이 약은 반드시 탄산수소염 혈액투석용 투석액에 희석하여 사용하며, 산성 농축액에 희석해서는 안된다.

무균조작 하에 다음과 같이 희석하여 사용한다.

1) 이 약은 연두색에서 녹색을 나타내는 투명한 용액으로 탄산수소염 농축액과 혼합하기 전에 침전 여부를 확인한다.

2) 이 약 1앰플을 탄산수소염 농축액 2.5 갤런 (9.46 L)에 넣어 희석한다.

산성 농축액 1, 이 약과 탄산수소염 농축액 혼합액 및 정제수 44의 희석조제 비율로 하여 투석액으로 사용한다. 최종 희석된 혈액 투석용 투석액에서 철(III)의 최종 농도는 2 μM (110 μg/L)이다.

3) 최종 혈액투석용 투석액은 이 약과 탄산수소염 농축액 혼합액 조제 후 24시간 이내에 사용하여야 한다.

4) 탄산수소염 농축액 2.5 갤런 (9.46 L)에 앰플 1개의 비율로 이 약을 여러 개 추가할 수 있다. 이 약 1앰플을 나누어 사용하지 않는다.

이 약의 매번 투여 중과 투여 후에 과민반응의 징후와 증상이 나타나는지 환자를 면밀히 관찰해야 한다.

이 약은 심폐소생술이 가능한 장소(예를 들면, 해당 의료기기를 갖춘 장소 및/또는 긴급한 상황에 필수적인 의약품 투여가 가능한 장소)에서 아나필락시스 반응을 즉시 인지 및 치료할 수 있도록 교육받은 전문인력(의사 및/또는 간호사)이 준비되었을 때 투여되어야 한다. 이 약을 환자에게 사용 시작 후 최소 30분 동안 이상반응이 나타나는지 관찰한다.

-이 약은 복막 투석을 받는 환자에게 사용하지 않는다

-이 약은 가정에서 혈액 투석을 받은 환자에게 연구되지 않았다.

1) 과민반응: 때때로 생명을 위협하고 치명적인 아나필락시스성 반응을 비롯한 중대한 과민반응이 비경구 철 제품을 투여받은 환자에서 보고되었다. 환자들은 쇼크, 임상적으로 유의한 저혈압, 의식상실 및/또는 허탈을 나타낼 수 있다. 혈액투석 중 / 후 임상적으로 안정적인 상태가 될 때까지 과민반응 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰한다. 중대한 과민반응 치료가 즉시 가능한 의료진과 치료제를 구비해 두어야 한다. 무작위배정 임상시험 2개에서 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물을 투여받은 환자 292명 중 1명 (0.3%)에서 과민반응이 보고되었다.

2) 투석 전 혈액 검체에서 철분 수치를 확인한다. 투석 후 혈청 철 매개변수는 혈청 철분 및 트랜스페린 포화도가 높게 나타날 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 철 결핍증 이외에 빈혈 환자 (소적혈구성 빈혈 등)

3) 철분과다 축적 또는 철 이용장애 환자

4) 진행형 세균혈증 환자

5) 급성 또는 만성 감염 환자(비경구적인 철의 투여가 박테리아 또는 바이러스의 감염을 악화시킬 수 있다.)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 다른 비경구 철 제제에 대한 중대한 과민반응이 알려진 환자

2) 비대상성간경변증 또는 간염 환자

3) 면역 또는 염증질환(예, 전신 루푸스 홍반성낭창, 류마티스관절염환자)

4) 만성 약물 및 알코올 중독 환자

5) 심장질환의 병력이 있는 환자(심장질환 합병증이 심화될 수 있다.)

6) 천식, 알러지성 습진 또는 아토피성 알레르기 병력의 환자

4. 이상반응

임상시험이 광범위한 조건 하에서 실시되므로, 의약품의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.

무작위배정, 위약대조 임상시험 2개에서, 총 292명의 환자가 최대 1년 동안 이 약을 투여받았다. 무작위배정 치료기간 동안 평균 총 노출기간은 5개월이었다. 총 296명이 비슷한 기간 동안 위약 치료를 받았다. 두 시험에서, 64%가 남성이었고 54%가 백인이었다. 환자 연령의 중앙값은 60 세였다 (범위, 20-89 세).

무작위배정 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자의 3% 이상에서 발생한 이상반응은 표에 기술되어 있다

표: CRUISE1 및 CRUISE 2에서 이 약을 투여받은 환자의 최소 3%에서 그리고 위약 대비 최소 1% 이상의 발생률로 보고된 이상반응

기타 이상 반응

3% 미만에서 나타난 이상반응: 과민증 (0.3%)

임상시험에서, 치료중단을 초래한 이상반응은 두통, 무력증, 어지럼증, 변비, 오심, 과민반응, 투석 중 저혈압, 소양증 및 발열이었다

치료연장 기간 동안 보고된 이상반응은 무작위배정 임상시험에서 관찰된 것과 비슷하였다.

5. 일반적 주의

1) 투석 시 저혈압이 두 건의 무작위 임상 시험에서 이상반응으로 보고되었고, 이 중 중대한 이상 반응은 0.3% 환자에서 나타났다.

2) 정맥으로 투여되는 철 제제는 감염증을 악화시킬 수 있다. 혈중 박테리아 또는 진균 감염증이 확인되면 감염증 치료 기간 동안에는 이 약 투여를 중지해야 한다.

3) 이 약은 적절한 혈액학적 검사를 통해 혈청 페리틴, 트랜스페린 포화 등 철 관련 파라미터를 정기적으로 모니터링해야 한다.

6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

1) 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 유발할 수 있다. 가임 여성에게 이 약으로 치료 받는 동안 그리고 치료 완료 후 최소 2주 동안 임신을 예방하기 위해 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.

2) 주요 출생결함 및 유산 등의 약물 관련 위험을 알리기 위해 사용 가능한 임부에 대한 이 약의 투여에 관한 자료는 없다. 동물 생식 시험에서, 기관형성 단계에서 임신한 랫드와 토끼에게 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물을 정맥내 투여하였을 때, 이 약으로부터 환자에게 전달된 철의 이론적 최대량보다 높은 모체 독성 용량 수준에서 태아 발달에 유해한 결과가 나타났다. 모체에 대한 잠재적인 유익성이 태아에 대한 잠재적인 위해성을 상회하는 경우에만 임신 중 이 약을 투여한다.

3) 대상 인구집단에 대한 주요 출생결함 및 유산의 추정되는 기본위험은 알려져 있지 않다. 모든 임신은 출생결함, 손실 또는 기타 유해한 결과의 기본위험이 있다. 미국에서 일반인에서, 임상적으로 인정된 임신에서 주요 출생결함 및 유산의 추정되는 기본위험은 각각 2-4% 및 15-20%이다.

4) 인간의 모유에서 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물의 존재, 모유수유 유아에 대한 영향 또는 모유 생성에 대한 영향에 관한 자료는 없다. 이 약을 수유부에게 사용하는 경우, 유아의 잠재적 위험성이 이 약의 임상적 필요성 및 모유 수유의 유익성과 함께 고려되어야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아 환자에서의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

임상시험에서, 65세 이상인 환자 99명 (29%)이 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물으로 치료를 받았다. 이러한 임상시험에서 안전성과 유효성 측면에서 고령 환자와 이보다 젊은 환자 간에 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

실온에서 알루미늄 파우치 안에, 빛을 피하여 앰플을 보관한다. 냉동하지 않는다.

1) 약동학

혈청 철의 약동학은 4시간 동안 정맥 내 경로로 이 약 2.5, 5, 7.5 및 10 mg을 투여하거나 12시간 동안 이 약 15 mg 및 20 mg을 투여받은 건강한 지원자에서 조사하였다. 기저 철 수치로 보정한 혈청 철의 AUC 및 C_max는 용량에 비례하여 증가되었다. 혈청 철의 반감기는 약 1.48시간이었고, 평균 청소율 (CL)은 0.406 - 0.556 L/hour였고, 평균 겉보기 분포용적 (Vz)은 이 약을 4시간 동안 정맥내 투여한 후 0.765 - 0.859 L였다. 이 약을 4시간 주입하였을 때와 비교하여, 12시간 동안 이 약 15 mg (CL = 0.672 L/hour 및 Vz = 1.66 L) 및 이 약 20 mg (CL = 0.661 L/hour, Vz = 2.08L)을 주입한 후 평균 CL 및 Vz가 보다 높은 것으로 관찰되었다. 혈액투석을 통해 이 약을 투여받은 환자에서 철분 전달에 대한 다른 투석 조건의 영향을 평가한 시험에서, 혈액 및 투석액 유속 감소(Qb/Qd 200/400 mL/min vs. ≥ 350/ ≥ 600 mL/min)로 인해 전달된 철분의 중앙값 누적량이 33% 감소되었다.

2) 임상시험 정보

이 약의 유효성은 혈액투석 의존성 만성 신장질환 (HDD-CKD) 환자에서 철분 대체요법에서 이 약의 적절하고 잘 통제된 성인 시험의 결과에 근거하여 확립되었다.

HDD-CKD 환자에서 이 약의 유효성은 무작위배정, 단일 눈가림, 위약대조 임상시험 2개에서 평가하였다. 헤모글로빈 9 g/dL - 12 g/dL 및 TSAT > 20%와 혈청 페리틴 농도 > 200 mcg/L인 환자를 대상으로 수행하였다. 이 약을 투석액에서 110 mcg 철/L의 최종 농도로 탄산수소염 농축액에 첨가하고, 혈액투석 중 1주에 3회 또는 4회 투여하였다. 대부분의 환자들이 베이스라인에서 적혈구 생성 촉진 제제(ESAs)를 안정적인 용량으로 투여받고 있었다. 무작위배정 후, 환자들의 ESA 용량을 변경하는 것은 금지되었다.

유효성은 베이스라인 후 치료기간 종료까지 헤모글로빈의 평균 변화 (무작위배정 치료기간 동안 전체 기간의 마지막 1/6에 해당되는 치료기간의 평균 헤모글로빈)로 평가하였다. 환자의 약 18%가 계획된 48주 치료기간을 완료하였다.

아래 표에 ITT 분석대상군에 대한 베이스라인 후 치료기간 종료까지 각 치료군에서 헤모글로빈 (Hgb) 및 철 변수의 평균 변화가 제시되어 있다.

표. 베이스라인 후 치료 종료까지 헤모글로빈, 페리틴, 망상구혈색소 함량 (CHr) 및 트랜스페린 포화도 (TSAT)의 변화

† p < 0.05

4) 약리작용 및 독성시험 정보

암컷 랫드에 대한 수태능 및 초기 배발생시험에서, 정맥내 주입을 통해 1주에 3회 투여된 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물의 모체독성 용량 40 mg/kg은 발생되는 배자에 대해 독성이 없었다.

배태자 발생 독성시험에서, 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물을 임신한 랫드와 토끼에게 1시간 동안 정맥내 주입으로 기관형성 기간 동안 투여하였다. 랫드의 경우 최대 30 mg/kg/day 및 토끼의 경우 최대 20 mg/kg/day의 용량에서 모체 또는 발생독성은 관찰되지 않았다. 모체독성 용량은 배태자 발생에 영향을 미쳤고, 랫드에서 90 mg/kg/day에서 초기 재흡수로 인한 착상후 손실, 태반 이상, 태자 체중 감소와 태자 두부 및 척추 기형과 토끼에서 40 mg/kg/day에서 척추 기형이 발생하였다.

최대 90 mg/kg/day의 정맥내 투여용량의 시트르산피로인산철황산나트륨공침수화물을 사용하여 임신한 랫드에 대해 출생 전/후 발생시험을 실시하였다. 모체독성용량 90 mg/kg/day 투여 시, 생존 새끼 수 감소와 새끼 체중 감소가 발생하였다. 최대 30 mg/kg/day 용량에서 새끼의 생존, 또는 어떠한 용량 수준에서도 새끼의 생식 변수에 대한 유해한 영향은 없었다

시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물은 대사 활성화 존재 시 CHO 세포에 대한 시험관내 염색체 이상 시험에서 염색체 구조이상을 유발하였다. 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물은 시험관내 세균 복귀돌연변이 (Ames) 시험에서 변이원성이 없었고 대사 활성화 부재 시 CHO 세포에 대한 시험관내 염색체 이상 시험 또는 생체내 마우스 미소핵 시험에서 염색체 구조이상을 유발하지 않았다.

랫드에 대한 수컷 및 암컷 수태능 시험에서, 시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물은 최대 40 mg/kg의 용량으로 1주에 3회 1시간 동안 정맥내 투여하였다. 수태능 또는 생식에 대한 유해한 효과는 확인되지 않았다.

시트르산피로인산철황산나트륨공침물수화물의 발암성을 조사하는 시험은 실시되지 않았다.