이 약은 900mg (450mg/7.5mL 바이알 x 2)를 단회투여로 점적 정맥주입한다.

만약 악화 증상이 지속되는 경우, 최초 투여로부터 1주 후 이 약 900 mg을 추가로 투여할 수 있다.

사용 방법

이 약은 사용 전 반드시 희석하며, 이 약의 투여시 ‘사용상의 주의사항 11. 적용상의 주의’ 항을 참조한다.

1) 이 약의 주성분 및 첨가제에 중증 또는 생명을 위협하는 과민반응이 있는 환자

2) 임상적으로 중요한 활동성 감염이 있는 환자(예: 활동성 결핵)(3. 일반적 주의 2) 감염항 참조)

2. 이상사례

1) 안전성 프로파일 요약

다음의 안전성 정보는 전신 농포성 건선 환자를 대상으로 치료 후 최대 12주 동안 위약(n=18) 대비 이 약 900 mg의 단회 정맥 투여(n=35)를 비교한 이중 눈가림, 무작위배정 시험인, Effisayil-1 시험 및 다른 질환에 대해 최대 1200 mg의 정맥 또는 피하 스페솔리맙을 투여 받은 254명의 스페솔리맙 치료 환자에 대한 4건의 이중 눈가림, 위약 대조 시험에 기초한다.

이 약과 관련된 가장 빈번한 이상사례는 감염이다.

이상사례 요약표

이상사례 빈도는 다음과 같이 정의되었다 : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도 불명 (이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).

표1 이상사례 요약

* Effisayil-1에서는 보고되지 않음

특정 이상사례에 대한 설명

① 감염

Effisayil-1의 1주 위약-대조 기간 동안, 위약 투여 환자의 5.6%와 비교하여 이 약으로 치료받은 환자의 17.1%에서 감염이 보고되었다. 중증 감염(요로 감염)이 이 약 군의 1명 환자(2.9%)에서 보고되었으며 위약군에서는 보고되지 않았다. 스페솔리맙에 대한 임상시험에서 관찰된 감염은 대체로 병원체 혹은 감염 유형과 관련된 뚜렷한 양상 없이 경증 내지 중등증이었다.

② 각종 주사 부위 반응

각종 주사 부위 반응에는 주사 부위 홍반, 주사 부위 종창, 주사 부위 통증, 주사 부위 경화 및 주사 부위 온감이 포함된다. 주사 부위 반응은 일반적으로 경증 내지 중등증이었다.

2) 면역원성

모든 치료 단백질과 마찬가지로 면역원성의 잠재성이 존재한다. 항체 생성의 검출은 분석법의 민감성 및 특이성에 크게 의존한다.

Effisayil-1 중 스페솔리맙으로 치료받은 전신 농포성 건선 환자에서 항약물 항체(ADA)는 발생 기간 중앙값 2.3주로 형성되었다. 정맥 스페솔리맙 900 mg을 투여한 후, 24%의 환자에서 4000을 초과하는 최대 ADA 역가가 나타났으며 시험 종료(12 – 17주)까지 중화 항체(Nab)-양성이었다. 여성이 더 높은 면역원성 반응을 보이는 것으로 나타났다; ADA 역가가 4000을 초과한 환자의 비율은 각각 여성의 30% 및 남성의 12%였다.

ADA 역가 값이 4000을 초과한 일부 환자에서는 혈장 스페솔리맙 농도가 감소되었으며, 4000 미만의 ADA 역가에서는 약동학에 미치는 뚜렷한 영향이 없었다. Effisayil 1 시험에서 대부분의 환자는 재발성 악화를 경험하지 않았으나, 재발성 악화의 재치료 시 ADA가 있는 환자(n=4)에 대한 자료는 제한적이다. 스페솔리맙에 대한 ADA의 존재와 유효성 및 과민성 반응 사이의 상관관계에 대한 자료는 제한적이다.

3. 일반적 주의

1)　투여이력추적: 이 약의 투여 이력 추적을 위해, 환자 기록지에 투약된 제품명과 제조번호를 필요시 기록하는 것이 권장된다.

2) 감염: 이 약은 감염 위해성을 증가시킬 수 있다. Effisayil-1 시험 중 1주 위약-대조 기간 동안, 위약 투여 환자의 5.6%와 비교하여 이 약으로 치료받은 환자의 17.1%에서 감염이 보고되었다. (2. 이상사례 항 참조)

만성 감염 또는 재발 감염 병력이 있는 환자의 경우, 이 약을 처방하기 전에 치료의 잠재적 위해성 및 예상되는 임상적 유익성을 고려해야 한다. 임상적으로 중요한 활동성 감염이 있는 환자에게 감염이 해결되거나 적절하게 치료될 때까지 이 약으로 치료를 시작해서는 안 된다. 이 약으로 치료한 후 임상적으로 중요한 감염의 징후나 증상이 발생하면 의학적 조언을 구하도록 환자에게 안내해야 한다.

3) 치료 전 결핵 평가

환자는 이 약으로 치료를 시작하기 전에 결핵 감염에 대해 평가되어야 한다. 활동성 결핵 감염이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

적절한 치료 경과를 확인할 수 없는 잠복성 결핵 또는 결핵 병력이 있는 환자에게는 이 약을 투여하기 전에 항결핵 요법을 고려해야 한다. 이 약 치료 후, 해당 환자들의 활동성 결핵의 징후 및 증상에 대해 모니터링 되어야 한다.

4) 과민성 및 주사 주입 관련 반응

이 약과 같은 단일 클론 항체를 사용 시 과민성 및 주사 주입 관련 반응이 나타날 수 있다. 과민성에는 아나필락시스와 같은 즉각적인 반응과 호산구 증가 및 전신 증상  동반 약물 반응 (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)과 같은 지연된 반응이 포함될 수 있다.

환자에게 아나필락시스 또는 기타 중증 과민성의 징후가 발생하면, 즉시 이 약을 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다 (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 항 참조).

환자에게 경증 또는 중등증 주사 주입 관련 반응이 발생하면, 이 약을 중단하고 적절한 의학적 요법을 고려해야 한다(예, 전신 항히스타민제 및/또는 코르티코스테로이드). 반응이 해결되면, 더 느린 주입 속도로 치료를 재개하고 주입을 완료할 때까지 점진적으로 속도를 증가시킬 수 있다(11. 적용상의 주의사항 항 참조).

5) 백신 접종

최근에 생 바이러스 또는 생 박테리아 백신을 투여 받은 환자를 대상으로 한 특정 시험은 수행되지 않았다. 생백신 접종과 이 약 요법의 시작 사이 간격은 4주 이상이어야 한다. 이 약으로 치료한 후 최소 16주 동안 생백신을 투여해서는 안 된다.

6) 말초신경병증

이 약에 대한 말초신경병증의 가능성은 알려져 있지 않다. 스페솔리맙을 사용한 임상시험에서 말초신경병증의 사례가 보고되었다. 의사는 잠재적으로 말초신경병증의 새로운 발병을 나타내는 증상에 대해 경계해야 한다.

7) 첨가제

이 의약품은 900 mg 당 1 mmol (23 mg)미만의 나트륨을 함유하고 있으며, 이는  본질적으로 ‘나트륨 없음’으로 여겨진다.

4. 상호작용

상호작용 시험은 수행되지 않았다. 생백신을 이 약과 동시에 접종해서는 안 된다 (3. 일반적 주의 5) 백신접종 항 참조).

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신

임부에서의 이 약의 사용에 대한 자료는 제한적이다. 대리, 마우스 특이적 항-IL36R 단일클론 항체를 사용한 비임상 시험은 생식 독성과 관련하여 직접 또는 간접적인 유해 영향을 나타내지 않는다(13. 4) 독성정보 항 참조). 예방 조치로, 예상되는 임상적 유익성이 잠재적 위해성을 명백하게 상회하는 경우가 아니면 임신 중 이 약의 사용을 피하는 것이 권장된다.

2) 수유부

이 약이 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 모유 수유하는 영아에 미치는 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약은 단일클론 항체이며 모유에 존재할 것으로 예상된다. 신생아/영아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 아이에 대한 모유 수유의 유익성 및 여성에 대한 치료 유익성을 고려하여 모유 수유를 중단할지 이 약 요법을 중단할 것인지를 결정해야 한다.

3) 생식능

이 약이 인간 생식 능력에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 마우스를 대상으로 대리, 마우스 특이적 항-IL36R 단일클론 항체를 사용한 비임상 시험은 IL36R의 길항 작용으로 인한 수태 능력과 관련하여 직간접적인 유해 효과를 나타내지 않는다.

6. 소아에 대한 투여

이 약은 18세 미만 소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. 이용 가능한 정보가 없다.

7. 고령자에 대한 투여

고령자에 대한 용량 조정은 필요하지 않다. 65세 이상 환자에 대한 정보는 제한적이다.

8. 신기능 및 간기능 장애 환자에 대한 투여

이 약은 신기능 및 간기능 장애 환자 집단에서 시험되지 않았다. 이러한 상태는 일반적으로 단일클론 항체의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않을 것으로 예상되며 용량 조정이 필요하다고 간주되지 않는다.

9. 과량투여시의 처치

이 약의 과량 투여에 대한 임상적 경험은 없다.

임상시험에서 투여된 이 약의 최고 용량은 1200 mg이었다. 1200 mg까지 단회 또는 반복 용량을 투여 받은 시험대상자에서 관찰된 이상사례는 이 약에 대해 알려진 안전성 프로파일과 일치했다.

과량 투여가 발생하면, 이상사례의 징후나 증상에 대해 환자를 모니터링하고 적절한 증상 치료를 시작할 것이 권장된다.

10. 운전 및 기계 조작능에 대한 영향

이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 영향을 미치지 않거나 무시할 만한 영향을 미친다.

11. 적용상의 주의사항

1) 이 약은 멸균, 비발열성, 저단백질 결합 인라인 필터(공극 크기 0.2 마이크론)를 포함한 정맥 라인을 통해 90분에 걸쳐 연속 정맥 주입으로 투여된다.

2) 주입이 느려지거나 일시적으로 중단되는 경우, 총 주입 시간(중단 시간 포함)은 180분을 넘지 않아야 한다(3. 일반적 주의 4) 과민성 및 주사 주입관련 반응 항 참조).

3) 바이알을 사용하기 전에 육안으로 검사해야 한다. 이 약은 무색 내지 약간 갈색을 띤 황색의 투명 내지 약간 불투명의 용액이다. 용액이 탁해지거나, 변색되거나, 큰 혹은 착색된 입자를 포함한 경우, 바이알을 폐기해야 한다.

4) 주입 용액을 준비하기 위해 반드시 무균 기술을 사용해야 한다. 멸균 0.9% 염화나트륨 용액 100 ml 용기에서 15 ml를 버리고 천천히 이 약 (450 mg/7.5 ml 바이알 2개의 전체 내용물)15 ml로 대체한다. 사용 전 조심스럽게 섞는다. 희석된 이 약 주입 용액은 즉시 사용되어야 한다.

5) 이 약을 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다. 이 약 투여 시 기존 정맥 라인을 사용할 수 있다. 주입 전 및 주입 종료 시 라인을 멸균 0.9% 염화나트륨 용액으로 씻어야 한다. 동일한 정맥 접근을 통해 동시에 다른 주입액을 투여해서는 안 된다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 미개봉 바이알은 차광을 위해 원포장으로 보관하는 경우, 사용 전 최대 24시간 동안 실온(최대 30°C)에 보관될 수 있다.

2) 이 약은 일회용이며 보존제가 함유되어 있지 않다. 희석된 용액의 화학적 및 물리적 사용 중 안정성은 2~30°C에서 24시간 동안 입증되었다.

3) 미생물학적 관점에서 희석된 주입 용액은 즉시 사용되어야 한다. 준비부터 투여 시작 사이에 주입 용액은 현지 표준 절차를 따라 차광 되어야 한다.

4) 이 약과 폴리염화비닐(PVC), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리부타디엔 및 폴리우레탄(PUR)으로 구성된 주입 세트, 및 폴리에틸설폰(PES, 중성 및 양전하) 및 양전하 폴리아미드(PA)로 구성된 인라인 필터막과의 배합 금기는 관찰되지 않았다.

1) 약리작용 정보

(1) 작용기전

스페솔리맙은 인간 IL36R의 신호전달을 차단하는 인간화 길항 단일클론 면역글로불린 G1(IgG1) 항체이다. 스페솔리맙이 IL36R에 결합하면 동족 리간드(IL36 α, β 및 γ)에 의한 IL36R의 후속 활성화 및 전염증성 및 전섬유화 경로의 하류 활성화를 억제한다. IL-36R 신호전달은 전염증성 및 전섬유화 경로를 동시에 직접 차단함으로 TNF-α, 인테그린 및 IL-23 억제 경로와 구별된다. 유전자 인간 시험은 IL36R 신호전달과 피부 염증 사이에 강력한 연관성을 확립했다.

(2) 약력학

전신성 농포 건선 환자에게 이 약으로 치료한 후, 제1주에 베이스라인과 비교하여 혈청 및 피부에서 감소된 C-반응성 단백질(CRP), 인터루킨(IL)-6, T 헬퍼 세포(Th1/Th17) 매개 사이토카인, 각질세포-매개 염증, 호중구 매개체, 및 전염증성 사이토카인 수준이 관찰되었으며 임상적 중증도의 감소와 관련되었다. Effisayil 1에서 이러한 생체표지자의 감소는 제8주의 마지막 측정 시 더 두드러졌다.

2) 약동학적 정보

건강한 시험대상자, 전신 농포성 건선 환자 및 기타 질환 환자로부터 수집된 자료에 근거하여 집단 약동학 모델이 개발되었다. 900 mg을 정맥 투여한 후, 전형적인 ADA-음성 전신 농포성 건선 환자에서 집단 PK 모델-추정 AUC0-∞ (95% CI) 및 Cmax (95% CI)는 각각 4750 (4510, 4970) µg·day/mL 및 238 (218, 256) µg/mL였다.

(1) 분포

집단 약동학 분석을 근거로 항정상태에서 일반적인 분포 용적은 6.4 L였다.

(2) 대사

스페솔리맙의 대사 경로는 규명되지 않았다. 인간화 IgG1 단일클론 항체인 스페솔리맙은 내인성 IgG와 유사한 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩타이드 및 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.

(3) 소실

선형 용량 범위(0.3-20 mg/kg)에서, 집단 PK 모델에 기초하여 체중이 70 kg인, ADA가 없는 일반적인 전신 농포성 건선 환자의 스페솔리맙 청소율(95% CI)은 0.184 (0.175, 0.194) L/day였다. 말단 반감기는 25.5 (24.4, 26.3)일이었다.

(4) 선형성/비선형성

스페솔리맙은 저용량에서 단회 정맥 투여 후 표적-매개 약물 분포(TMDD) 동태를 나타냈다. 0.01 - 0.3 mg/kg 용량에서는 청소율(CL) 및 말단 반감기가 모두 용량 의존적이었으며, 전신 노출(AUC)은 용량 비례하는 것보다 크게 증가했다. 비선형 소실 경로의 포화는 약0.3 mg/kg에서 발생했으며 이는 스페솔리맙 AUC가 0.3 - 20 mg/kg 용량에서 대략 선형으로 증가하고 CL과 말단 반감기가 용량과 무관했기 때문이다.

(5) 특정 인구 집단

- 노인 / 성별 / 인종

집단 약동학 분석에 따르면, 연령, 성별 및 인종은 스페솔리맙의 약동학에 영향을 미치지 않는다.

- 간 및 신 기능장애

단일클론 항체인 스페솔리맙은 간이나 신장에서 소실될 것으로 예상되지 않는다. 간 또는 신 기능장애가 스페솔리맙의 약동학에 미치는 영향에 대한 공식적인 시험은 수행되지 않았다.

집단 PK 분석은 스페솔리맙의 전신 노출에 미치는 영향과 같은 경증 간 기능장애 또는 경증이나 중등증 신기능장애를 확인하지 못했다.

- 체중

스페솔리맙 농도는 시험대상자의 체중이 높을수록 낮았다. 체중이 스페솔리맙 혈장 농도에 미치는 영향은 임상적으로 유의할 것으로 예상되지 않는다.

- 소아 집단

소아 환자에서 스페솔리맙의 약동학은 아직 시험되지 않았다.

- 약물 상호작용

스페솔리맙에 대한 공식적인 약물 상호작용 시험은 수행되지 않았다. 집단 PK 분석은 면역억제제나 경구용 코르티코스테로이드의 병용이 스페솔리맙의 약동학에 직접적인 영향을 미치지 않았음을 나타냈다.

3) 임상시험 정보

IL36RN 돌연변이 상태와 상관없이, 유럽 희귀 및 중증 건선 전문가 네트워크(European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, ERASPEN) 기준에 따라 진단된, 전신 농포성 건선(Generalized Pustular Psoriasis, GPP)의 악화(flares)가 있는 성인 환자를 대상으로 이 약의 임상적 유효성과 안전성을 평가하는 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험(Effisayil-1)이 수행되었다. 3점(중등증) 이상의 전신 농포성 건선에 대한 의사의 전반적 평가(Generalized Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, GPPGA,) 총점(범위는 0점 [깨끗]에서 4점[중증]), 새로운 농포의 존재(농포의 새로운 발생 또는 악화), 2점(경증) 이상의 GPPGA 농포 하위 점수, 및 홍반 및 농포로 뒤덮인 5% 이상의 체표면적(BSA)으로 정의된 중등증에서 중증 GPP 악화가 발생한 환자가 무작위 배정되었다. 환자는 시험약을 투여 받기 전에 GPP에 대한 전신 및 국소 요법을 중단하였다.

이 시험의 일차 목적은 치료 후 제1주에 GPPGA 농포 하위 점수가 0점(육안으로 보이는 농포가 없음)인 환자의 비율이었다. 이 시험의 주요 이차 평가변수는 제1주에 GPPGA 총점이 0 또는 1점(깨끗하거나 거의 깨끗한 피부)인 환자의 비율이었다. 제4주에 추가 이차 평가변수는 전신 농포성 건선에 대한 건선 면적 및 중증도 지표의 75% 감소(75% reduction in the Psoriasis Area and Severity Index for Generalized Pustular Psoriasis, GPPASI 75)를 나타낸 환자 비율, 및 통증 시각적 사상 척도(Visual Analog Scale, VAS) 점수의 베이스라인 이후 변화, 건선 증상 척도(Psoriasis Symptom Scale, PSS) 점수의 베이스라인 이후 변화, 및 만성 질환 요법의 기능적 평가(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) 피로 점수의 베이스라인 이후 변화를 포함한 환자 보고 결과였다.

총 53명의 환자가 이 약 900 mg (n= 35) 또는 위약(n=18)을 단회 정맥 투여 받도록 무작위 배정되었다(2:1). 제1주에도 여전히 악화(flares) 증상을 경험한 치료군의 환자는 이 약 900 mg 의 단회 정맥 투여를 받기에 적합했으며, 그 결과 스페솔리맙군의 12명 환자(34%)가 제8일에 이 약의 이차 용량을 투여 받았고 위약군에서 15명(83%)의 환자가 이 약의 일차 용량을 투여 받았다. 또한, 6명(4명 스페솔리맙군; 2명 위약군)의 환자가 제8일 이후 재발성 악화로 인해 이 약 900 mg의 1회 정맥 투여로 구제 치료를 받았다.

시험 집단은 32% 남성 및 68% 여성으로 구성되었다. 평균 연령은 43세(범위: 21-69세)였고 환자의 55%가 아시아인이고 45%가 백인이었다. 시험에 포함된 대부분 환자의 GPPGA 농포 하위 점수가 3점(43%) 또는 4점(36%)이었으며, GPPGA 총점은 3점(81%) 또는 4점(19%)이었다. 24.5%의 환자가 기존에 GPP에 대해 생물학적 요법으로 치료를 받았다.

제1주에, 위약군과 비교하여 이 약 군에서 GPPGA 농포 하위 점수가 0점(육안으로 보이는 농포 없음) 및 GPPGA 총점 0 또는 1점(깨끗하거나 거의 깨끗한 피부)에 도달한 환자의 비율에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다.

표 2  제1주 GPPGA 농포 하위 점수 및 GPPGA 총점

GPPGA = 전신 농포성 건선에 대한 의사의 전반적 평가; iv = 정맥

*단측 p-값

스페솔리맙군에 무작위 배정된 환자의 11.4% (4/35)에서 농포 소실(GPPGA 농포 하위 점수 0점)은 빠르면 치료 후 1일에 달성되었다. 이 약의 최대 2회 투여가 GPPGA 농포 하위 점수 및 GPPGA 총점에 미치는 영향은 제12주까지 지속되었다.

4) 독성 정보

비임상 자료는 인간에 대한 특별한 위험을 나타내지 않는다.

실험적 마우스 결장 염증 모델에서 보호된 용량보다 5배 높은 용량(50 mg/kg)에서 26주 동안 주2회 정맥 주사로 대리, 마우스 특이적 항-IL36R 단일클론 항체를 사용한 반복 투여 독성 시험이 마우스를 대상으로 수행되었다. 이 용량에서는 체중, 사료 소비 또는 임상적 관찰의 유해한 변화가 관찰되지 않았다. 혈액학, 면역표현형, 임상화학 및 림프 조직을 포함한 조직 병리학 등 임상 병리학 파라미터에 미치는 유해한 영향도 관찰되지 않았다.

인간 조직에 대한 스페솔리맙의 결합 특이성은 조직 교차 반응성 시험에서 평가되었다. 예상하지 못한 조직 결합은 관찰되지 않았다.

(1) 발달 및 생식 독성

마우스 IL-36R에 대한 대리 항체를 사용하여 마우스를 대상으로 수행된 비임상 시험은 주2회 최대 50 mg/kg을 정맥 투여 시 수태, 배자/태자 발달 또는 생식 능력에 대해 직간접적인 유해 효과를 나타내지 않았다.

동물실험 결과

대리 마우스 특이적 항 IL36R 단일클론 항체를 사용한 마우스에서 배·태자 발생시험 및 출생 전·후 발생 시험이 수행되었다. 배·태자 발생시험에서, 대리항체는 기관 형성 기간 동안 임신한 암컷 마우스에 주 2회 정맥투여로 50 mg/kg까지 증량하여 투여하였다. 대리항체는 배태자 사망 또는 태자 기형과 연관되지 않았다. 출생 전·후 발생 시험에서 대리항체는 임신 6일째부터 수유 18일까지 임신한 암컷 마우스에 주 2회 정맥투여로 50 mg/kg까지 증량하여 투여하였다. 모체 효과는 관찰되지 않았다. 출생후 발생, 출생자 신경행동 성능 또는 생식능에서 치료 관련된 효과는 나타나지 않았다.

(2) 유전독성

스페솔리맙에 대한 유전 독성 시험은 수행되지 않았다.

(3) 발암성

스페솔리맙에 대한 발암성 및 돌연변이원성 시험은 수행되지 않았다.