병에 대해서, 이 약의 유효성·안전성은 확립되어 있지 않다.
1) 이 약에 의한 치료는 위험성을 수반하므로 원칙적으로 투여기간 중에는 입원환경에서 의사의 관리 하에 두어야 한다. 또한, 응급의료체제가 정비된 의료기관에서 백혈병, 특히 급성 전골수구성 백혈병(APL)의 치료에 충분한 지식과 경험을 가진 의사의 관리 하에 치료를 실시해야 한다. 2) 이 약으로 치료받은 APL 환자에서 생명을 위협하거나 치명적인 분화증후군(Differentiation syndrome)이 보고되었다. 그 징후와 증상에는 백혈구증가증의 유무와 관계없이 원인 불명의 발열, 호흡곤란, 저산소증, 급성 호흡곤란, 폐 침윤, 흉막삼출 또는 심낭삼출, 체중증가, 말초부종, 저혈압, 신부전, 간장애, 다기관 기능장애 등이 있다. 이 약 투여 중 분화증후군이 의심되면 이 약의 투여를 중단하고 고용량 부신피질호르몬제(스테로이드)의 투여 등 적절한 조치를 하고 혈역학 모니터링을 한다(용법‧용량 항 참고). 3) 이 약은 치명적인 QTc 간격 연장, 완전방실차단 및 Torsade de pointes(TdP)를 유발할 수 있다. 이 약을 투여하기 전에 심전도 검사를 실시하고 혈청 전해질(칼륨, 칼슘, 마그네슘) 및 크레아티닌에 대해 검사한다. 전해질 이상이 있는 경우에는 교정하고, QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물의 투여는 중단한다. 이 약의 투여 중에는 심전도 검사를 최소 주 2회 실시하고, 임상적으로 불안정한 환자의 경우 심전도 모니터 등에 의한 감시를 고려한다. 이 약 투여 중 심실성 부정맥 또는 QTc 간격이 연장된 경우 해소될 때 까지 이 약의 투여를 중단하고 감소된 용량으로 투여를 재개한다(용법‧용량, 사용상의 주의사항 중 일반적 주의 항 참고). 4) 이 약으로 치료받은 APL 환자에서 베르니케증을 포함한 심각한 뇌병증이 보고되었다. 베르니케증은 신경계 응급질환이다. 티아민 결핍 위험이 있는 환자들의 티아민 수치 검사를 고려한다. 티아민 결핍이 있거나 위험이 높은 환자에게 티아민을 비경구 투여한다. 이 약을 투여 받는 환자들의 신경학적 증상과 영양 상태를 모니터링 한다. 베르니케증이 의심되면, 이 약 투여를 즉시 중단하고 티아민을 비경구 투여한다. 증상이 해결되거나 개선되고 티아민 수치가 정상화될 때까지 모니터링 한다(사용상의 주의사항 중 일반적 주의 항 참고). 5) 이 약 사용에 있어서 사용상의 주의사항을 참조하여 신중히 환자를 선택한다. 또한 이 약 사용 시에는 첨부문서를 숙독한다. 2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약의 주성분이나 첨가제에 대한 과민반응 병력이 있는 환자 2) 임부‧수유부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성(사용상의 주의사항 중 임부 및 수유부, 가임여성에 대한 투여 등 항 참고) 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) QT 연장의 병력이 있는 환자, 저칼륨혈증, 또는 저마그네슘혈증, 심질환(부정맥, 허혈성심질환 등)이 있는 환자(QT 연장의 위험이 증가한다.) 2) QT 연장을 일으킨다고 알려진 약제를 투여 중인 환자(사용상의 주의사항 중 상호작용 항 참고) 3) 심질환(심근경색, 심근장애 등) 또는 그 병력이 있는 환자(증상이 악화될 위험이 있다.) 4) 티아민 결핍 환자(뇌병증의 위험이 증가한다.) 5) 간장애 환자(대사기능의 저하에 의해 이 약의 체내농도가 상승할 가능성이 있다.) 6) 신장애 환자(배설기능의 저하에 의해 이 약의 체내농도가 상승할 가능성이 있다.) 7) 소아(사용상의 주의사항 중 소아에 대한 투여 항 참고) 8) 고령자(사용상의 주의사항 중 고령자에 대한 투여 항 참고) 4. 이상반응 1) 새롭게 진단된 저위험 APL 다기관, 무작위 배정, 활성 대조, 공개 라벨, 임상 3상 시험(APL0406)에서 새롭게 진단된 저위험 APL 환자를 대상으로 시험군(이 약과 트레티노인의 병용요법, 129명)과 대조군(화학요법과 트레티노인의 병용요법, 137명)의 안전성을 비교하여 평가했다(사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보 항 참고). 관해 유도요법을 완료한 환자는 시험군의 98%, 대조군의 96%였으며, 최소 3주기의 공고요법을 완료한 환자는 시험군의 89%, 대조군의 87%였다. 중대한 이상반응은 시험군의 25%, 대조군의 24%에서 보고되었다. 시험군에서 2% 이상으로 보고된 중대한 이상반응은 간 수치 이상, 분화증후군, 호흡곤란, 폐렴 및 기타 감염이었다. 치명적인 이상반응은 시험군의 1%(1명), 대조군의 6%(8명)에서 보고되었다. 시험군에서 투여 중단의 원인이 된 이상반응은 관해 유도요법 중 1명, 3주기의 공고요법 중 4명에서 보고되었으며, 대조군에서 투여 중단의 원인이 된 이상반응은 관해 유도요법 중 4명, 3주기의 공고요법 중 6명에서 보고되었다. APL0406 시험에서 관해 유도요법 또는 공고요법 중 발생한 혈액학적 및 비혈액학적 이상반응은 아래 표에 기재하였다. 이상반응 [명(%)] 관해유도 1차 공고요법 2차 공고요법 3차 공고요법 >15일 지속되는 혈소판감소증 (3-4등급) 시험군 대조군 74 (58%) 120 (88%) 6 (5%) 17 (14%) 6 (5%) 77 (63%) 8 (7%) 26 (22%) >15일 지속되는 호중구감소증 (3-4등급) 시험군 대조군 61 (48%) 109 (80%) 8 (8%) 40 (32%) 7 (6%) 90 (73%) 5 (4%) 28 (24%) 간독성 (3-4등급) 시험군 대조군 51 (40%) 4 (3%) 5 (4%) 1 (1%) 1 (1%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 원인 불명의 감염 및 발열 시험군 대조군 30 (23%) 75 (55%) 10 (8%) 8 (6%) 4 (3%) 46 (38%) 2 (2%) 2 (2%) 고중성지방혈증 시험군 대조군 29 (22%) 29 (22%) 22 (18%) 19 (15%) 17 (14%) 10 (8%) 16 (14%) 13 (11%) 고콜레스테롤혈증 시험군 대조군 14 (10%) 12 (9%) 19 (16%) 12 (10%) 19 (16%) 12 (10%) 16 (14%) 11 (9%) QT 연장 시험군 대조군 11 (9%) 1 (1%) 3 (2%) 0 (0%) 3 (2%) 0 (0%) 2 (2%) 0 (0%) 위장관 독성 (3-4등급) 시험군 대조군 3 (2%) 25 (18%) 0 (0%) 1 (1%) 0 (0%) 6 (5%) 0 (0%) 0 (0%) 신경 독성* 시험군 대조군 1 (1%) 0 (0%) 5 (4%) 0 (0%) 6 (5%) 0 (0%) 7 (6%) 0 (0%) 심장기능 (3-4등급) 시험군 대조군 0 (0%) 5 (4%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) * 대부분 가역적인 말초신경병증이었다. 2) 불응성 또는 재발성 APL 일본 치료연구 및 사용성적조사에 있어서 총 증례 267례 중, 220례(82.4%)에서 이상반응이 인정되었다. 그 중 중요한 것은 심전도 QT 연장(46.1%), ALT 증가(27.7%), 간기능 이상(25.8%), AST 증가(21.4%), 백혈구감소(17.6%), 백혈구증가증(14.6%), LDH 증가(11.6%), CRP 증가(11.6%), APL 분화증후군(10.1%), ALP 증가(10.1%)였다(제4회 안전성 정기보고). 또한, 미국의 임상 1/2상 및 임상 3상 시험에서만 보고된 이상반응은 빈도 불명으로 했다. 빈도 종류 5∼50% 미만 5% 미만 빈도 불명 순환기계 심전도 QT 연장 심전도 QT 보정 간격 연장, 빈맥, 서맥, 부정맥, 심계항진, 심낭액 저류, 동성빈맥, 울혈성심부전, 혈압저하 심전도이상, 조홍, 심근증, 심막염, 저혈압, 기립성 저혈압, 기능성 심잡음 호흡기계 호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 기침, 폐포출혈 무기폐, 호흡곤란 악화, 저산소증, 흉막통, 흉수, 빈호흡, 천명, 인후두 통증, 염발음 소화기계 오심 위불쾌감, 구토, 복부팽만, 복통, 상복부통, 설사, 변비, 식욕부진, 소화불량, 장운동 과잉, 입술건조, 치통, 위장 불쾌감, 식욕감퇴 구내건조, 잇몸출혈, 입술궤양, 고창, 변실금, 배변 빈도 증가, 연변, 혈성설사 간독성 간기능이상, ALT 증가, AST 증가, ALP 증가, LDH 증가, r-GTP 증가 혈중 빌리루빈 증가 신장 독성 신기능장애, 혈중 크레아티닌 증가, BUN 감소, BUN 증가, 소변감소증 착색뇨, 뇨단백양성, 신부전 전해질 이상 저칼륨혈증 저칼슘혈증, 혈중마그네슘 감소, 고마그네슘혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 혈액학 백혈구증가증, 호중구감소, 혈소판감소 빈혈, 발열성호중구감소증, 비장 비대 점상출혈, 반상출혈 혈액 응고계 APTT 연장, APTT 단축, 혈중피브리노겐 감소, FDP 증가 혈관장애 혈관염 창백 피부 발진 홍반, 홍색한진, 홍반성 발진, 안면부종, 피부건조, 피부염, 소양증 신경피부염, 박리성 피부염, 국소성 표피박리, 안와주위부종, 소양성 발진, 인설성 발진, 피부 과색소침착, 다한증, 피부병변 대사‧영양장애 고혈당 저단백혈증, 저알부민혈증 저혈당, 케토산증 전신상태 발열 부종, 체중증가, 흉부불쾌감, 오한, 권태감, 흉통 피로, 통증, 종창, 체중감소 정신신경계 감각감퇴 두통, 떨림, 우울증, 불쾌감, 불면증, 미각이상, 반사저하, 감각이상, 말초신경병증, 경련 현기증, 불안, 우울한 기분, 터널 시야, 청각장애, 혼수, 뇌병증, 베르니케증 감염증 후두인후염, 대상포진 단순헤르페스, 부비강염, 상기도감염, 세균감염, 패혈증 근‧골격계 요통, 사지통증, 관절통, 뼈 통증, 근육통, 근골격계 경직, 근력 약화 국소종창, 관절삼출액, 턱 통증, 중감 안구독성 결막출혈 안검염, 눈자극, 안검하수, 눈 통증, 시야흐림 기타 APL 분화증후군, CRP 증가 말초부종, 혈중 인산 증가, 주사부위 홍반, 주사부위 통증, 주사부위 종창 골수생검이상, 중이삼출액, 수포, 열상 3) 동일성분 제제 ‘트리세녹스주(삼산화비소)(앰플)’의 국내 시판 후 조사 결과 국내 재심사를 위하여 4년 동안 불응성 또는 재발성 APL 환자 50명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.0%(11/50명, 총 72건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT 연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST 증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT 연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST 증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.0%(10/50명, 12건)로 보고되었으며, 폐렴 6.0%(3/50명, 3건), 사망, 상처, 수막종, 신경통, 알레르기성 비염, 약물발진, 이명, 이식편대숙주병, 족부백선 각 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응으로 신경통 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다. ※ 재심사 이상사례 분석평가 결과 불응성 또는 재발성 APL 환자에서 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. ㆍ 이비인후과계: 비염 ㆍ 호흡기계: 기침 5. 일반적 주의 1) 배태자 독성 비임상시험 결과와 이 약의 작용기전에 근거할 때, 이 약을 임부에게 투여 시 태아 독성의 가능성이 있다(사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보 항 참고). 이 약을 투여받는 가임여성은 이 약을 투여하는 동안 임신을 피하고, 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약의 투여 중에 임신이 확인된 경우 또는 의심되는 경우에는 즉시 투여를 중지한다. 가임여성이 성파트너로 있는 남성은 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다(사용상의 주의사항 중 임부 및 수유부, 가임여성에 대한 투여 항 참고). 2) 검사실 검사 이 약 투여 시에는 환자의 상태를 자주 관찰한다. 생화학적 검사(전해질 등), 혈액학적/화학적 검사 및 혈액응고능 검사 등을 포함하여 관해 유도요법에서는 최저 주 2회, 관해 후 공고요법에서는 최저 주 1회 검사하여 관찰한다. 임상상태가 불안정한 환자에서는 더욱 자주 관찰한다. 3) 심전도 검사 및 전해질 모니터링 이 약 투여 시에는 다음에 유의하여 심전도검사 및 혈청 전해질검사 등을 하고, 이상이 인정되는 경우에는 적절한 처치를 한다. 또한, 심전도검사의 적절한 영상판독이나 이상시 처치에 대하여는 순환기전문의의 조언을 얻는 것이 필요하다. ① 치료 개시 전: 심전도 검사를 실시하고, 혈청전해질(칼륨, 칼슘, 마그네슘) 및 크레아티닌에 대하여 검사해야 한다. 전해질 이상이 있는 경우에는 교정하고, QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물의 투여는 중단한다. QTc 연장의 위험 인자 또는 TdP의 위험 인자가 있는 환자는 지속적인 심전도 모니터 등에 의한 감시를 고려한다. QTc 간격이 500msec 이상인 경우에는 적절한 조치 후 QTc를 재평가해야 하며, 이 약에 의한 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여를 개시한다. ② 치료 중: 심전도 검사를 최저 주 2회 실시하고, 심전도 모니터 등에 의한 감시도 고려한다. 치료 중 칼륨 농도는 4mEq/L이상, 마그네슘 농도는 1.8mg/dL이상으로 유지해야 한다. 치료 중 QT 간격이 500msec를 초과한 환자는 이 약의 투여를 중단하고, 수반하는 위험인자가 있는 경우에는 즉시 이것을 시정하는 처치를 강구하고, 이 약에 의한 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여를 계속한다. 실신이나 빈맥 등의 부정맥이 인정되는 경우에는 혈청전해질을 검사하고, 지속적으로 모니터링 하면서 QTc 간격이 460msec 이하로 감소하고 전해질 이상이 교정되고, 실신이나 빈맥 등의 부정맥이 해소될 때 까지 이 약의 투여를 중단해야 하며, 증상에 따라서 투여중지를 고려한다. ③ 치료 종료 후: 이 약에 의한 QT 연장 등의 부정맥이 인정되는 경우는 증상이 인정되지 않을 때 까지 심전도 모니터나 심전도 검사를 하고 적절한 처치를 한다. 4) 뇌병증 이 약을 투여하는 동안 착란, 의식수준 저하, 발작, 인지부족, 운동실조, 시각증상과 안구운동 기능장애와 같은 환자들의 신경학적 증상과 영양 상태를 모니터링 한다. 티아민 결핍 위험이 있는 환자는 이 약 투여 이후 뇌병증 증상을 파악하기 위해 면밀히 모니터링 해야 한다. 일부 사례에서 티아민의 보충으로 회복되었다. 만약 베르니케증이 의심되면, 즉시 이 약의 투여를 중단하고 티아민 비경구 투여를 시작한다. 증상이 해결되거나 개선되고 티아민 수치가 정상화될 때까지 모니터링 한다. 5) 간독성 이 약의 투여 후 AST, ALP, 및/또는 혈청 빌리루빈의 증가가 보고되었다. 이 약의 투여 전, 투여 중에 간기능 검사를 정기적으로 하고, 이상이 인정되는 경우에는 휴약하고, 적절한 처치를 한다. 6) 백혈구 증가증 이 약의 투여 후 고도의 백혈구 증가증이 보고되었다. 이 약을 투여하는 동안 말초백혈구수가 30,000/㎣ 을 넘는 경우에는 휴약하고, 경과를 관찰하며 백혈구 수에 따른 화학요법제 사용 등의 적절한 처치를 한다. 또한, 화학요법제의 사용 시에는 위험성을 수반하므로 충분히 주의한다.(이 약과 화학요법제의 병용에 대한 유효성과 안전성은 확립되어 있지 않다.) 7) 혈액학적 변화 이 약의 투여 후 범혈구감소, 무과립구증, 백혈구감소, 혈소판감소가 보고되었으므로, 충분히 관찰하고, 이상이 인정되는 경우에는 적절한 처치를 한다. 8) 출혈 APL에 같이 발생하는 파종성 혈관내 응고증후군(DIC)에서는 선용활성항진을 수반하는 치명적인 출혈경향(뇌출혈, 폐출혈 등)이 보고되고 있다. 이 약 투여 중에 이러한 증상이 나타나는 경우에는 혈소판 수혈 등의 적절한 처치를 한다. 또한, 이 약 투여 중에는 급격한 백혈구·아구·전골수구의 증가에 따라, DIC의 악화가 보고되고 있고, 이러한 증상이 나타나는 경우에는 적절한 처치를 한다. 9) 혈당 변화 이 약의 투여 후 혈당치의 상승을 일으키는 일이 있으므로 투여 전, 투여 중에는 정기적으로 검사하고 이상이 인정되는 경우에는 휴약하고, 적절한 처치를 한다. 10) 신경 독성 무기비소의 장기 노출에 의한 독성으로 알려져 있다. 이 약은 착감각, 감각 감퇴 등의 신경장애를 일으키는 일이 있으므로 충분히 관찰하고, 중증인 경우에는, 휴약, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다. 11) 이차 원발성 악성종양 이 약의 활성성분인 삼산화비소는 인체 발암물질이다. 이차 원발성 악성종양의 발생 여부를 모니터링 한다. 1) QT/QTc 간격 연장을 일으킬 수 있는 약물 또는 전해질 이상을 유발할 수 있는 약물과 이 약의 병용은 심각한 QT/QTc 간격 연장 위험을 높일 수 있다. 이러한 약물은 투여를 중단하거나 이 약을 투여하는 동안 대체 약물로 교체한다. 병용을 피할 수 없는 경우 환자의 경우 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한하여 병용하되 환자의 심전도 및 전해질 검사를 더 자주 모니터링 한다. 2) 간독성을 일으킬 수 있는 약물과 이 약의 병용은(특히 트레티노인과 병용하여 투여하는 경우) 심각한 간독성의 위험이 있다. 이러한 약물은 투여를 중단하거나 이 약을 투여하는 동안 대체 약물로 교체한다. 병용을 피할 수 없는 경우 환자의 경우 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한하여 병용하되 환자의 간기능 검사를 더 자주 모니터링 한다. 약제명 등 위험인자 드로페리돌 항정신병약 클로르프로마진, 할로페리돌, 피모지드, 티오리다진 등 항우울약 이미프라민 등 항부정맥약 아미오다론, 베프리딜, 디소피라미드, 프로카인아미드, 퀴니딘, 소타롤 등 푸로세미드 프로부콜 파모티딘 프로피베린 소화관운동항진약 시사프리드, 돔페리돈 등 항균약 클래리트로마이신, 에리스로마이신, 스파플록사신 등 항진균약 플루코나졸 등 펜타미딘 QT 연장 또는 심실성부정맥(TdP를 포함)을 일으킬 수 있다. 이뇨제 트리클로르메치아지드 등 암포테리신B QT 연장의 원인이 되는 전해질 이상을 일으킬 수 있다. 7. 임부 및 수유부, 가임여성에 대한 투여 등 1) 임부 및 가임여성 이 약은 임부에게 투여하지 않는다. 가임여성의 경우 이 약의 투여를 시작하기 전에 임신 여부를 확인해야 하며, 투여 중에 임신이 확인된 경우 또는 의심되는 경우에는 즉시 투여를 중지한다. 이 약을 임부에게 투여한 자료는 없다. 비임상시험 결과와 이 약의 작용기전에 근거할 때, 이 약을 임부에게 투여 시 태아 독성의 가능성이 있다(사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보 항 참고). 2) 피임 이 약을 투여받는 가임여성은 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 가임여성이 성파트너로 있는 남성은 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 3) 수유부 이 약은 수유부에게 투여하지 않는다. 이 약은 모유로 배출된다. 이 약이 모유 생성에 영향을 미치거나 또는 수유 중인 유아에게 영향을 미치는지 여부는 확인되지 않았다. 모유 수유한 유아에게 중대한 이상반응이 나타날 가능성이 있으므로 이 약 투여기간 동안과 마지막 투여 후 적어도 2주 동안 수유를 중단한다. 4) 수태능 이 약과 사람의 수태능에 관한 연구는 수행되지 않았다. 비임상시험 결과에 근거할 때, 이 약은 남성 수태능을 손상시킬 수 있다(사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보 항 참고). 8. 소아에 대한 투여 소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 9. 고령자에 대한 투여 고령자는 생리기능이 저하되어 있는 일이 많고 이상반응이 나타나기 쉬우므로, 환자의 상황을 관찰하면서 신중히 투여한다. 10. 과량투여시의 처치 1) 증상 : 경련, 근력저하, 착란상태 등 2) 처치 : 이 약 과량투여의 증상이 발현되는 즉시 이 약 투여를 중단하고 킬레이션 치료를 고려한다. 급성 비소 중독에 대한 통상적인 킬레이트 요법은 디메르카프롤 1회 2.5mg/kg을 최초 2일간은 4시간마다 1일 6회, 3일째에는 1일 4회, 이후 10일간 또는 회복할 때까지 매일 2회 근육 내 주사한다. 그 후, 페니실아민 250mg을 경구로 최고 1일 4회(≤1,000mg/day)까지 투여할 수 있다. 11. 적용상의 주의 1) 투약 전에 이물질과 변색 여부를 가능할 때마다 육안으로 검사해야 한다. 2) 이 약은 2시간에 걸쳐 정맥 내 투여한다. 저혈압, 현기증, 두부 비틀거림, 홍조, 두통 등 급성의 혈관 수축‧확장에 수반하는 혈관 운동반응(vasomotor reaction)이 관찰되면 주입시간을 최대 4시간까지 연장할 수 있다. 중심정맥카테터는 필요하지 않다. 3) 이 약은 일회용이며 보존제를 포함하지 않으므로 남은 용액을 이후에 사용하지 않는다. 4) 다른 약제 또는 수액과 혼합하지 않는다. 12. 취급상의 주의사항 1) 취급 시에 고무장갑, 방호안경 등의 착용이 필요하다. 2) 눈, 피부에 접촉된 경우에는 댜량의 물로 충분히 씻고 의사의 진단을 받는다. 3) 사용후의 잔액 및 약액이 접촉된 기구 등은 적용법에 따라 폐기 한다. 4) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 원래의 용기에 넣어 보관해야 한다.
6. 상호작용
1) 약리작용 삼산화비소는 in vitro 시험에서 형태학적 변화와 DNA 단편화를 일으켜 NB4 인간 전골수성 백혈병 세포의 세포사멸(apoptosis)을 유도한다. 또한 삼산화비소는 융합 단백질인 promyelocytic leukaemia/retinoic acid receptor-alpha)(PML/RAR alpha)의 손상 및 분해를 유도한다. 2) 약동학적 정보주1) ① 혈장 중 농도 가. 일본인 불응성 또는 재발성 APL 환자에서의 치료연구(총 14명)에서 이 약 0.15mg/kg을 1일 1회 최대 60일간 반복투여(2시간 지속주입)한 12명의 환자에서 비소의 형태별(무기비소 및 메틸화 비소)혈장 중 농도를 정량했다. 초회 투여 후, 무기비소 [비소(3가)+비소(5가)]는 투여종료 직후에 Cmax(평균 22.6ng/mL: 미국에서의 측정치에 근사)에 달하고, 그 후 2상성으로 소실했으나, 대사물인 메틸화비소(메틸알손산 및 디메틸알신산)는 혈중에 늦게 출현하여 24시간까지 서서히 상승했다. 또한, 반복투여기간 중 무기비소의 Cmax는 거의 일정한 추이를 나타냈으나, 메틸화비소 농도는 투여횟수에 따라 상승했다. 무기비소의 약물동태 파라메타는 다음과 같다. Day Cmax (ng/ml) Tmax (hr) t1/2 (hr) AUC0-t (ng⋅hr/mL) AUC0-∞ (ng⋅hr/mL) 1일주2) 22.6 ±11.4 1.9 ±0.7 15.4 ±9.2 138.6 ±32.4 211.8 ±55.1 4주후주3) 23.2 ±10.2 2.0 ±0.3 24.2 ±12.5 233.3 ±92.8 474.8 ±192.6 주1) 이 약의 승인된 1회 용량은 0.15mg/kg이다. 주2) 평균치±표준편차 (n=11∼12) 주3) 평균치±표준편차 (n=6) 나. 미국의 불응성 또는 재발성 APL 환자에서의 임상 1/2상 시험에서 이 약 0.06~0.20mg/kg을 투여했을 때 총 비소의 약물 동태 파라미터는 다음과 같다(12명). 투여량 (mg/kg) Cmax (ng/mL) Tmax (hr) t1/2 (hr) AUC0-24hr (ng⋅hr/mL) 0.15 ±0.04 27.4 ±9 3.2 ±1.9 100 ±72 450 ±119 평균치±표준편차 ② 대사 삼산화비소의 대사는 비소(5가) ↔ 비소(3가) → 메틸알손산 → 디메틸알신산이다. 메틸화의 주요부위는 간이다. ③ 분포 비소는 혈액이 많은 조직으로 신속히 분포하여, 간, 신장 등에서 고농도로 분포한다. 손발톱에는 다른 조직에 비해 보다 장기에 걸쳐서 잔존하나, 현저한 축적을 시사하는 기관은 관찰되지 않는다. ④ 배설 일본인 불응성 또는 재발성 APL 환자에게 이 약 0.15mg/kg을 1일 1회 반복투여하고, 비소의 형태별 뇨중 배설율(% of dose)을 측정했다. 투여 첫날(0∼24시간)의 배설율은 비소(3가)와 비소(5가)에서 각각 6%, 메틸알손산과 디메틸알손산에서 약 3~5%이고, 무기비소 및 디메틸화비소의 총 배설은 약 20%였다. ⑤ 약물상호작용 다른 약물과의 약물상호작용에 대해서는 평가되지 않았다. 삼산화비소를 대사하는 효소는 메틸트랜스페라제이고, 시토크롬P450에 속하는 효소는 아니다. 삼산화비소는 15㎍/mL의 농도에서 사람 간 마이크로솜의 주요한 P450분자종을 저해하지 않았다. 3) 임상시험 정보 ① 새롭게 진단된 저위험 APL 이 약과 트레티노인의 병용요법은 다기관, 무작위 배정, 활성 대조, 공개 라벨, 임상 3상 시험(APL0406)에서 새롭게 진단된 저위험(진단 시 백혈구 수 ≤10×109/L) APL 환자를 대상으로 평가했다. 환자들은 관해 유도요법 및 공고요법으로 시험군(이 약과 트레티노인의 병용요법) 또는 대조군(화학요법과 트레티노인의 병용요법)에 1:1로 무작위 배정되었다. 시험군은 관해 유도요법으로 완전 관해에 도달할 때 까지 또는 최대 60일 동안 이 약(0.15mg/kg을 1일 1회, 정맥 주사)과 트레티노인(45mg/㎡를 1일 2회로 나누어 경구 투여)을 병용하여 투여했다. 관해 유도요법으로 완전 관해에 도달한 환자는 공고요법으로 8주를 1주기로 하여 이 약(0.15mg/kg을 1-4주 동안 매주 1일 1회, 5일간 정맥 주사)과 트레티노인(45mg/㎡를 1일 2회로 나누어 1-2주와 5-6주 동안 경구 투여)을 병용하여 투여했다(트레티노인의 마지막 주기의 5-6주에는 투여 생략). 대조군은 관해 유도요법으로 관전 관해에 도달할 때 까지 또는 최대 60일 동안 이다루비신(12mg/㎡을 2, 4, 6, 8일에 1일 1회 정맥 주사)과 트레티노인(45mg/㎡를 1일 2회로 나누어 경구 투여)을 병용하여 투여했다. 관해 유도요법으로 완전 관해에 도달한 환자는 화학요법과 트레티노인의 병용요법으로 공고요법 및 유지요법을 투여했다. 총 162명의 APL 환자가 등록되었으며, 모든 환자는 염색체검사[t(15;17)전좌] 및/또는 유전자검사[Pro-Myelocytic Leukaemia/Retinoic-Acid-Receptor-alpha (PML/RAR-alpha) 유전자]에 의해 APL으로 진단되었다. 평균 연령은 시험군이 45세, 대조군이 47세로, 시험군과 대조군 각각 남성 환자는 52%와 46%가 포함되었다. 환자의 베이스라인 상태는 백혈구 수 중앙값, 혈소판 수, PML-RARA 동위체 및 FLT3-IDT 상태를 포함하여 두 치료군 간에 균형적이었다. 1차 유효성 평가변수는 2년 시점에서 무사건 생존(Event-free survival, EFS) 비율으로, 치료 실패의 사건은 관해 유도요법 후 완전 관해(CR 또는 CRi)에 미도달, 3회의 공고요법 후 분자학적 관해(CRm)에 미도달, 분자학적 재발, 혈액학적 재발 또는 사망으로 정의했다. 2차 평가변수는 관해 유도요법 후 혈액학적 완전관해(HCR)의 도달 비율, 2년 시점에서 전체 생존(OS), 무진행 생존기간(DFS) 및 누적 재발(CIR) 등이었다. 평가변수 시험군 (n=77) [%] 대조군 (n=79) [%] p-value 2년 무사건 생존(EFS) 97 86 비열등 분석 시 p<0.001 우월 분석 시 p=0.02 혈액학적 완전관해 (HCR) 100 95 p=0.12 2년 전체 생존(OS) 99 91 p=0.02 2년 무진행 생존(DFS) 97 90 p=0.11 2년 누적 재발(CIR) 1 6 p=0.24 ② 불응성 또는 재발성 APL 미국의 임상 3상 시험에서는 40명의 불응성 또는 재발성 APL 환자에서, 일본의 치료연구에서는 14명의 트레티노인 비반응성/불응성 또는 재발성 APL 환자에 0.15mg/kg 투여했다. 완전 관해율 미국 임상 3상 시험 70% (28/40) 일본 치료연구 78% (11/14) 또한 미국의 임상 1/2상 시험에서 12명의 불응성 또는 재발성 APL 환자에게 0.06∼0.2mg가 투여되었다. 완전관해율은 75%(9/12)였다. 4) 독성시험 정보 3가 비소는 염색체이상에 기인하는 유전독성을 유발한다. 역학적으로 사람에 대한 비소의 발암작용이 알려지고 있으나, 상세한 비소의 발암기전은 명확하지 않다. 생식발생독성에 관해서는 비소는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있고, 모체에 영향을 미치는 투여량에 대해서는 기형을 포함한 발육독성을 유발하는 것으로 생각되고 있다. 또한, 동물에서 수컷 생식기에 영향이 인정되고 있다.
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