테믹시스 투여 전 B형 간염 검사가 필요하다,

테믹시스 투여 전 및 이미 치료중인 환자에게는 혈청 크레아티닌, 혈청 인, 크레아티닌 청소율, 요당, 요단백 검사를 하는 것이 권장된다.

2. 성인 및 체중 35kg 이상 소아에 대한 권장 용량

성인 및 체중 35kg 이상 소아에 대한 이 약의 권장 용량은 1일 1회 1정이며, 음식물의 섭취와 상관없이 투여할 수 있다.

3. 신장애 환자

이 약은 고정용량 정제로 투약시 용량 조절을 할 수 없으므로, 크레아티닌 청소율<50mL/min인 신장애 환자와 투석이 필요한 중증의 신장애 환자에게 처방해서는 안된다

1) 유산증/지방증을 동반한 중증의 간비대증

이 약을 포함한 뉴클레오시드 유사체를 기타 항레트로바이러스 치료제와 병용 요법으로 사용한 경우에 치명적인 사례를 포함한 유산증 및 지방증을 동반한 중증의 간비대증이 보고되었다. 이들 사례 대부분은 여성에게서 나타났다. 비만 및 장기간의 뉴클레오시드 노출이 위험요소일 수 있다. 간질환에 대해 알려진 위험요소가 있는 환자에게 뉴클레오시드 유사체를 투여할 경우 각별한 주의가 필요하며, 알려진 위험요소가 없었던 환자에서도 사례가 보고된 적이 있다. 유산증 또는 뚜렷한 간독성(눈에 띄는 아미노기전이효소의 상승이 없이 나타나는 간비대 및 지방증 포함)을 의심할 만한 임상적 또는 실험실적 이상이 나타난 환자에 대해서는 이 약의 투여를 중단해야 한다.

2) 모든 HIV-1 보균 보유 환자는 항레트로바이러스 치료제 사용 전 만성 B형 간염 바이러스에 대한 검사를 실시해야 한다. 라미부딘과 테노포비르 같은 항HBV치료 중단 시 극심한 급성 간염의 악화가 일어날 수 있다. B형 간염에 감염된 환자 중 테믹시스를 중단하는 환자는 임상적 및 실험실적 이상에 대한 지속적인 감시가 수개월 후까지 필요하다. 필요시, 항간염 치료제 투여가 다시 시작할 수 있다. HIV-1 감염자가 감염상태에 대한 인지 없이 만성 B형 간염 치료를 위해 라미부딘 및 테노포비르를 포함한 약물을 처방 받을 시 HIV-1에 대한 급성 내성이 생길 수 있다. 이는 효과미달 복용량 및 적절하지 못한 HIV-1 단일요법 때문에 발생한다.

3) 인터페론 및 리바비린 기반 약물 사용시 간장 대상부전에 대한 위험

In vitro 연구 결과 리바비린은 테믹시스의 구성요소인 라미부딘과 같은 피리미딘 뉴클레오시드 유사체의 인산화를 감소시키는 것으로 보고되었다. 비록, HIV-1/HCV 동시 감염자들에게 리바비린과 라미부딘이 동시 복용 되었을 때 약력학적 및 약동학적 증거(예. HIV-1/HCV 바이러스 억제 감소)가 존재하지 않으나, HIV-1/HCV 동시 감염자 중 항레트로바이러스 치료 및 리바비린의 복용여부와 상관 없이 인터페론알파를 복용 환자들 중에 간장 대상부전이 발생한 사례가 있다. 리바비린의 복용여부와 상관 없이 인터페론알파와 라미부딘을 복용하는 환자는  독성에 대한 감시, 특히 간장 대상부전에 대한 감시가 필요하다. 이러한 경우 라미부딘 복용 중지는 적절하다. 간장 대상부전을 포함하는 지속적인 임상적 유독성이 확인될 시, 인터페론알파와 리바비린(각각 또는 함께)의 용량 감소와 중지에 대한 검토가 필요하다.

4) 췌장염

유아 환자 중 항레트로바이러스 치료제를 투여한 경험이 있거나 췌장염 발생 경험 또는 위험이 있는 환자는 테믹시스의 일부인 라미부딘에 대한 투여는 신중하게 이루어져야 한다. 췌장염의 임상학적 증상 또는 실험실적 수치 이상이 나타나면 테믹시스의 투여를 즉시 중단해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 테노포비르, 라미부딘 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) HIV-1과 HBV에 동시 감염된 환자

모든 HIV-1 감염 환자가 이 약의 치료를 개시하기 전에 B형 간염 검사를 받는 것이 권장된다.

2) 항레트로바이러스 뉴클레오시드를 투여한 경험이 있거나, 췌장염 병력 또는 기타 췌장염의 발병을 야기하는 주요 위험 요소가 있는 소아 환자

3) 다른 약과의 병용 투여

이 약은 테노포비르 또는 라미부딘을 포함하고 있는 다른 약과 병용 투여하지 않는다.

4) 뼈에 미치는 영향

[골밀도]

HIV-1 감염 성인 대상의 임상시험에서 테노포비르는 조금 더 높은 수준의 골밀도(BMD) 감소와 대조약 대비 골 전환(Bone turnover)의 상대적 증가를 나타내는 골대사 생화학 표지자의 상승과 연관되어 있는 것으로 나타났다. 혈청 부갑상선 호르몬 수치와 1,25 비타민D 수치 또한 테노포비르를 투여한 군에서 더 높게 나타났다.

테노포비르와 관련된 골밀도와 생화학적 표지자의 변화가 장기적인 골 건강 및 향후 골절 위험에 미치는 영향은 알려져 있지 않다. 골절의 병력을 가지고 있거나 골다공증 또는 골감소증의 위험이 있는 환자에 대해서는 골밀도 측정을 고려해야 한다. 칼슘 및 비타민 D의 효과가 연구되지는 않았으나, 이러한 보조제는 모든 환자에게 도움이 될 수 있다. 뼈의 이상이 의심되는 경우 적절한 진찰이 이루어져야 한다.

[무기질화 결함]

근위세뇨관증과 연관된 골연화증은 뼈의 통증 또는 사지 통증으로 나타나며 골절에도 영향을 미칠 수 있다. 이러한 골연화증 사례가 테노포비르 사용과 관련하여 보고되었다. 관절통 및 근육의 통증 또는 약화가 근위세뇨관증과 함께 보고되었다. 테노포비르를 포함하는 약물 투여 중 지속적이거나 약화된 뼈 또는 근육 증상을 보이는 신기능 장애 고위험 환자에서 근위세뇨관증에 따른 부차적인 저인산혈증과 골연화증이 고려되어야 한다.

4. 이상반응

아래와 같은 이상반응이 경고 부분에 표시 되었음

유산증/지방증을 동반한 중증의 간비대증

B형 간염 악화

간장 대상부전에 대한 위험

췌장염

신장 장애 발생 또는 악화

면역 재구성 증상

뼈에 미치는 영향

1) 임상시험

임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 수행되므로, 시험 상에 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약의 임상시험에서 확인되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상 현실에서 관찰되는 비율을 반영하지 못할 수도 있다.

가. 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자

[시험 903 – 치료 후 발생한 이상반응]

144주 동안 테노포비르(N=299명) 또는 스타부딘(N=301명)을 라미부딘 및 에파비렌즈와 함께 600명의 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 투여하였고, 본 이중맹검 비교 시험에서 확인된 가장 흔한 이상반응은 경증 내지 중등도의 위장장애 및 현기증이었다.

경증의 이상반응(등급 1)은 실험군과 대조군에서 비슷한 빈도로 발생했으며, 현기증, 설사, 구역질 등이 이에 해당된다. 치료 후 발생한 중등도 내지 중증의 이상반응을 표1에 요약하였다.

표1. 시험 903(0-144주)에서 5% 이상 발생된 치료 관련 이상반응^a(등급 2-4)

^a 이상반응의 빈도는 시험약과의 인과 관계와 무관하게 치료 후 발생한 모든 이상사례를 기반으로 한다.

^b 지방이영양증은 시험 프로토콜에서 정의된 증후군이 아닌 시험자가 기술한 다양한 이상사례에 해당한다.

^c 말초 신경병증은 말초 신경염과 신경병증을 포함한다.

^d 발진 반응은 발진, 가려움증, 반구진발진, 두드러기, 수포성 발진 및 농포성 발진이 포함된다.

[임상검사치 이상]

공복상태 중 콜레스테롤 및 트리그리세리드 증가가 테노포비르 그룹(19% 및 1%)에 비해 스타부딘 그룹(40% 및 9%)에서 더 흔하게 발생한 점을 제외하고, 임상시험 중 두 그룹에서 관찰된 검사치 이상은 유사한 빈도로 발생했다. 등급 3과 4에 해당하는 임상검사치 이상은 표 2에 요약되어 있다.

표2. 시험 903(0-144주)에서 테노포비르 치료군에서 1% 이상 보고된 등급 3/4 임상검사치 이상

췌장염

3TC를 단독 또는 병용으로 다른 항레트로바이러스 치료제와 복용하는 유아 환자 중 췌장염 발생이 보고 되었으며, 치명적인 사례 또한 보고 되었다.

[골밀도 변화]

144주 동안 시험 903에 참가한 HIV-1 감염 성인 환자들에서, 기저 상태의 평균적인 척추 BMD 퍼센트 감소가 스타부딘+라미부딘+에파비렌즈(-1.0%士4.6) 군 대비 테노포비르+라미부딘+에파비렌즈를 투여하는 군(-2.2%士3.9)에서 유의하게 높은 수준으로 확인되었다. 골반 BMD 변화는 두 군에서 유사하였다(테노포비르군 -2.8%士3.5 Vs. 스타부딘 군 -2.4%士4.5). 모든 군에서 BMD의 감소는 주로 시험 시작 후 24-48주에 발생하였으며, 이후 144주까지 유지되었다. 테노포비르 투여군 중 28%, 스타부딘 투여군 중 21%에서 척추 BMD의 5% 이상 또는 골반 BMD의 7% 이상이 감소하였다. 임상적으로 관련이 있는 골절(손가락과 발가락을 제외)이 테노포비르 군에서 4명, 스타부딘 군에서 6명에게서 보고되었다. 또한, 골 대사 생화학적 표지자(혈청 골 특이적 알칼리인산분해효소, 혈청 오스테오칼신, 혈청 C 텔로펩타이드, 요 중 N 텔로펩타이드)의 뚜렷한 상승이 관찰되었다. 혈청 부갑상선호르몬 농도와 1,25 비타민 D 농도도 스타부딘 군 대비 테노포비르 군에서 더 높게 나타났다. 골 특이적 알칼리인산분해효소를 제외하고는, 모든 수치의 증가가 정상 범위를 벗어나지 않았다.

2) 시판 후 조사

테노포비르와 라미부딘이 승인된 후 사용하는 동안 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 시판 후 이상반응은 불명확학 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 명확하게 발생률을 예측하거나 약물 노출에 대한 인과 관계를 입증하는 것은 가능하지 않다. .

[라미부딘]

전신: 체지방 재분배/축적

내분비 및 대사계: 고혈당증, 전신 무력증

혈관 및 림프관계: 빈혈(적혈구 무형성증 및 치료 시 악화되는 중증 빈혈을 포함)

간 및 췌장: 젖산산증, 지방간, 투여 후 악화되는 B형 간염

과민반응: 아나필락시스, 두드러기

근골격계: 근무력증, CPK 상승, 횡문근융해증

피부: 탈모, 가려움증

[테노포비르 디소프록실 푸마레이트]

면역계 장애: 혈관부종을 포함하는 알레르기 반응

대사 및 영양 장애: 젖산산증, 저칼륨혈증, 저인산혈증

호흡기, 흉부 및 종격 장애: 호흡곤란

소화기 장애: 췌장염, 아밀라아제 증가, 복통

간담낭 장애: 지방간, 간염, 간 효소(주로 AST, ALT 감마 GT)의 증가

피부 및 피하 조직 장애: 발진

근골격계 및 결합조직 장애: 횡문근융해증, 골연화증(뼈의 통증으로 나타나며 골절을 유발할 수 있음), 근무력증, 근육병

신장 및 비뇨기 장애: 급성 신부전, 신부전, 급성 세뇨관 괴사, 판코니 증후군, 근위 세뇨관증, 간질신장염(급성인 경우 포함), 신장성 요붕증, 단백뇨, 다뇨증

일반 및 투약 부위 장애: 무력증

상기 이상반응 중 횡문근융해증, 골연화증, 저칼륨증, 근무력증, 근육병, 저인산혈증은 근위 세뇨관증의 결과로 발생할 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 면역 재구성 증후군(Immune Reconstitution Syndrome)

테노포비르와 라미부딘을 포함하는 항레트로바이러스 복합제를 투여하는 환자에서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 복합제의 투여 초기에 면역 반응을 보이는 환자에서 무증상 혹은 잔류성 기회감염 병원체에 대한 염증 반응(Mycobacterium avium 감염, 거대세포바이러스 감염, 폐포자충 폐렴 또는 결핵 등)이 일어날 수 있고, 이는 추가적인 평가와 치료가 필요할 수 있다.

면역 재구성 증후군 환자에서 자가면역장애(그레이브스병, 다발근육염, 길랭-바레증후군 등)의 발생 또한 보고되었다. 발병 시기는 다양하며 치료 시작 몇 달 후 발생할 수도 있다.

2) 지방재분배

항레트로바이러스제를 투여하는 환자에서 중심비만증, Buffalo hump, 말초소모증, 얼굴소모증, 유방 확장, 쿠싱양 외모를 포함하는 체지방의 재분배/축적이 확인되었다. 이러한 증상의 발생 기전과 장기 예후는 현재까지 알려지지 않았으며, 인과관계는 확립되지 않았다.

3) 신장애 발생 또는 악화

테노포비르는 주로 신장에서 배설된다. 테노포비르의 사용으로 급성 신부전증 및 판코니 증후군(중증의 저인산혈증을 동반한 신세뇨관 손상)을 포함한 신장애 사례들이 보고되었다.

치료를 시작하기 전과 테노포비르 치료를 받는 동안 임상적으로 적절하게 모든 환자의 크레아티닌 청소율 추청치를 검사하는 것이 권장된다. 신장애의 위험이 있는 환자의 경우, 테노포비르로 치료를 시작하기 전과 치료 중 주기적으로 크레아티닌 청소율 추정치, 혈청 인, 요당 및 요단백을 측정하는 것이 권장된다.

신독성이 있는 약물(예: 고용량 또는 여러 번의 비스테로이드성 소염제(NSAID) 사용)을 복용 중이거나 최근에 투여한 경우에는 테노포비르를 투여하지 않는다. 신기능 장애 위험요소를 가진 HIV 감염 환자 중에 테노포비르에 안정적인 것으로 보였으나 NSAID를 고용량 또는 여러 번 투여하기 시작한 후 급성 신부전이 발생한 사례가 있었다. 일부 환자는 입원 및 신대체 요법(renal replacement therapy)을 필요로 하였다. 신기능 장애 위험이 있는 환자에서는 필요 시 NSAID 대안이 고려되어야 한다.

지속되거나 악화되는 뼈의 통증, 사지 통증, 골절 및/또는 근육의 통증 또는 약화는 근위세뇨관증(proximal renal tubulopathy)의 징후일 수 있으며, 고위험군 환자의 신기능을 평가해야 한다.

4) 초기 바이러스학적 부진

HIV-1 감염 환자 대상의 임상시험에서 세 가지 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI)만으로 구성된 처방은 두 가지 NRTI와 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 또는 HIV-1 단백질 분해효소 억제제로 구성된 삼중 약물 요법보다 일반적으로 효과가 없는 것이 증명되었다. 특히, 초기 바이러스학적 실패 및 높은 내성 치환율이 보고되었다. 뉴클레오시드 3제 요법은 주의하여 사용해야 하며, 이를 투여하는 환자는 면밀히 모니터해야 하고 치료제 변경을 고려해야 한다.

6. 상호작용

이 약을 사용한 약물 상호작용 관련 임상시험은 진행되지 않았다. 그러나, 이 약의 구성 성분인 라미부딘과 테노포비르 각각에 대한 시험은 진행되었다.

[라미부딘]

1) 라미부딘은 주로 활성 유기 양이온 분비에 의해 배설된다. 병용 투여하는 다른 약물 중, 특히 주 배설경로가신장의 유기적 양이온 교환 시스템인 약물(예: 트리메토프림 등)과는 상호작용의 가능성을 고려해야 한다. 라미부딘과 유사한 기전으로 신장에서 배설되는 기타 약물과의 상호 작용에 대한 데이터는 확인되지 않았다.

2) 인터페론과 리바비린 포함 치료제와의 병용

In vitro 연구에서 리바비린이 라미부딘과 같은 피리미딘 뉴클레오시드 유사체의 인산화를 저해할 수 있음이 확인되었다. 리바비린과 라미부딘을 병용한 HIV-1/HCV 공동 감염 환자에서 약동학 또는 약력학적 근거(예: HIV-1/HCV 바이러스 억제의 소실)가 관찰되지 않았으나, HIV-1의 치료를 위한 항레트로바이러스제와 인터페론 알파 및/또는 리바비린을 공동 투여 시 HIV-1/HCV 공동 감염 환자에서 간 대상부전(일부 치명적)이 발생하였다. 라미부딘과 인터페론 알파 및/또는 리바비린을 투여하는 환자는 약물 독성(특히, 간 대상부전)을 면밀히 모니터해야 한다.

임상적으로 필요한 경우 라미부딘의 투여 중단을 고려해야 한다. 간 대상부전(예: Child-Pugh > 6)을 포함한 임상학적 독성의 악화가 관찰되는 경우에는 인터페론 알파와 리바비린의 용량 감소 또는 투여 중단, 혹은 두 가지 모두가 고려되어야 한다. 추가 정보는 인터페론과 리바비린의 제품설명서를 참조한다.

[테노포비르 디소프록실 푸마레이트]

1) 디다노신

테노포비르와 디다노신의 병용 투여는 주의해야 하며, 이러한 병용요법으로 치료받는 환자는 디다노신 관련 이상반응을 면밀하게 모니터 해야 한다. 디다노신 관련 이상반응이 발생한 환자는 디다노신 투약을 중단해야 한다.

테노포비르와 병용 투여 시 디다노신의 C_max와 AUC가 크게 증가하였다. 이 상호작용의 기전은 알려지지 않았다. 디다노신 농도가 증가되면 췌장염 및 신경병증을 포함한 디다노신 관련 이상반응의 발생 확률이 높아진다. 매일 디다노신 400mg과 테노포비르를 함께 복용한 환자에게서 CD4+ 세포 수가 억제되는 것이 관찰되었다.

체중이 60kg를 초과하는 환자가 테노포비르와 병용 투여하는 경우 디다노신의 용량은 1일 1회 250mg으로 제한하여야 한다. 체중이 60kg 미만인 환자가 테노포비르와 디다노신을 함께 투여하는 경우 디다노신의 용량은 1일 1회 200mg으로 줄여야 한다. 병용 투여 시 테노포비르와 디다노신 장용코팅정은 공복 또는 가벼운 식사(400kcal, 지방 20% 미만)와 함께 복용할 수 있다. 테노포비르와 디다노신 병용에 관한 추가 정보는 디다노신의 제품설명서를 참조한다.

2) HIV-1 단백분해효소 억제제

테노포비르는 아타자나비어의 AUC와 C_min을 감소시킨다. 테노포비르와 병용 투여 시 아타자나비어 300mg은 리토나비어 100mg과 함께 투여하는 것이 권장된다. 리토나비어 없이 아타자나비어를 테노포비르와 단독으로 병용 투여하지 않는다.

로피나비어/리토나비어 복합제, 리토나비어와 병용하는 아타자나비어 또는 다루나비어는 테노포비르의 농도를 높이는 것으로 확인되었다. 테노포비르 디소프록실 푸마레이트는 P-당단백질(P-gp)과 유방암내성단백질(BCRP) 수송체의 기질이다. 테노포비르 디소프록실 푸마레이트가 이들 수용체의 억제제와 병용 투여되면 흡수가 증가될 수 있다. 로피나비어/리토나비어, 리토나비어와 병용하는 아타자나비어 또는 다루나비어와 이 약을 병용 투여하는 경우, 테노포비르와 관련된 이상반응을 모니터해야 한다. 테노포비르 관련 이상반응이 발생한 환자는 이 약의 투약을 중단해야 한다.

3) C형 간염 항바이러스제

테노포비르와 소포스부비르/벨파타스비르 또는 레디파스비르/소포스부비르의 병용은 테노포비르의 노출을 증가시키는 것으로 확인되었다.

소포스부비르/벨파타스비르와 테노포비르를 병용하는 경우, 테노포비르와 관련된 이상반응을 모니터해야 한다.

레디파스비르/소포스부비르와 테노포비르를 HIV-1 단백분해효소 억제제/리토나비어 또는 HIV-1 단백분해효소 억제제/코비시스타트 복합제 없이 투여하는 경우, 테노포비르와 관련된 이상반응을 모니터해야 한다.

레디파스비르/소포스부비르와 테노포비르를 HIV-1 단백분해효소 억제제/리토나비어 또는 HIV-1 단백분해효소 억제제/코비시스타트 복합제와 함께 투여하는 경우, 증가된 테노포비르 농도의 안전성이 확립되지 않았으므로 다른 HCV 치료제 또는 항레트로바이러스 치료제로 대체하는 것을 고려해야 한다. 병용 투여가 필요한 경우에는, 테노포비르와 관련된 이상반응을 모니터해야 한다.

4) 신장 기능에 영향을 주는 약물

테노포비르는 주로 신장에서 배설되기에 신장 기능을 감소시키거나 능동적 세뇨관 분비에 대해 경쟁하는 약물과 함께 투약하면 테노포비르의 혈청 농도를 증가시키거나 신장에서 제거되는 다른 약물의 농도를 높일 수 있다. 반드시 이에 한정되지는 않지만 몇 가지 예로는 시도포비어, 아시클로비어, 간시크로비어, 발라사이클로비어, 발간시클로비어, 아미노글리코사이드(예: 겐타마이신) 및 고용량 또는 반복적으로 투여되는 NSAID 등이 있다.

7. 임부에 대한 투여

[라미부딘]

1) 라미부딘은 항레트로바이러스 임신 등록(Antiretroviral Pregnancy Registry)을 통해, 임신과 분만을 한 여성11,000명을 대상으로 평가되었다(이 중 4,300명 이상은 임신 첫 3개월 내에 라미부딘을 투여함). 데이터에 따르면 라미부딘을 투여한 집단은 그렇지 않은 대조 집단(Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program)과 주요 선천적 결손증의 위험성의 측면에서 유사한 수준이었다. 결손의 발생률은 임신 첫 3개월 동안 3.1%였다(95% CI: 2.6-3.7%).

2) 임부를 대상으로 한 라미부딘의 약동학 제2상 임상시험이 남아프리카공화국에서 진행되었다. 16명의 임부가 임신 36주차에 라미부딘 150mg를 지도부딘과 함께 1일 2회 투여하였으며, 10명의 임부는 임신 38주차에 라미부딘 150mg를 지도부딘과 함께 1일 2회 투여하였고, 10명의 임부는 임신 38주차에 라미부딘 300mg를 단독으로 1일 1회 투여하였다. 라미부딘은 임부와 일반 성인, 분만 후 여성에 있어 약동학적으로 유사하였다. 모자와 탯줄 혈청 샘플에서 라미부딘의 농도는 전반적으로 유사하였다. 일부 시험 대상자의 양수 표본을 통해 라미부딘이 태반을 통과함이 확인되었다. 양수에서의 라미부딘 농도는 모체 혈청에서의 농도 대비 2배 높은 수준이었으며, 1.2-2.5mcg/mL(150mg를 1일 2회 투여)와 2.1-5.2mcg/mL(300mg를 1일 2회 투여)의 범위를 보였다.

3) 랫트를 이용한 동물실험에서 라미부딘이 태반을 거쳐 태자로 전해지는 것이 확인되었다. 경구 투여한 라미부딘의 생식 실험이 랫트와 토끼를 대상으로 이루어졌고, 성인 HIV 감염자의 인체에서의 농도보다 최대 35배에 해당하는 수준에 노출시켰다. 라미부딘으로 인한 최기형성은 확인되지 않았다. 인체에 투여하는 농도에 해당하는 용량을 토끼에 투여한 결과 임신 초기에 배자치사가 확인되었으나, 랫트에 인체에서의 농도보다 35배 높은 용량을 투여하여도 배자치사가 유발되지 않았다. 동물실험의 결과와 인체의 연관성은 알려지지 않았다.

[테노포비르 디소프록실 푸마레이트]

1) 임부에 대한 충분하고 통제가 잘 이루어진 연구 결과는 없다. 동물을 대상으로 한 생식 시험을 통해 인체의 반응을 완벽하게 예측하기 어려우므로, 테노포비르는 임신 중에 명백히 필요한 경우에만 사용해야 한다.

2) 생식 시험은 체표면적 비교를 기초로 사람 복용량의 최대 14배에서 19배까지의 용량을 랫트 및 토끼에게 투여했으며, 테노포비르로 인한 생식 능력 장애나 태아 손상에 대한 증거는 나타나지 않았다.

8. 수유부에 대한 투여

HIV-1에 감염된 산모는 유아에게 HIV-1가 전염될 위험을 방지하기 위해 모유 수유를 하지 않을 것을 권장한다. 수유 중인 유아에게 HIV-1 감염 및 중증의 이상반응이 생길 수 있으므로, 이 약을 투여하는 산모는 수유하지 않도록 지도해야 한다.

산후 1주일 된 HIV-1 감염 산모로부터 얻은 유즙 샘플을 통해 테노포비르가 사람의 유즙으로 분비되는 것이 관찰되었다. 유즙을 통한 테노포비르 노출이 모유 수유를 받는 유아에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

9. 소아에 대한 투여

이 약은 12세 이상 또는 35kg 이상의 소아 환자에게만 투여해야 한다.

10. 고령자에 대한 투여

라미부딘과 테노포비르의 임상시험에서 젊은 대상자와의 반응 차이를 확인할 수 있을 만큼 충분한 수의 65세 이상 대상자를 조사하지 못하였다. 일반적으로 고령 환자에 대한 복용량 선정은 주의를 기울여야 하며, 간, 신장 및 심장 기능 저하, 동반 질환 또는 기타 약물 치료의 빈도가 더 높아짐을 유념해야 한다.

11. 신장애 환자에 대한 투여

이 약은 용량 조절이 불가한 복합제이므로, 크레아틴 청소율이 50mL/min 이하이거나 투석이 필요한 말기 신질환 환자의 경우 권장되지 않는다.

12. 과량투여시의 처치

[라미부딘]

라미부딘의 과량 투여 시에 특이적으로 적용하는 치료법은 알려지지 않았다. 과량 투여 시에는 환자를 모니터해야 하며, 필요 시 표준 보조 치료를 실시한다. 연구된 바는 없으나 지속적인 혈액 투석을 과량 투여의 치료에 사용할 수 있다.

[테노포비르 디소프록실 푸마레이트]

치료 용량 300mg 보다 높은 용량의 투여에 대한 임상 자료는 제한적이다. 시험 901에서 테노포비르 600mg를 28일 동안 8명의 대상자에게 경구 투여한 후, 중증의 이상반응은 보고되지 않았다. 고용량 투여의 영향은 알려지지 않았다.

과량투여 시 독성 증상과 관련하여 환자를 모니터해야 하며, 필요 시 표준 보조 치료를 실시한다.

테노포비르는 혈액 투석을 통해 효율적으로 제거된다(약 54%의 추출 계수). 테노포비르 300mg 투여 후 4시간 동안의 혈액 투석을 통해, 투여된 테노포비르의 10%가 제거되었다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 기밀용기, 30℃이하 보관

2) 방습을 위해 병마개를 온전히 닫아 보관한다.