MET 엑손 14 결손(skipping)은 혈장 또는 종양 검체에서 분리된 핵산을 사용하여, 검증된 검사 방법을 통해 확인되어야 한다.

권장 용량

권장 용량은 테포티닙으로서 1 일 1 회 450 mg (2 정)을 투여한다 (테포티닙염산염수화물로서 500 mg에 해당). 치료는 임상적 유익성이 관찰되는 한 지속되어야 한다.

일일 복용량을 잊은 경우, 다음 투여가 8 시간 이내에 예정되지 않은 한 같은 날 기억이 나는 즉시 투여할 수 있다.

이상반응에 따른 용량 변경

이상반응 관리를 위한 권장 용량 감소 수준은 1일 225 mg (1정) 이다. 용량 조정에 대한 자세한 권장 사항은 아래 표와 같다.

표. 이상반응에 따른 이 약의 권장 용량 조정

투여방법

이 약은 경구 투여한다. 정제는 음식물과 함께 투여되어야 하고 통째로 삼켜야 한다.

정제를 삼키기 어려운 환자에 대한 투여

이 약을 삼키기 어려운 경우, 용법용량에 따라 1정 또는 2정의 정제를 30mL의 물(비탄산수)에 분산시킬 수 있다. 다른 액체를 사용하거나 첨가해서는 안 된다. 정제를 부수지 않고 물이 담긴 유리잔에 넣은 뒤 정제가 작은 조각으로 분산될 때까지(정제는 완전히 용해되지 않는다) 저어주고 1시간 이내로 삼키도록 한다. 잔에 잔류물이 남지 않도록 30mL를 추가하여 헹구어 즉시 마신다.

비위관 튜브(최소 8프렌치 게이지)를 통한 투약이 필요한 경우, 위와 같은 방법으로 정제를 30mL의 물(비탄산수)에 분산시킨다. 비위관 튜브 사용법에 따라 1시간 이내에 액체 30mL를 투여한다. 시린지에 잔류물이 남지 않도록 즉시 각각 30mL씩 2회 헹군다.

이 약의 유효성은 반응률 및 반응기간에 근거하였으며, 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.

(1) 간질성 폐 질환/폐염증

간질성 폐 질환 (ILD) 또는 ILD-유사 이상반응이 3등급 이상인 1 건의 사례를 포함하여, 권장 투여 요법으로 테포티닙 단일요법을 투여 받은 (n = 313), METex14 스키핑 변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자 8 명 (2.6%)에서 보고되었으며(3.이상반응 참고), 중대한 사례가 4 명의 환자 (1.3%)에서 발생했고, 1 건의 사례는 치명적이었다.

ILD 와 유사한 반응을 나타내는 폐 증상이 있는지 환자를 모니터링해야 한다. 이 약의 투여를 중단하고 환자는 즉시 간질성 폐 질환의 대체 진단이나 특이적 병인에 대해 조사되어야 한다. 이 약은 간질성 폐 질환이 확인되고 환자가 이에 따라 치료받는 경우 영구 중단되어야 한다.(용법용량 참고)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

(1) 이 약의 유효성분 또는 이 약의 구성성분에 대해 과민증을 나타내는 환자

(2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

3. 이상반

이 약의 안전성 프로파일은 주요 임상시험 (VISION)에 포함된 METex14 스키핑 변이가 있는 진행성 비소세포폐암 환자 313 명을 대상으로 한 테포티닙의 노출을 반영한다. VISION 시험의 환자 특성은 다음과 같았다: 연령 중앙값 72 세 (범위: 41에서 94 세); 65 세 미만 21%; 남성 49%, 여성 51%; 백인 62%, 아시아인 34%. 이 시험에서 노출 기간의 중앙값은 7.5개월이었다 (범위 0에서 72개월).

VISION 시험에서 관찰된 가장 흔한 이상반응은 부종(81.5%), 주로 말초 부종 (환자의 72.5%), 저알부민혈증(32.9%), 오심(31%), 크레아티닌 증가(29.1%), 설사(28.8%)였다. 가장 흔한 중대한 이상반응으로 말초 부종 (3.2%) 및 전신 부종 (1.9%)이 보고되었다.

말초 부종이 영구 치료 중단 (5.4%), 일시적 치료 중단 (19.8%) 또는 용량 감량 (15.7%)의 가장 빈번한 원인이었다.

표. METex14 스키핑 변이가 있는 비소세포폐암 환자의 이상반응 (VISION)

* 통합 평가에 따른 ILD

a 말초 부종, 부종, 전신 부종, 생식기 부종, 안면 부종, 국소 부종, 눈 주위 부종, 말초 종창, 음낭 부종의 용어를 포함한다.

b 저알부민혈증, 혈중 알부민 감소의 용어를 포함한다.

c 혈중 크레아티닌 증가, 고크레아티닌혈증의 용어를 포함한다.

d 아밀라아제 증가, 고아밀라아제혈증

e 간질성 폐 질환, 폐렴, 급성 호흡 부전의 용어를 포함한다.

간효소 증가

ALP의 증가는 임상시험에서 주로 중증이 아니며, 심각하지 않고 무증상이었다. ALP의 증가는 용량 감소, 일시적 중단 또는 영구적 중단으로 이어지지 않았다. 관찰된 ALP 증가는 담즙 정체와 관련이 없다. 실험실 수치에 근거하여, VISION 시험에서 ALP에 대한 환자의 51.6%에서 기준치 대비 1등급 이상 악화된 것이 관찰되었다. 환자의 1.6%에서 3등급 이상으로 악화되었다.

.크레아티닌 증가

관찰된 크레아티닌 증가는 신 세뇨관 분비의 경쟁에 기인해 발생한 것으로 생각된다 (“일반적 주의”항 참조).

실험실 수치에 근거하여, 크레아티닌에서 최소 한 등급의 이동이 환자의 59.9%에 대해 문서화되었으며, 3 명의 환자가 3등급의 크레아티닌 증가에 이르는 이동을 보였다.

아밀라아제 또는 리파아제 증가

아밀라아제 또는 리파아제 증가는 대개 무증상으로 췌장염과 관련이 없었고 용량 감량 없이 관리될 수 있었다.

실험실 수치에 근거하여, VISION 시험에서  아밀라아제의 경우 환자의 24.9%, 리파아제의 경우 환자의 21.2%에서 기준치 대비 1등급 이상 악화된 것이 관찰되었다. 아밀라아제의 경우 환자의 5.3%, 리파아제의 경우 환자의 5.3%에서 3등급 이상으로 악화되었다.

4. 일반적 주의

(1) 배아-태아 독성

이 약은 임신한 여성에게 투여할 때 태아에 해를 끼칠 수 있다(“임부, 수유부에 대한 투여 및 수태능” 항 참조).

가임 여성 또는 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알아야 한다.

가임 여성은 이 약 치료 기간 동안 그리고 마지막 투여 이후 최소 1 주일 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다.

가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 동안 그리고 마지막 투여 이후 최소 1 주일 동안 차단 피임 방법을 사용해야 한다.

(2) ALT 및/또는 AST의 증가

ALT 및/또는 AST의 증가가 보고되었다.

ALT 및/또는 AST의 증가는 대부분 심각하지 않고 낮은 등급이었다. ALT 및/또는 AST의 증가는 이 약의 영구적인 치료 중단으로 이어지지 않았으며 드물게 일시적인 중단 또는 용량 감소로 이어졌다.

실험실 수치에 근거하여, VISION 시험에서 ALT에 대한 환자의 49.5%와 AST에 대한 환자의 39.9%에서 기준치 대비 1등급 이상의 악화가 관찰되었다. ALT에 대한 환자의 4.9%와 AST에 대한 환자의 3.6%에서 3등급 이상으로 악화되었다

간효소 (ALT 및 AST)와 빌리루빈은 이 약의 치료 시작 전과 그 이후에 임상적으로 지시된 대로 모니터링 해야 한다. 3등급 이상 증가가 발생하면 용량 조정이 권장된다.

(3) 실험실 검사 해석

비임상 시험 결과, 테포티닙 또는 그 주요 대사체가 신 세뇨관 수송체 단백질 유기 양이온 수송체 (OCT) 2 그리고 다약제 및 독소 압출 수송체 (MATE) 1 및 2를 억제하는 것으로 나타났다 (“전문가를 위한 정보, 약동학 정보”항 참조). 크레아티닌은 이들 수송체의 기질이고, 크레아티닌에서 관찰된 증가 (“이상반응”항 참조)는 신장 손상보다는 능동적 세뇨관 분비 억제의 결과일 수 있다. 혈청 크레아티닌에 의존하는 신 기능 추정치 (크레아티닌 청소율 또는 추정 사구체 여과율)는 이 영향을 고려하여 신중하게 해석되어야 한다.

(4) 운전 및 기계 조작능에 대한 영향

이 약은 운전이나 기계를 조작하는 능력에 영향을 미치지 않는다.

5. 상호작용

(1) P-gp 기질

테포티닙은 P-gp의 민감한 기질의 수송을 억제할 수 있다 (“전문가를 위한 정보, 약동학 정보”항 참조). 이 약과 병용-투여하는 동안 치료역이 좁은 P-gp-의존적 물질 (예를 들어, 디곡신)의 임상 효과 모니터링이 권장된다.

(2) BCRP 기질

테포티닙은 민감한 유방암 저항성 단백질 (BCRP) 기질의 수송을 억제할 수 있다 (“전문가를 위한 정보, 약동학 정보” 항 참조). 이 약과 병용-투여하는 동안 민감한 BCRP 기질의 임상 효과 모니터링이 권장된다.

(3) OCT 및 MATE 기질

생체 외(In-vitro) 데이터에 따르면, 테포티닙 또는 그 대사체는 OCT1 및 2 그리고 MATE1 및 2를 통해 매개되는 메트포르민의 신 배설 또는 간 흡수 억제를 통해 사람에서 병용-투여된 메트포르민에 대한 노출을 변경할 가능성이 있을 수 있다 (“전문가를 위한 정보, 약동학 정보”항 참조). 이 약과 병용-투여하는 동안 메트포르민의 임상 효과 모니터링이 권장된다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여 및 수태능

남성 및 여성의 피임

이 약으로 치료를 시작하기 전에 가임 여성을 대상으로 한 임신 검사가 권장된다.

가임 여성은 이 약 치료 기간 동안 그리고 마지막 투여 이후 최소 1 주일 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다.

가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 이 약 치료 기간 동안 그리고 마지막 투여 이후 최소 1 주일 동안 차단 피임 방법을 사용해야 한다.

(1) 임부

임신한 여성에서 이 약의 사용에 대한 임상 자료는 없다. 동물 시험은 최기형성을 보였다 (“전문가를 위한 정보, 독성 시험 정보”항 참조). 작용 기전 및 동물에서 발견한 사항에 근거하여, 이 약은 임신한 여성에게 투여하였을 때 태아에 해를 끼칠 수 있다.

이 약은 여성의 임상 상태가 테포티닙 치료를 필요로 하지 않는 이상, 임신 기간 동안 사용될 수 없다. 가임 여성 또는 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알아야 한다.

(2) 수유부

테포티닙 또는 그 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 여부 및 수유하는 영아나 모유 생산에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약 치료 기간 동안 수유는 중단되어야 한다.

(3) 수태능

이 약이 수태능에 미치는 영향에 대하여 사람에서 연구된 자료는 없다. 랫드 및 개를 대상으로 한 반복-투여 독성 시험에서 수컷 또는 암컷 생식 기관의 형태학적 변화는 관찰되지 않았다 (“전문가를 위한 정보, 독성 시험 정보”항 참조).

7. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립된 바 없다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. VISION 시험에서 1일 1회 테포티닙 450 mg을 투여받은 MET 엑손 14결손(skipping) 변이가 있는 313명의 환자 가운데, 79%는 65세 이상이었고, 8%는 85세 이상이었다. 65세 이상의 환자에서 임상적으로 안전성 및 유효성 차이는 관찰되지 않았다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

경증 또는 중등증 신장애(크레아티닌 청소율 30에서 89 mL/min)환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 신장애(크레아티닌 청소율 30mL/min미만) 환자에서 이 약의 약동학과 안전성은 연구된 바 없다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

경증(Child Pugh Class A) 또는 중등증(Child Pugh Class B) 간장애 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 간장애(Child PughClass C)환자에서 이 약의 약동학과 안전성은 연구된 바 없다.

11. 과량 투여시의 처치

테포티닙은 최대 1,261 mg의 용량으로 조사되었다. 과량투여의 증상은 확인되지 않았다. 테포티닙 과량 투여 시 특별한 치료법은 없다. 과량 투여의 경우, 이 약의 투여를 중단하고 증상 치료를 시작해야 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않다.

(1) 약리작용

작용기전

MET의 발암 활성화는 암 치료에 대한 저항성을 매개할 뿐 아니라 암 세포 증식, 생존, 이동 및 침범, 그리고 종양 혈관신생을 촉진하는 것으로 나타났다.

테포티닙은 선택적이고 강력한, 가역적인 Type I 아데노신 삼인산 (ATP)-경쟁적 소분자 억제제 또는 MET이다. 테포티닙은 MET 인산화 및 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (phosphatidylinositol 3-kinase)/단백질 키나아제 B 및 미토겐 (mitogen)-활성화 단백질 키나아제/세포 외-신호 조절 키나아제 경로와 같은 MET-의존적 후속 신호전달을 용량 의존적으로 차단한다.

테포티닙을 이용한 감수성 종양 세포의 치료는 MET-의존적 종양 세포의 증식, 비-부착 증식 및 이동을 억제했다. 테포티닙을 이용한 종양-보유 마우스의 치료는 MET 인산화의 효과적이고 지속적인 억제와 약력학적 생체표지자의 변화를 야기했는데, 이는 종양 세포 증식 억제, 증가된 종양 세포 자멸사 및 감소된 종양 혈관 신생을 시사한다.

테포티닙은 다양한 암 유형에서 기원한 다수의 종양 모델에서 종양 성장을 억제했다. 테포티닙의 항-종양 활성은 METex14 스키핑 변이와 같이, MET의 발암 활성화를 동반하는 종양에서 특히 현저했다. 또한, 테포티닙 치료는 전이 형성을 방지하였다.

테포티닙 치료는 또한 발암성 MET 활성화가 있는 비소세포폐암 환자-유래 이종 식으로부터 확립된 두개 내 뇌 전이 모델의 퇴행으로 이어졌다. 항정 상태의 랫드 뇌 조직에서 테포티닙의 미결합 농도는 혈장 내 상응하는 농도의 약 25%였다.

테포티닙의 항-종양 활성에 대한 주요 순환 대사체의 기여는 무시할 수 있는 것으로 간주된다.

(2) 약동학적 정보

① 흡수

음식물을 섭취한 상태에서 투여된 테포티닙 450 mg 단회 투여에 대해 71.6%의 평균 절대 생체이용률이 관찰되었으며, C_max까지 소요된 시간의 중앙값은 8 시간이었다 (범위 6에서 12 시간).

음식물의 존재 (표준 고지방, 고칼로리 아침식사)는 테포티닙의 AUC를 약 1.6배까지 그리고 C_max를 2배까지 증가시켰다.

② 분포

사람 혈장에서, 테포티닙은 높은 단백 결합을 보인다 (98%). 정맥 내 추적자 투여 이후 (기하 평균 및 geoCV%) 테포티닙의 평균 분포 용적 (Vz)은 574 L (14.4%)였다.

생체 외(In-vitro) 시험은 테포티닙이 P-당단백질 (P-gp)의 기질임을 보여준다. P-gp 억제제가 테포티닙 노출을 임상적으로 관련된 정도까지 변화시킬 것으로 예상되지 않지만, 강력한 P-gp 유도제는 테포티닙 노출을 감소시킬 가능성이 있다.

③ 대사

대사는 주요 배설 경로가 아니다. 테포티닙 배설의 25% 이상을 차지하는 대사 경로는 없다. 1 가지 주요 순환 혈장 대사체만이 확인되었다. 사람에서 테포티닙의 전반적인 유효성에 대한 주요 순환 대사체의 기여는 미미하다.

④ 배설

단회 정맥 내 투여 이후, 12.8 L/h의 총 전신 청소율 (기하 평균 및 geoCV%)이 관찰되었다.

테포티닙은 대변을 통해 주로 배설되고 (방사능 총 회수율 약 85%), 소변 배설은 경미한 배설 경로이다. 방사선 표지된 테포티닙 450 mg의 단회 경구 투여 이후, 미변화 테포티닙은 대변과 소변에서 각각 총 방사능의 45% 및 7%를 나타냈다. 주요 순환 대사체는 대변 내 총 방사능의 약 3%만을 차지했다.

테포티닙의 유효 반감기는 약 32 시간이다. 테포티닙 450 mg을 매일 여러 번 투여한 후, 축적의 중앙값은 Cmax에 대해 2.5배 그리고 AUC_0-24h에 대해 3.3배였다.

⑤용량 및 시간 의존성

테포티닙의 노출은 임상적으로 관련된 용량 범위에서 450 mg까지 용량-비례적으로 증가한다. 테포티닙의 약동학은 시간에 따라 변화하지 않았다.

⑥특수 집단

집단 동력학 분석은 연령 (범위 18에서 89 세), 인종, 성별 또는 체중이 테포티닙의 약동학에 미치는 영향을 나타내지 않았다.

⑦신장애

경증 및 중등증 신장애 환자에 대한 노출은 임상적으로 유의미한 변화가 없었다. 중증 신장애 (크레아티닌 청소율 30 mL/min 미만) 환자는 임상 연구에 포함되지 않았다.

⑧간장애

450 mg의 단회 경구 투여 이후, 테포티닙의 노출은 건강한 시험대상자와 경증 간장애 (Child-Pugh Class A) 환자에서 유사했고, 건강한 시험대상자와 비교하여 중등증 간 장애 (Child-Pugh Class B) 환자에서 약간 더 낮았다 (-13% AUC 및 -29% C_max). 그러나 테포티닙의 유리 혈장 농도는 건강한 시험대상자, 경증 간장애 환자 및 중등증 간장애 환자에서 유사한 범위였다. 테포티닙의 약동학은 중증 간장애 (Child-Pugh Class C) 환자를 대상으로 연구된 바 없다.

⑨약동학적 상호작용

가. 임상시험

CYP3A/P-gp 유도제가 테포티닙에 미치는 영향: 건강한 참가자 대상으로, 테포티닙을 단독으로 투여한 경우와 비교했을 때 테포티닙 450mg 단회 및 강한 CYP3A 유도제인 카르바마제핀 (300mg 1일 2회, 14일간 투여)을 병용 투여할 경우 테포티닙 AUCinf가 35% 감소하고, Cmax는 11% 감소했다.

CYP3A/P-gp 억제제가 테포티닙에 미치는 영향: 건강한 참가자 대상으로, 테포티닙을 단독으로 투여할 경우와 비교했을 때 테포티닙 450mg 단회 및 강한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸(200mg 1일 1회, 11일간 투여)을 병용 투여할 경우 테포티닙 AUCinf가 22% 증가하였고, Cmax는 변화가 없었다 .

테포티닙이 CYP3A4의 기질에 미치는 영향: 1 일 1 회 경구로 테포티닙 450 mg을 여러 번 투여해도 민감한 CYP3A4의 기질인 미다졸람의 PK에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다.

테포티닙이 P-gp의 기질에 미치는 영향: 테포티닙은 P-gp의 억제제이다. 1 일 1 회 경구로 테포티닙 450 mg을 여러 번 투여하였을 때, 민감한 P-gp의 기질인 다비가트란 에텍실레이트 (dabigatran etexilate)의 약동학에 약간의 영향을 미쳤는데, 그 AUC_t가 약 50%까지 그리고 C_max가 약 40%까지 증가하였다.

제산제가 테포티닙에 미치는 영향: 오메프라졸의 병용-투여는 음식물을 섭취한 상태에서 투여되었을 때 테포티닙 및 그 대사체의 약동학에 뚜렷한 영향을 나타내지 않았다.

나. 생체 외 (In-vitro) 시험

테포티닙이 다른 수송체에 미치는 영향: 테포티닙 또는 그 주요 순환 대사체는 임상적으로 관련 있는 농도에서 BCRP, OCT1 및 2, 유기-음이온-수송 폴리펩티드 (OATP) 1B1 그리고 MATE1 및 2를 억제한다. 임상적으로 관련 있는 농도에서, 테포티닙이 담즙산염 유출 펌프 (BSEP)에 대한 아주 드문 위험성을 나타내며 OATP 1B3, 유기 음이온 수송체 (OAT)1 및 3에 대한 위험을 나타내지 않는다.

테포티닙이 UDP-글루쿠로노실전이효소 (glucuronosyltransferase; UGT)에 미치는 영향: UGT 1A1, 1A9 및 2B17에 대한 테포티닙 또는 주요 순환 대사체의 가해 위험성은 가능성이 낮은 것으로 간주되는 반면, 다른 동형 (UGT1A3/4/6, 및 2B7/15)에 대해서는 제외된다.

테포티닙이 CYP 450 효소에 미치는 영향: 임상적으로 관련 있는 농도에서, 테포티닙과 그 주요 순환 대사체는 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP2E1에 대한 억제 위험성을 보이지 않는다. 테포티닙 또는 그 주요 순환 대사체는 CYP1A2, 및 2B6를 유도하지 않는다.

(3) 임상시험 정보

테포티닙의 유효성이 METex14 스키핑 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC) 성인 환자 (n = 313)를 대상으로 한 단일군, 공개라벨, 다기관 시험 (VISION)에서 평가되었다. 환자는 0 내지 1의 Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS)를 보였고 치료 경험이 없거나 전신 요법 이전에 최대 2 차수로 진행되었다. 중추 신경계 전이를 보이는 신경학적으로 안정적인 환자는 허용되었다. 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 또는 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 활성화 변이를 보이는 환자는 제외되었다.

환자의 연령 중앙값은 72 세 (범위 41에서 94)였고, 51%는 여성 그리고 49%는 남성이었다. 환자 대부분은 백인 (62%)이었고, 아시아인 환자 (34%)가 이를 뒤따랐으며 흡연을 한 적이 없거나 (49%) 과거 흡연자 (45%)였다. 대부분의 환자는 ≥ 65 세였고 (79%) 환자의 41%는 ≥ 75 세였다.

환자 대부분은 IV 기 질병을 보였고 (94%), 81%는 샘암종 조직학을 보였다. 환자의 13%는 안정적인 뇌 전이를 보였다. 환자는 일차 (52%) 또는 이차 이상의 (48%) 요법으로 테포티닙을 투여 받았다.

METex14 스키핑은 종양 (RNA-기반) 및/또는 혈장 (ctDNA-기반)에서 차-세대 염기서열분석을 통해 전향적으로 검사되었다.

환자는 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 1 일 1 회 테포티닙 450 mg을 투여 받았다. 치료 기간의 중앙값은 7.5개월 (범위 0.03에서 72개월)이었다.

일차 유효성 결과 척도는 독립적 검토 위원회 (IRC)가 평가하는, 고형암에 대한 반응 평가 기준 (RECIST v1.1)에 따라 확인된 객관적 반응 (완전 반응 또는 부분 반응)이었다. 추가적인 유효성 결과 척도는 전체 생존과 더불어 IRC가 평가한 반응 기간 및 무-진행 생존을 포함했다.

표. IRC 평가를 통한 VISION 시험의 임상 결과

IRC= 독립적 검토 위원회, CI= 신뢰 구간, ne=평가 불가능

a Product-limit (Kaplan-Meier) 추정치, Brookmeyer와 Crowley방법을 사용한 중앙값에 대한 95% CI

유효성 결과는 METex14 스키핑 상태 확립에 사용된 검사 방식 (액체 생검 또는 종양 생검)과 상관이 없었다. 하위그룹에서 이전 치료, 뇌 전이의 존재 또는 연령에 따른 일관된 유효성 결과가 관찰되었다.

(4) 독성시험 정보

랫드에서 26 주까지 그리고 개에서 39 주까지 경구 반복-투여 독성 시험이 수행되었다. 현저한 담관염 및 담관주위염에 수반되는 간-담도 파라미터의 증가가 개에서 kg당 1 일 30 mg의 테포티닙염산염수화물 용량부터 관찰되었다 (AUC에 근거하여 권장 용량인 테포티닙 1 일 1 회 450 mg에서의 사람 노출의 약 18%). 약간 증가된 간 효소가 랫드에서 kg당 1 일 15 mg의 테포티닙염산염수화물 용량부터 관찰되었다 (AUC에 근거하여 권장 용량인 테포티닙 1 일 1 회 450 mg에서의 사람 노출의 약 3%). 개에서, 구토와 설사가 kg당 1 일 2.5 mg의 테포티닙염산염수화물 용량 그리고 AUC에 근거하여 권장 용량인 테포티닙 450 mg에서의 사람 노출의 약 0.3%부터 관찰되었다. 모든 변화는 가역적인 것으로 입증되거나 가역성 또는 개선의 조짐을 보였다.

최대 무독성 용량 (NOAEL)은 랫드 대상 26-주 시험에서 kg당 1 일 45 mg의 테포티닙염산염수화물 그리고 개 대상 39-주 시험에서 kg당 1 일 10 mg의 테포티닙염산염수화물에서 확립되었다 (모두 AUC에 근거하여 권장 용량인 테포티닙 450 mg에서의 사람 노출의 약 4%에 해당)

① 유전독성

생체 외 시험 및 생체 내 시험에서 테포티닙의 돌연변이유발 또는 유전독성 효과는 관찰되지 않았다. 주요 순환 대사체도 돌연변이유발성이 없는 것으로 나타났다.

② 발암성

테포티닙의 발암 가능성을 평가하는 시험은 수행된 바 없다.

③ 생식독성

첫 경구 배아-태아 발달 시험에서, 임신한 토끼가 기관형성 기간 동안 kg당 1 일 50, 150, 및 450 mg 용량의 테포티닙염산염수화물을 투여 받았다. 450 mg/kg 용량은 중증 모체 독성 효과로 인해 중단되었다. 150 mg/kg 그룹에서, 2 마리의 동물이 유산하였고 1 마리의 동물이 조기 사망했다. 평균 태아 체중은 kg당 1 일 ≥ 150 mg의 용량에서 감소되었다. 수반된 기형 견갑골 및/또는 이상위치의 쇄골 및/또는 종골 및/또는 거골과 함께 앞발 및/또는 뒷발의 이상회전을 포함하는 골격 기형의 용량-의존적 증가가 kg당 1 일 50 및 150 mg에서 관찰되었다.

두 번째 배아-태아 발달 시험에서, 임신한 토끼가 기관형성 기간 동안 kg당 1 일 0.5, 5, 및 25 mg의 테포티닙염산염수화물을 경구 투여 받았다. 일반적으로 뒷다리 과신전 (hyperextension)을 보이는 태아의 발생률 증가와 함께, 이상회전된 뒷다리를 보이는 2 마리의 기형 태아가 관찰되었다 (5 mg/kg 그룹 [AUC에 근거하여 테포티닙 1 일 1 회 450 mg의 권장 용량에서의 사람 노출의 약 0.21%]에서 1 마리 그리고 25 mg/kg 그룹에서 1 마리).

잠재적 수태능 저해를 평가하는 테포티닙의 수태능 시험은 수행되지 않았다. 랫드와 개를 대상으로 하는 반복-투여 독성 시험에서 수컷 또는 암컷 생식 기관의 형태학적 변화는 관찰되지 않았다.