성인

1회 1정 투여를 권장하며, 필요시 추가용량 투여간격은 최소 8시간 이상으로 하되, 1일 3정을 초과하지 않도록 한다.

이 약은 단기간만 투여하여야 하며 증상이 있는 기간에만 사용하도록 제한하며, 어떠한 경우에도 5일을 초과하여 복용하지 않도록 한다. 통증의 강도 및 환자의 반응에 따라 단일성분 진통제로의 변경이 고려되어야 한다.

증상 조절에 필요한 최소 용량을 최단기간 투여하여 이상반응을 최소화한다.

고령자

초기 권장 용량은 1정으로 추가 용량은 최소 8시간 간격으로 투여하며, 1일 2정을 초과하지 않도록 한다. 이 약에 대한 우수한 내약성이 확인된 이후에만 용량을 성인의 권장용량인 1일 최대 3정으로 증량할 수 있다.

75세 이상의 고령자의 경우 사용 경험이 제한적이므로 주의하여 사용한다.

간장애 환자

경도 내지 중등도의 간장애 환자의 경우 복용횟수를 줄여 1일 2정 초과하지 않도록 투여하며, 면밀히 관찰하여야 한다. 중증의 간장애 환자에게는 투여하지 않는다.

신장애 환자

경도의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 60~89 mL/분)의 경우 초기투여시 1일 2정을 초과하지 않도록 하며, 중등도 내지 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 ≤59 mL/분)에게는 투여하지 않도록 한다.

1) 매일 세잔 이상 정기적으로 술을 마시는 사람이 이 약이나 다른 해열진통제를 복용해야 할 경우 반드시 의사 또는 약사와 상의해야 한다. 이러한 사람이 이 약을 복용하면 위장출혈이 유발될 수 있다.

2) 심혈관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 중대한 심혈관계 혈전 반응, 심근경색증 및 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 투여 기간에 따라 이러한 위험이 증가될 수 있다. 심혈관계 질환 또는 심혈관계 질환의 위험 인자가 있는 환자에서는 더 위험할 수도 있다. 의사와 환자는 이러한 심혈관계 증상의 발현에 대하여 신중히 모니터링하여야 하며, 이는 심혈관계 질환의 병력이 없는 경우에도 마찬가지로 적용된다. 환자는 중대한 심혈관계 독성의 징후 및/또는 증상 및 이러한 증상이 발현되는 경우 취할 처치에 대하여 사전에 알고 있어야 한다.

3) 위장관계 위험 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 위 또는 장관의 출혈, 궤양 및 천공을 포함한 중대한 위장관계 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있으며, 이는 치명적일 수 있다. 이러한 이상반응은 투여 기간 동안에 경고 증상 없이 발생할 수 있다. 고령자는 중대한 위장관계 이상반응의 위험이 더 클 수 있다. 투여 기간이 길어질수록 중대한 위장관계 이상반응의 발생 가능성이 증가될 수 있으나 단기 투여시 이러한 위험이 완전히 배제되는 것은 아니다. 이 약을 투여하는 동안 위장관계 궤양 또는 출혈의 증상 및 징후에 대하여 신중히 모니터링 하여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심되는 경우 즉시 추가적인 평가 및 치료를 실시하여야 한다. 비스테로이드성 소염진통제를 중증의 위장관계 이상반응이 완전히 배제될 때까지 투여 중단하는 것도 치료법이 될 수 있다. 고위험군의 환자에게는 비스테로이드성 소염진통제와 관련 없는 다른 대체 치료제를 고려하여야 한다.

4) 이 약은 알레르기 질환의 병력이 있는 환자에서 주의하여 투여하여야 한다. COX-2 선택적 저해제를 포함하는 다른 비스테로이드성 소염진통제와 덱스케토프로펜과의 병용투여는 피하도록 한다. 증상 조절에 필요한 짧은 기간 동안 최저용량을 투여함으로써 이상반응을 최소화할 수 있다.

5) 권장용량의 트라마돌을 투여한 환자에게서 경련이 보고되었다. 이러한 위험성은 1일 최대 권장 용량인 400mg을 초과하는 용량에서 증가할 수 있다. 추가로, 트라마돌은 발작역치(seizure threshold)를 낮추는 다른 약물을 복용하는 환자에게서 발작 위험을 증가시킬 수 있다. 간질이나 발작위험이 있는 환자는 반드시 필요할 때에만 투여해야 한다.

6) 트라마돌은 장기투여에 의한 내약성으로 인해 육체적, 정신적 중독을 유발할 수 있다. 약물 남용 또는 의존성이 있는 환자에게는 엄격한 감독 하에 단기간 투여한다. 환자가 더 이상 트라마돌 치료를 필요로 하지 않는 경우 금단 증상을 방지하기 위해 점진적으로 투여량을 감소시키는 것이 바람직하다.

7) 이 약은 수면무호흡증후군(중추수면무호흡 포함)과 저산소증(수면 관련 저산소증 포함)을 야기할 수 있으며, 발생 위험은 용량 의존적으로 증가한다. 수면무호흡증 발생 혹은 기존 증상 악화 여부를 지속적으로 평가해야 하며, 이 경우 약물 용량을 서서히 감량 혹은 중단하는 것을 고려해야 한다.

8) 이 약과 알코올 또는 벤조디아제핀계 약물을 포함하는 중추신경계억제제의 병용투여는 깊은 진정, 호흡억제, 혼수 및 사망을 초래할 수 있다. 이러한 위험성 때문에, 이 약과 중추신경억제제의 병용투여는 적절한 대체 치료방법이 없는 환자의 경우에 한하여 처방하도록 한다. 이 약과 중추신경억제제의 병용투여가 결정되면 최저유효용량으로 최단기간 처방하도록 하고 호흡억제 및 진정의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 추적 관찰하도록 한다.

9) 잠재적으로 생명을 위협하는 세로토닌 증후군은 트라마돌을 다른 세로토닌 작용제와 병용투여하거나 트라마돌 단독으로 투여받은 환자에서 보고되었다. 다른 세로토닌 작용제와의 병용치료가 임상적으로 타당한 경우, 특히 치료시작 및 용량 증량 동안 환자를 주의 깊게 관찰하여야 한다. 세로토닌 증후군의 증상에는 정신 상태 변화 (예: 불안, 환각, 혼수), 자율신경계 불안정성 (예: 빈맥, 불안정한 혈압, 고열), 신경근육 이상 (예: 반사 항진, 협응 장애, 경직) 및 위장증상 (예: 구역, 구토, 설사)이 포함될 수 있다. 세로토닌 증후군이 의심되는 경우 증상의 정도에 따라 감량 또는 투여 중단을 고려해야 한다. 세로토닌성 약물의 중단은 일반적으로 빠른 개선을 가져온다.

10) 트라마돌은 간 효소 CYP2D6에 의해 대사된다. 환자에게 이 효소가 결핍되거나 완전히 부족하면 적절한 진통 효과를 얻지 못할 수 있다. 그러나 CYP2D6 초고속 대사자인 환자는 다른 환자들에 비해 트라마돌을 그 활성대사체 (M1)로 보다 빠르고 완전하게 대사시킬 수 있다. 이 빠른 대사는 예상보다 더 높은 혈청 M1 농도를 초래할 수 있고 이는 호흡 억제 위험을 증가시킬 수 있다. CYP2D6 초고속 대사자로 알려진 환자에 대해서는 대체 약제, 용량 감소 및/또는 트라마돌 과량 복용 징후 (예: 호흡 억제)에 대한 모니터링의 빈도 증가 등을 권고한다. 이 약의 권장 용량에서도 초고속 대사자는 생명을 위협하거나 치명적인 호흡 억제 또는 과량투여시 증상을 나타낼 수 있다 (10. 과량 투여 시의 처치 1) 증상 -트라마돌 참조).

인구 유병율 %

아프리카/에티오피아 29%

아프리카계 미국인 3.4~6.5%

아시안 1.2~2%

코카시안 3.6~6.5%

그리스 6.0%

헝가리 1.9%

북유럽 1~2%

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분 및 아편(오피오이드), 다른 비스테로이드성 소염진통제에 대해 과민반응 또는 그 병력이 있는 환자

2) 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 이후 천식 발작, 기관지 수축, 급성 비염, 비용종, 두드러기, 혈관신경성 부종을 경험한 환자

3) 케토프로펜 또는 피브레이트 치료 도중 광과민 또는 광독성 반응을 보인 환자

4) 소화성 궤양, 위장관 출혈이 있거나 위장관 출혈 궤양 또는 천공의 병력이 있는 환자

5) 이전의 비스테로이드성 소염진통제 치료로 인해, 위장관 출혈 또는 천공이 발생한 병력이 있는 환자

6) 만성 소화불량 환자 　

7) 출혈 또는 출혈성 질환 환자

8) 크론병 또는 궤양성 대장염 환자

9) 기관지 천식의 병력이 있는 환자

10) 중증 심부전 환자

11) 중등도 내지 중증의 신장애(크레아티닌 청소율 < 59 mL/분) 환자

12) 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자

13) 출혈소인, 혈액 응고 장애가 있는 환자, 혹은 항응고제 투여를 받고 있는 환자

14) 구토, 설사 또는 불충분한 수분 섭취로 인한 심한 탈수 환자

15) 알코올, 수면제, 진통제, 마약류 또는 향정신성 약물 등의 급성 중독 환자

16) MAO 저해제를 투여 받고 있는 환자 또는 최근 14일 이내에 투약한 경험이 있는 환자

17) 적절한 치료를 받지 않고 있는 간질 환자

18) 중증의 호흡억제 환자

19) 두부손상, 뇌의 병변이 있는 경우로 의식혼탁의 위험이 있는 환자

20) 소아 및 청소년

21) 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성, 수유부

22) 시프로플록사신염산염 또는 고용량(15 mg/주 이상)의 메토트렉세이트를 투여 받고 있는 환자

23) 관상동맥 우회로술(CABG) 전후에 발생하는 통증의 치료

24) 마약 금단 증상 치료 목적의 사용

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 알레르기 병력이 있는 환자

2) 신장질환 또는 그 병력이 있는 환자

3) 간질환 또는 그 병력이 있는 환자

4) 심혈관(고혈압, 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환, 말초 동맥 질환) 및/또는 뇌혈관 질환 또는 그 병력이 있는 환자

5) 체액 저류 또는 그 병력이 있는 환자

6) 이뇨제를 투여 중인 환자

7) 심혈관계 질환의 위험 요인(고혈압, 당뇨, 고콜레스테롤, 흡연)이 있는 환자(심장 마비(심근경색) 또는 뇌졸중의 위험을 증가시킬 수 있다.)

8) 고령자(특히, 치명적일 수 있는 위장관 출혈, 천공의 비스테로이드성 소염진통제의 이상반응이 증가될 수 있다.)

9) 난임 여성

10) 혈액 및 혈세포 생성 장애 또는 그 병력이 있는 환자

11) 전신홍반성루푸스(SLE) 또는 혼합결합조직병(MCTD) 환자(무균수막염이 발생할 위험이 증가할 수 있다.)

12) 만성 염증성 장질환(궤양성 대장염, 크론병) 병력이 있는 환자

13) 위장장애 또는 그 병력이 있는 환자

14) 수두 환자(비스테로이드성 소염진통제가 드물기는 하나 염증을 악화시킬 수 있다.)

15) 경구용 스테로이드, 일부 항우울제 약물(SSRI)과 같이 소화성 궤양 또는 출혈 위험을 증가시키는 약물, 아스피린 같은 혈액응고 억제제를 투여 중인 환자

16) 이 약과 주성분이 동일한 다른 제품을 투여 중인 환자(각 성분의 1일 최대 투여량을 초과하지 않도록 한다.)

17) 호흡이 곤란한 환자

18) 급성 간헐성 포르피린증과 같은 선천성 포르피린 대사 이상 환자

19) 큰수술 직후 환자

20) 모르핀 병용 또는 반복투여 환자(동물실험에서 가벼운 모르핀 길항작용이 인정되었으므로 금단 증상을 일으킬 수 있다.)

21) 담도질환 환자(동물 실험에서 대량투여하는 경우 오디괄약근을 수축했다.)

22) 음주 환자

23) 중추신경억제 약물(아편류, 마취제, 페노피아진계 약물, 신경안정제, 진정수면제)를 투여받고 있는 환자

24) 경련의 병력이 있는 환자(경련 발작을 일으킬 수 있으므로 이 약 투여중에는 관찰을 충분히 한다.)

4. 이상반응

이 약의 임상시험 동안 보고된 이상약물반응은 표와 같고, 발현빈도는 다음과 같다:

매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음.

임상시험 동안 가장 흔하게 보고된 이상약물반응은 구토(2.9%), 구역(2.7%) 및 어지럼증(1.1%)이었다.

이 약의 주성분에 대해 알려진 이상약물반응은 다음과 같다.

덱스케토프로펜

가장 흔하게 보고되는 이상약물반응은 위궤양, 천공 또는 위장관 출혈과 같은 위장관계 이상반응으로 때때로, 특히 노인에서 치명적일 수 있다. 투여 후 구역, 구토, 설사, 복부팽만감, 변비, 소화불량, 복부 통증, 흑변, 토혈, 궤양성 구내염, 대장염 및 크론병의 악화가 보고되었다. 덜 빈번하게 위염이 관찰되었고, 비스테로이드성 소염진통제와 관련하여 부종, 고혈압 및 심부전이 보고되었다.

다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로, 다음과 같은 바람직하지 않은 작용이 나타날 수 있다: 무균 수막염(전신홍반루푸스(SLE) 및 혼합결합조직병(MCTD) 환자에서 우세하게 나타날 수 있다.), 혈액학적 반응(자반병, 재생불량성-용혈성 빈혈, 그리고 드물게 무과립구증과 골수 형성부전증 등이 나타날 수 있다.) 매우 드물게 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피괴사용해와 같은 수포성 반응이 발생했다.

임상시험 및 역학 자료에 의하면 일부 비스테로이드성 소염진통제(특히 고용량 및 장기치료 시)가 동맥 혈전 반응(심근경색 또는 뇌졸중)의 위험을 약간 증가시키는 것과 연관될 수 있다고 알려져 있다.

트라마돌

가장 흔하게 보고된 이상약물반응은 구역 및 어지럼증으로, 모두 10% 이상의 환자에서 발생했다. 권장 용량을 상당히 초과하거나 다른 중추작용 우울증 약물과 병용투여 시 호흡억제가 나타날 수 있다. 인과관계는 확립되지 않았지만 천식의 악화가 보고된 바 있다. 간질성 경련은 주로 고용량의 트라마돌을 투여한 후나 발작역치를 낮추거나 뇌경련을 유도하는 약물과 병용투여한 후에 발생했다. 마약중단 중 나타나는 것과 유사하게 금단증상(초조, 불안, 신경과민, 불면증, 운동과다증, 떨림, 위장관 증상)이 나타날 수 있다. 트라마돌 중단 시 매우 드물게 나타나는 증상은 공황 발작, 심한 불안, 환각, 지각 이상, 이명 및 비정상적 중추신경계 증상(혼란, 망상, 이인증, 현실감 상실, 편집증)이 있다.

5. 일반적 주의

1) 중추신경 억제 약물 또는 알코올과 트라마돌을 병용투여하면 중추신경계 효과를 강화시킬 수 있다. 이 약의 효과를 증가시킬 수 있으므로 이 약을 투여 중인 환자는 알코올을 섭취하지 않는다.

2) 운전 및 기계 조작에 미치는 영향 : 이 약은 어지러움, 피로, 시야혼탁, 졸음 등을 유발할 가능성이 있어 운전이나 기계 조작에 영향을 미칠 수 있는데, 특히 향정신성 약물 또는 알코올과 함께 복용할 때 적용된다. 이러한 효과를 인지하면 증상이 사라질 때까지 운전이나 기계 조작을 하지 않는다.

3) 위장관계 이상반응 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 궤양성 질환 또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자에게 처방시 극심한 주의를 기울여야 한다. 소화성 궤양 질환 및/또는 위장관 출혈의 병력이 있는 환자의 경우 이러한 위험인자가 없는 환자에 비해 비스테로이드성 소염진통제 투여 시 위장관 출혈의 발생 위험이 10배 이상 증가하였다. 위장관계 출혈을 증가시키는 다른 위험인자로는 경구용 코르티코스테로이드 또는 항응고제 병용, 비스테로이드성 소염진통제의 장기 사용 알코올 섭취, 고령, 허약한 건강상태 등이 있다. 치명적인 위장관계 이상반응에 대한 자발적 보고의 대부분은 고령자 및 허약자에 대한 것이므로, 이러한 환자에게 이 약을 투여 시 특별히 주의하여야 한다.

4) 고혈압 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압을 일으키거나, 기존의 고혈압을 악화시킬 수 있으며, 이로 인해 심혈관계 유해사례의 발생률이 증가될 수도 있다. 티아지드계 이뇨제 또는 루프형 이뇨제를 복용중인 환자가 비스테로이드성 소염진통제 복용시 이들 요법에 대한 반응이 감소될 수 있다. 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제는 고혈압 환자에서 신중히 투여해야 한다. 이 약의 투여 초기와 투여기간 동안에 혈압을 면밀히 모니터링 해야 한다.

5) 울혈심부전 및 부종 : 이 약을 포함한 비스테로이드성 소염진통제를 복용하는 일부 환자에서 체액 저류 및 부종이 관찰되었다. 이 약은 체액저류 또는 심부전이 있는 환자에서 신중히 투여해야 한다.

6) 신장 안전성: 신기능이 손상된 환자에서는 주의하여야 한다. 이러한 환자에서 비스테로이드성 소염진통제를 투여하면 신기능의 악화, 체액 저류 및 부종을 일으킬 수 있다. 이뇨제 치료를 받고 있는 환자나 저혈량증이 발생할 위험이 있는 환자에서도 신장독성이 증가할 위험이 있으므로 주의하여야 한다. 치료 중 탈수 및 신장 독성 증가를 예방하기 위하여 적절한 수분 섭취가 보장되어야 한다.

모든 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 혈장 요소 질소 및 크레아티닌을 증가시킬 수 있다. 다른 프로스타글란딘 합성 저해제와 같이, 사구체 신염, 간질성 신염, 신장 유두 괴사, 신증 증후군 및 급성 신부전을 초래할 수 있는 신장 시스템 이상반응과 연관될 수 있다.

비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용 시 신장유두괴사나 기타 신장 손상이 일어날 수 있다. 또한, 신혈류를 유지하는데 프로스타글란딘의 역할이 중요하므로, 심부전 환자, 신장애 환자, 간장애 환자, 이뇨제나 ACE 억제제를 투여 중인 환자, 혈액량 감소의 위험이 있는 환자, 고령자 등에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 환자들에게 비스테로이드성 소염진통제를 투여 시 신장기능 저하와 체액 저류가 나타날 수 있다. 투약을 중단하면 대부분 치료 전 상태로 회복된다.

8) 간 안전성: 간기능이 손상된 환자에서는 주의하여야 한다. 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로, 이 약은 일부 간 매개변수(AST, SGOT, ALT, SGPT)에 일시적으로 일부 증가를 일으켰다. 이러한 매개변수가 증가한 경우 치료는 중단되어야 한다.

9) 피부반응: 박탈 피부염, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사용해를 포함한 일부 치명적인 심각한 피부반응들이 비스테로이드성 소염진통제 사용과 관련하여 매우 드물게 보고되었다. 환자는 치료 초기에 이러한 이상반응의 발생 위험이 가장 높은 것으로 보이며, 대부분의 경우 한 달 이내에 이상반응이 발생했다. 덱스케토프로펜은 피부 발진, 점막 병변 또는 기타 과민반응의 징후가 처음 발생할 때 증단되어야 한다.

10) 아나필락시스성 쇼크가 매우 드물게 관찰되었다. 덱스케토프로펜 투여 후 심각한 과민반응의 징후가 처음 발생하면 치료를 중단해야 한다. 증상에 따라 의학적으로 필요한 절차가 의료 전문가에 의해 시작되어야 한다.

아나필락시스양 반응은 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 약물에 노출된 경험이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 복합 증상은 아스피린이나 다른 비스테로이드성 소염진통제 투여 후 비측 폴립을 동반하거나 동반하지 않거나 또는 잠재적으로 치명적인 중증의 기관지 경련을 나타내는 천식 환자에게 전형적으로 발생한다. 이러한 아나필락시스양 반응이 나타나는 경우 응급처치를 실시하여야 한다.

11) 천식 환자 중 일부는 아스피린에 민감하게 반응할 수 있다. 아스피린 민감성 천식 환자에게 아스피린을 사용하는 경우 치명적일 수 있는 중증의 기관지경련과 관련될 수 있다. 이러한 아스피린 민감성 환자에게서 아스피린과 다른 비스테로이드성 소염진통제 간의 기관지경련을 포함하는 교차반응이 보고되었다. 그러므로 이 약은 이러한 아스피린 민감성 환자에게는 투여하지 않도록 하며, 천식 환자에게는 주의 깊게 사용하여야 한다.

12) 호흡이 억제된 환자의 치료 또는 중추신경 억제약물을 병용투여하거나 권장용량을 크게 초과하여 투여한 경우 호흡 저하의 가능성을 배제할 수 없으므로 주의하여야 한다.

13) 트라마돌은 아편 효능약이지만 모르핀 금단 증상을 억제할 수 없으므로 마약 금단 증상 환자에 대한 적절한 대체약물은 아니다.

14) 이 약은 코르티코이드 제제를 대체하거나 코르티코이드 결핍증을 치료하기 위한 약물로 사용될 수 없다. 코르티코스테로이드의 갑작스러운 투여 중단은 코르티코스테로이드 반응성 질환의 악화를 초래할 수 있다. 장기간 코르티코스테로이드를 복용해 온 환자에게 이 약을 투여하고자 할 경우에는 서서히 용량을 감소시켜야 한다.

15) 기저 감염 증상의 가림

이 약은 감염 증상을 가릴 수 있으며, 이는 적절한 치료 시작을 지연시켜 감염 결과를 악화 시킬 수 있다. 이것은 세균성 지역획득 폐렴 및 수두에 대한 세균성 합병증에서 관찰되었다. 감염과 관련된 통증 완화를 위해 이 약을 투여하는 경우 감염 모니터링이 권장된다. 병원이 아닌 곳에서 증상이 지속되거나 악화되면 환자는 의사와 상의해야 한다.

예외적으로, 수두는 중대한 피부 및 연조직 감염 합병증을 일으킬 수 있다. 이러한 감염 악화에 대한 비스테로이드성 소염진통제의 영향을 배제할 수 없으므로, 수두의 경우 덱스케토프로펜을 사용하지 않는 것이 바람직하다.

16) 부신기능 부전

아편양 진통제는 주의 깊은 관찰과 글루코코르티코이드 대체요법을 필요로 하는 가역적 부신 부전을 때때로 유발할 수 있다. 급성 또는 만성 부신 부전의 증상은 중증 복통, 구역, 구토, 저혈압, 극도의 피로감, 식욕 감소 및 체중감소를 포함한다.

17) 트라마돌은 잠재적으로 생명에 치명적인 수준의 M1이 노출된 CYP2D6 기질에 대한 초고속 대사자에서 코데인과 같이 다형성 대사에 영향을 받는다. 코데인의 초고속 대사자인 수유부로 인해 모유 내 모르핀이 높은 수준으로 노출된 수유 유아에서 최소 한 건의 사망이 보고되었다. 이 약을 투여한 초고속 대사자인 어머니로부터 수유 유아는 잠재적으로 높은 수준의 M1이 노출되어 생명에 치명적인 호흡 억제를 경험하였을 수 있다.

18) 약물 남용(마약이나 알코올 남용 또는 중독 포함) 또는 정신질환(예: 주요 우울증)의 개인 또는 가족력이 있는 환자에서는 의존성 및 남용 위험이 증가한다. 그러나 이러한 위험의 가능성은 약물을 복용한 어떤 환자에게도 적절한 통증 관리를 방해해서는 안된다.

6. 상호작용

이 약의 약물상호작용에 관해서는 연구되지 않았으나, 이 약의 주성분인 덱스케토프로펜과 트라마돌 각각에 대해 보고된 상호작용은 다음과 같다.

덱스케토프로펜

다음의 상호작용은 비스테로이드성 소염진통제에서 공통적으로 적용된다.

1) 바람직하지 못한 병용투여:

- 고용량(≥3g/일)의 살리실산 등의 다른 비스테로이드성 소염진통제: 여러 종의 비스테로이드성 소염진통제를 동시 투여하는 것은 상승작용을 통해 위장관 궤양, 출혈의 위험을 증가시킬 수 있다.

- 항응고제: 비스테로이드성 소염진통제는 덱스케토프로펜의 높은 혈장 단백 결합, 혈소판 작용을 저해하고 위장관 점막에 상해를 줌으로써 와파린과 같은 항응고제의 효과를 증가시킨다.

- 헤파린: 혈소판 작용을 저해하고 위장관 점막에 상해를 줌으로써 출혈의 위험을 증가시킨다. 병용을 피할 수 없을 경우 신중히 모니터링 하여야 한다.

- 코르티코스테로이드: 위장관 궤양 또는 출혈의 위험을 증가시킬 수 있다.

- 리튬(여러 종의 비스테로이드성 소염진통제와 함께 처방된 경우): 비스테로이드성 소염진통제는 혈중 리튬 농도를 높여 독성을 나타낼 수 있다(신장을 통한 리튬 분비가 감소함). 따라서, 이 약의 투여를 개시, 적용, 투약 중단의 기간 동안 이 인자를 주의깊게 모니터링 해야 한다.

- 15 mg/주 이상 고용량의 메토트렉세이트: 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여로 신세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 혈액학적 독성이 증가될 수 있다.

- 히단토인(페니토인 포함)과 설파아마이드: 이들을 함유하는 약물의 독성을 증가시킬 수 있다.

- 시프로플록사신염산염과 병용 투여 시 드물게 경련이 나타날 수 있다.

- 미소프로스톨 또는 프로톤 펌프 억제제 : 이러한 약물과 병용 투여 시 위장관 위험이 증가할 수 있다.

2) 주의를 요하는 병용투여:

- 이뇨제, ACE 억제제, 항균 아미노글리코사이드, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제: 비스테로이드성 소염진통제와의 병용투여는 이뇨제와 항고혈압 약물의 작용을 감소시킬 수 있다. 신장 기능이 손상된 일부 환자에서(수분 부족 환자 또는 고령자), 이들 약물과의 병용 투여는 가역적인 신장 기능의 악화를 유발한다. 이 약과 이뇨제를 병용 투여 시 환자가 적절한 체내 수분함량을 유지하고 있는가를 확실히 확인하고 치료 개시 시 신장 기능을 모니터링 해야 한다. 특히 칼륨보존형 이뇨제와 병용 투여 시 고칼륨혈증이 나타날 수 있으므로, 혈중 칼륨 농도를 모니터하여야 한다.

- 15 mg/주 이하 저용량의 메토트렉세이트: 일반적으로 항염증제에 의해 신장 청소율이 감소하여, 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가된다. 병용투여 초기에 매주 혈액학적 수치들을 모니터하며 신중히 투여한다. 고령자의 경우에도 가벼운 신장 기능 저해의 여부를 계속 관찰한다.

- 펜톡시필린: 이 약과 병용 투여 시 출혈이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 임상적 수치를 계속 모니터링하고 출혈시간을 더욱 자주 점검한다.

- 지도부딘 : 망상적혈구에 대한 작용으로 인해 적혈구 라인의 독성 위험이 증가하고 비스테로이드성 소염진통제 투여 개시 1주일 후에 심각한 빈혈이 발생할 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제 투여 1∼2주 후에 CBC 및 망상적혈구 수를 점검한다.

- 설포닐우레아 : 비스테로이드성 소염진통제는 설포닐우레아의 혈당강하작용을 증가시킬 수 있다.

- 저분자량 헤파린 : 수술 후 혈전색전증 예방을 위해 저분자량 헤파린과 이 약을 동시에 투여할 경우, 출혈 위험의 증가는 관찰되지 않았다. 그러나 실험실적 데이터가 존재하지 않으므로, 동시 투여될 경우 각별히 주의해야 한다.

- 시프로플록사신염산염수화물 외의 다른 퀴놀론계 항생제와 병용 투여 시에도 경련을 일으킬 위험성이 있으므로 신중히 투여한다.

- 알코올 : 특히 위장관이나 중추신경계와 관련된 이상반응의 발생 위험을 증가시킨다.

3) 고려해야 할 관련사항:

- 베타차단제: 비스테로이드성 소염진통제와 함께 사용될 경우 프로스타글란딘 합성 저해로 인해 항고혈압 효과가 감소될 수 있다.

- 시클로스포린과 타크로리무스: 신장의 프로스타글란딘을 매개로 한 작용으로 인해 신독성이 증가될 수 있다. 병용치료 기간 동안, 신장 기능을 점검해야 한다.

- 혈전 용해제: 출혈의 위험을 증가시킬 수 있다.

- 프로베네시드와 설핀피라존: 이 약의 혈장 농도가 증가될 수 있다. 이 상호작용은 세뇨관 분비부위와 glucuronoconjugation 부위에서의 억제 기전 때문일 수 있으며, 이 약의 용량 조절이 필요하다.

- 강심배당체: 비스테로이드성 소염진통제는 혈중 강심배당체 농도를 상승시킬 수 있다.

- 미페프리스톤: 프로스타글란딘 합성효소 억제제가 미페프리스톤의 효능을 변화시킬 수 있으므로, 비스테로이드성 소염진통제는 미페프리스톤 투여 후 8∼12일 동안 투여하지 않는다.

- 항혈소판제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) : 이 약과 병용 시 위장관 출혈의 위험이 증가할 수 있다.

- 제산제 : 이 약과 병용 투여 시 비스테로이드성 항류머티즘 약물의 흡수를 지연시킨다.

- 퀴놀론계 항생제: 동물시험 결과 비스테로이드성 소염진통제와 고용량의 퀴놀론을 병용투여하면 발작 위험을 증가시킬 수 있다.

- 테노포비어: 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여하면 혈중 요소질소(BUN) 및 크레아티닌의 농도가 증가되므로, 신장 기능에의 잠재적인 시너지 영향을 조절하기 위하여 신장 기능을 모니터링 하여야 한다.

- 데페라시록스: 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여하면 위장관 독성이 증가될 수 있으므로 임상적 수치를 면밀히 모니터링 하여야 한다.

- 페메트렉시드: 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여하면 페메트렉시드의 배설이 감소하므로, 고용량의 비스테로이드성 소염진통제를 투여할 경우 주의가 필요하다. 경도 내지 중등도의 신부전 환자(크레아티닌 청소율 45~79 mL/분)의 경우 페메트렉시드 투여 전후로 이틀간 비스테로이드성 소염진통제를 투여하지 않도록 한다.

트라마돌

1) 바람직하지 못한 병용투여:

- MAO 억제제: 마약류 페티딘을 투여하기 전 14일 동안에 MAO 억제제로 치료받은 환자에서 생명을 위협하는 중추신경계, 호흡 및 심혈관 기능에의 이상반응이 관찰되었다. 트라마돌과 MAO 억제제의 병용투여 시에도 동일한 이상반응을 배제할 수 없으므로 병용투여하지 않도록 한다.

- 쿠마린 유도체(와파린): 일부 환자에서 주요 출혈 및 반상출혈과 함께 INR 증가가 보고되어 병용투여 시 주의가 필요하다.

- 아편 유사 수용체의 혼합형 효능/길항제(부프레노르핀, 날부핀, 펜타조신): 순수 효능제의 진통 효과가 이론적으로 감소할 수 있으므로 병용투여를 권장하지 않는다.

2) 주의를 요하는 병용투여:

- 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs), 삼환계 항우울제, 항정신병약물, 발작역치 저하 약물(부프로피온, 미르타자핀, 테트라히드로칸나비올): 트라마돌을 경련(발작)을 유발할 수 있는 이 약물들과 병용투여 시 경련 유발 가능성을 높인다.

- 세로토닌성 약물(SSRI, SNRI, MAO 억제제, 삼환계 항우울제, 미르타자핀, 골격근이완제(예, 시클로벤자프린, 메탁살론): 트라마돌과 병용투여 시 잠재적으로 생명을 위협하는 세로토닌 증후군을 유발 할 수 있다.

- 이 약과 벤조디아제핀계 약물, 다른 마약성 진통제, 전신마취제, 페노티아진계 약물, 신경안정제, 수면제, 삼환계 항우울제, 신경근육차단제, 또는 알코올을 포함한 다른 중추신경억제제를 병용투여하면 추가적인 중추신경억제작용이 유발되고, 호흡억제, 저혈압, 깊은 진정, 또는 혼수, 사망과 같은 중추신경억제작용이 증가될 수 있다. 따라서 이러한 약물과 병용투여하는 경우에는 2가지 약물 중 하나, 또는 둘 다 용량을 감량해야 한다. 이 약과 중추신경억제제의 병용이 필요한 경우에는 최저유효용량으로 최단기간동안 처방하여야 하고 호흡억제와 진정의 징후와 증상에 대하여 면밀하게 추적관찰하여야 한다.

- 퀴니딘과 병용시 상호 이상반응이 증가될 수 있으므로 신중히 투여한다.

- 디곡신과 병용시 디곡신 중독이 나타났다는 보고가 있으므로 신중히 투여한다.

3) 고려해야 할 관련사항:

- 중추 작용 항우울제 약물 또는 알코올과 병용투여 시 중추신경계 효과를 강화시킬 수 있다.

- 시메티딘(효소 저해제)와 병용투여하거나 이전에 투여한 경우 약물동력학 연구 결과 임상적으로 관련 있는 상호작용이 발생할 가능성이 적다.

- 카르바마제핀(효소 유도제)을 병용투여하거나 이전에 투여한 경우 트라마돌의 진통효과를 감소시키거나 작용시간을 단축시킬 수 있다.

- 온단세트론(항구토제)을 수술 전후에 투여한 제한된 연구에서, 수술 후 통증이 있는 환자에서 트라마돌의 투여량이 증가했다.

- CYP3A4 저해제(케토코나졸, 에리스로마이신)는 트라마돌과 그 활성 대사체의 대사를 저해할 수 있다.

이 약과 세로토닌성 신경전달물질시스템에 영향을 주는 골격근이완제(예, 시클로벤자프린, 메탁살론)의 병용투여는 세로토닌증후군을 일으킬 수 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

이 약은 임부, 임신 가능성이 있는 여성 및 수유부에게 투여하지 않는다. 이 약의 임부, 수유부에 대한 연구는 없으나, 이 약의 주성분에 확인된 정보는 다음과 같다.

1) 수태능 : 덱스케토프로펜은 여성의 임신능력을 저하시킬 수 있으므로 임신을 계획중인 여성은 복용하지 않는 것이 좋다. 비스테로이드성 소염진통제를 장기간 복용하는 여성에서 일시적인 불임이 보고되었다. 임신이 어렵거나 불임치료를 하고 있는 여성은 이 약의 투여를 중지하는 것이 바람직하다.

2) 임부

(1) 덱스케토프로펜

① 동물실험을 통해 고용량에서 이 약의 프로스타글란딘 합성 저해작용으로 인해 태자에 대한 영향이 확인되었다.

② 모든 프로스타글란딘 합성 억제제는 태아에게 다음과 같은 영향을 미칠 수 있다.

- 신기능 장애(양수과소증을 수반하는 신부전이 나타날 수 있음)

- 임신 말기의 임부와 태아 : 매우 적은 용량에서도 항응고 효과가 나타날 수 있어 출혈 시간을 지연시킨다.

- 자궁 수축을 억제하여 출산을 지연시킬 수 있다.

③ 또한 비스테로이드성 소염진통제는 자궁내 수축 혹은 동맥관 폐쇄를 유도하여 신생아의 폐성 고혈압 및 호흡 불충분을 일으킬 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제는 태아 혈소판 기능과 태아 신장 기능을 억제하여 신생아 무뇨증을 일으킬 수 있다. 이 약의 임부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부에게 투여하지 않는다.

(2) 트라마돌

① 동물 실험 및 in vitro 실험에서 돌연변이성, 발암성, 생식독성이 나타났으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인에는 투여하지 말 것(동물실험에서 고용량의 트라마돌 투여는 장기의 발달, 골화, 신생아 사망에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 트라마돌은 태반을 통과한다. 임산부와 신생아에 대한 트라마돌의 안전성은 입증되지 않았다.)

② 출생전 또는 출생중 투여한 트라마돌은 자궁수축에 영향을 주지 않는다. 임신 말기 고용량을 단기간 투여할 경우 신생아의 호흡 억제가 나타날 수 있다. 임신 중 장기 투여는 신생아에게 금단증상을 야기할 수 있다.

3) 수유부

(1)덱스케토프로펜: 모유를 통해 이행되는지 여부에 대해선 알려진 바가 없으므로 수유부는 이 약을 복용하지 않는다.

(2) 트라마돌: 트라마돌 100mg을 정맥으로 단일 투여한 이후 16시간 내에 모유로 축적된 농도는 트라마돌 100mcg(수유부 복용량의 0.1%), M1 27mcg이었다.

트라마돌 및 그 활성대사체(M1)는 모유에 존재한다. 이 약물이 수유 유아 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없다. M1은 트라마돌 보다 더 강력하게 뮤-오피오이드 수용체에 결합한다. 발표된 연구에서 출산 후 초기에 수유부의 트라마돌 투여와 초유에 있는 트라마돌 및 M1이 보고되었다. 트라마돌의 초고속 대사자인 여성은 예상보다 더 높은 혈청 M1 수치를 초래할 수 있으며 모유 속의 더 높은 이 M1 수치로 인해 수유 유아가 위험해질 수 있다. 정상적인 트라마돌을 대사하는 여성에서 모유로 분비된 트라마돌의 양은 적고 복용량에 의존적이다. 이 약으로 치료하는 동안 수유 유아의 과다 진정 및 호흡 억제를 포함하는 중대한 이상반응 발생에 대하여 환자에게 알려야 한다.

모유를 통해 이 약이 수유 유아에게 노출된 경우 과다 진정 및 호흡 억제 발생에 대하여 관찰해야 한다. 수유부가 오피오이드 진통제 투여를 중단하거나 수유를 중단하는 경우 수유 유아에서 금단 증상이 발생할 수 있다.

8. 소아에 대한 투여

소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로, 이 약을 투여하지 않는다.

트라마돌을 투여받은 소아에서 생명에 치명적인 호흡 억제 및 사망이 발생하였다. 일부 보고된 사례에서 편도절제술 및/또는 아데노이드절제술을 받은 후에 발생하였으며 이 중 한명은 트라마돌의 초고속 대사자인 것으로 입증되었다(예, 시토크롬P450 동종효소 2D6 (CYP2D6) 유전자의 다중 복제). 수술 후 상태, 폐쇄성 수면무호흡증, 비만, 중대한 폐질환, 신경근질환 및 호흡 억제를 유발하는 다른 약물과의 병용투여와 같은 호흡저하와 관련 있는 조건들은 트라마돌의 호흡 억제 효과에 대한 민감성을 증가시키는 위험인자로 알려져 있다.

수술 후 투여

문헌에 따르면 폐쇄성 수면 무호흡증에 대한 편도선 절제술 및 아데노이드 절제술 후 어린이에게 투여한 트라마돌이 드물지만 생명을 위협하는 부작용이 보고되었다. 수술 후 통증 완화를 위해 트라마돌을 소아에게 투여하는 경우 극도의 주의를 기울여야 하며 호흡 억제제를 포함한 아편 독성 증상에 대한 면밀한 관찰이 필요하다.

호흡기능이 저하된 어린이

트라마돌은 신경근 장애, 심각한 심장 또는 호흡기 질환, 상부 호흡기 또는 폐 감염, 다발성 외상 또는 광범위한 수술을 포함하여 호흡기능이 손상될 수 있는 어린이에게 사용하지 않는다. 이러한 요인은 아편 독성의 증상을 악화시킬 수 있다.

9. 고령자에 대한 투여

고령자에서 비스테로이드성 소염진통제에 대한 이상반응, 특히 치명적일 수 있는 위장관 출혈 및 천공의 발생 빈도가 증가하므로, 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

10. 과량투여시의 처치

과량 투여한 경우 가까운 병원 응급실을 즉시 방문한다.

이 약의 과량투여는 보고된 바 없으므로, 각 주성분의 자료를 참고한다.

1) 증상

- 덱스케토프로펜: 구토, 식욕부진, 복통, 졸림, 어지러움, 방향감각상실, 두통

- 트라마돌: 동공수축, 구토, 심혈관 허탈, 의식소실에 따른 혼수, 경련, 호흡억제에 따른 호흡곤란, 세로토닌 증후군

2) 처치

- 덱스케토프로펜: 과량 투여한 경우, 관찰되는 증상은 즉시 치료하고, 5mg/kg 이상을 복용했다면 한시간 이내에 약용탄을 투여한다. 이 약은 투석에 의하여 제거될 수 있다.

- 트라마돌: 기도를 확보하고, 증상에 따라 호흡과 심혈관 기능을 유지한다. 호흡곤란에 대한 해독제는 날록손이다. 동물실험에서 날록손은 경련에 효과가 없었다. 이러한 경우에는 디아제팜을 정맥 투여하여야 한다.

경구 중독 시 두 시간 이내에 약용탄으로 위장관 세척이 권장된다. 이 약은 투석에 의하여 제거될 수 있으나, 혈액투석 또는 혈액 여과로는 혈청에서 최소한으로 제거된다(투석 4시간동안 트라마돌 7% 이하가 제거). 따라서 혈액투석 또는 혈액 여과 단독으로는 트라마돌 급성 중독의 치료에 적합하지 않다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 직사일광을 피하기 위해 의약품을 원래의 용기에 보관하고, 사용(유효)기간이 경과한 뒤에는 사용하지 않도록 한다.

1) 약리작용

덱스케토프로펜은 비스테로이드성 항염증 약물로 작용기전은 COX 저해를 통한 프로스타글란딘 합성 감소와 관련되어 있다. 또한 프로스타글란딘의 합성 억제는 키닌 등 다른 염증 조절 매개체에 영항을 주어 직접적인 작용에 추가되는 간접적인 작용을 발생시킬 수 있다.

덱스케토프로펜은 실험동물 및 인간에서 COX-1 및 COX-2 활성에 억제제인 것으로 입증되었다.

트라마돌염산염은 중추작용 합성 아편양 진통제이다. 트라마돌은 기타 아편양 진통제와 마찬가지로 시험관 내에서 노르에피네프린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하는 것으로 확인되었는데, 이러한 작용기전은 트라마돌의 전반적인 진통 프로파일에 독립적으로 기여할 수 있다.

트라마돌은 진해작용을 하는데, 모르핀과 대조적으로 광범위한 조건에서 트라마돌의 진통 용량은 호흡억제 효과가 없다. 또한 위장관 운동성도 보다 낮은 수준으로 영향을 받는다. 심혈관계에 미치는 영향은 약하며 역가는 모르핀의 1/10~1/6 수준인 것으로 보고되고 있다.

2) 약동학적 정보

덱스케토프로펜과 트라마돌의 병용투여는 건강한 시험대상자에서 각 성분의 약물동태학적 파라미터에 영향을 미치지 않았다.

3) 임상시험 정보

중등도 내지 중증의 통각수용성 통증(치통, 체성 통증 및 내장 통증 포함) 모델에 대한 임상시험에서 이 약의 진통 효과가 입증되었다.

복식 자궁적출술 후 중등도 내지 중증의 통증이 있는 평균 연령 47.6세(25~73세)의 환자 606명에 대한 다회투여, 이중눈가림, 무작위배정, 평행군 시험에서, 단일성분 제제와 비교하여 복합제의 진통 효과는 시험약을 1차 투여한 후 8시간 동안 통증 강도 차이의 합(SPID8)으로 평가하였고, 통증 강도는 100mm 시각통증척도(VAS)로 평가하였다. SPID8 값이 보다 높을수록 통증 완화 정도가 큰 것을 나타낸다. 이 약으로 치료 시, 동일한 용량(덱스케토프로펜 25mg) 또는 보다 높은 용량(트라마돌 100mg)으로 투여한 단일성분 제제와 비교하여 유의하게 더 큰 진통 효과가 나타났고, 결과는 다음과 같다: 스쿠덱사정(241.8), 덱스케토프로펜 25mg(184.5), 트라마돌 100mg(157.3).

고관절 전치환성형술 후 중등도 내지 중증의 통증이 있는 평균 연령 61.9세(29~80세)의 환자 641명에 대한 다회투여, 이중눈가림, 무작위배정, 평행군 시험에서, 단일성분 제제와 비교하여 복합제의 진통 효과는 시험약을 1차 투여한 후 8시간 동안 평가하였다(SPIDD8). 이 약으로 치료 시, 동일한 용량(덱스케토프로펜 25mg) 또는 보다 높은 용량(트라마돌 100mg)으로 투여한 단일성분 제제와 비교하여 유의하게 더 큰 진통 효과가 나타났다: 스쿠덱사정(246.9), 덱스케토프로펜 25mg(208.8), 트라마돌 100mg(204.6). 이 약을 투여한 후 처음 8시간 동안, 환자들은 유의하게 더 낮은 통증 강도를 보고하였고(평균 PI-VAS=26.3), 덱스케토프로펜 25mg(평균 PI-VAS=33.6) 및 트라마돌 100mg(평균 PI-VAS=33.7) 대비 통계적으로 유의한 차이가 있었다(p< 0.0001).

4) 독성시험 정보 등

병용요법에 대한 비임상 자료에서, 안전성 약리 및 반복투여 독성시험에 대한 기존 연구 결과에 근거하여 인간에 대한 특별한 위험 요소는 확인되지 않았다.

덱스케토프로펜과 트라마돌의 병용요법은 시험관 내 및 생체 내 시험을 통해 평가하였을 때 심혈관계에 대해 유의한 영향을 미치지 않았다. 트라마돌 단독요법과 비교하여 병용요법 시 소화기계 통과 지연작용이 덜하게 관찰되었다.

랫트에 대한 13주 만성 독성 시험에서, 단독요법 또는 병용요법으로 투여하였을 때 무해용량(NOAEL)은 덱스케토프로펜의 경우 6 mg/kg/일 이었고 트라마돌의 경우 36 mg/kg/일 (최고 시험용량)이었다. (이는 각각 덱스케토프로펜 25mg 및 트라마돌 75mg의 단일 임상용량으로 덱스케토프로펜 및 트라마돌에 대한 인간 노출량의 25.10배와 1.38배에 해당되는 용량을 단회투여 한 후 무해용량(NOAEL)에서 AUC 기반 노출량에 해당됨).

덱스케토프로펜 또는 트라마돌에 대해 이전에 설명된 것이 아닌 새로운 독성은 관찰되지 않았다.