궤양성 대장염의 급성 발병 치료 시 메살라진으로서 1일 3g 1일 1회 경구 투여한다.

이 약은 씹어서 복용해서는 안된다. 이 약은 충분한 물과 함께 씹지 말고 삼켜야 한다.

급성 치료 및 장기 치료 모두에서 이 약은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 지속적으로 사용하고, 사용 기간은 의사의 지시에 따른다.

1) 이 약에 함유되어 있는 인공감미제 아스파탐은 체내에서 분해되어 페닐알라닌으로 대사되므로, 페닐알라닌의 섭취를 규제할 필요가 있는 유전성질환인 페닐케톤뇨증 환자에는 투여하지 말 것.

1일 허용량제한: 아스파탐 함량을 WHO권장량(40mg/kg/1일)이하로 조정(가능한 한 최소량 사용)할 것.

(60kg 성인 기준 1일 최대복용량 2.4g)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약, 이 약의 성분, 살리실산 또는 살리실산염에 과민증이 있는 환자

2) 중증의 간장애 또는 중증의 신장애 환자

3) 소화성 궤양 환자

4) 혈액응고장애 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 기관지 천식 환자

2) 다른 약물에 과민증인 환자

3) 간장애 또는 신장애 환자

4) 혈액장애 환자

5) 임부 및 수유부

6) 고령자

4. 이상반응

1) 과민반응 : 드문 경우에 약물로 인한 이상고열증, 탈모가 약용량에 관계없이 나타날 수 있으며, 두드러기, 알러지성 피부발진이 드물게 관찰되었다. 일반적으로 살리실산 및 그 유도체 제제에서의 알러지성 발진과 같은 과민반응이 나타날 수 있으며 홍반성낭창증후군(매우 드물게 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군, 독성 표피 괴사 용해)을 포함)이 나타날 수 있다.

2) 호흡기계 : 매우 드물게 알러지성 및 섬유성 폐반응(호흡곤란, 기침, 기관지경축, 알러지성 폐포염, 폐성 호산 백혈구 증가증, 간질성 폐질환 폐침윤, 폐렴 포함), 호산구성 폐력, 흉막염

3) 소화기계 : 드물게 복통, 설사, 고창, 오심, 구토, 복부팽만, 매우 드물게 췌장염, 질환의 악화

4) 간담도계 : 매우 드물게 간기능 평가지표의 변화 (아미노산 전이효소 증가 및 담즙 정체 평가지표 증가), 간염, 담즙울체성 간염, 간기능 이상/ 간기능 검사

5) 근골격계 : 매우 드물게 근육통, 관절통, 두드러지는 증상으로 발진 및 관절통을 나타내는 심막염 및 심흉막염을 동반한 루프스양증후군

6) 혈액계 : 매우 드물게 혈구수 변화(재생 불량성 빈혈, 무과립구증, 범혈구감소증, 호중구감소증, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증), 골수억제, 빈혈

7) 순환기계 : 드물게 심근염 및 심낭염^*

8) 비뇨기계 : 매우 드물게 투여 중단으로 회복 가능한 급성 및 만성 간질성 신염과 신장부전, 신부전을 포함한 신기능 장애, 신증후군^**, 신결석증^***

9) 신경계 : 드물게 어지럼증, 두통, 매우 드물게 말초신경증, 현기증

10) 생식기계 : 매우 드물게 가역적인 정자 부족

11) 피부 및 피하조직계 : 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(DRESS)

* 광선과민증: 기존에 아토피피부염과 아토피습진과 같은 피부 상태를 지닌 환자들에게서는 보다 중증의 반응이 보고된다.

** 메살라진으로 인한 신독성은 약물 치료 도중 신 기능장애가 발생한 환자에게 의심되어야 한다.

*** 추가적인 정보는 5. 일반적 주의 항 참고

5. 일반적 주의

1) 이 약은 의사의 감독 하에 사용하도록 하며, 치료 전과 치료 시작 14일 후, 그 후 4주 간격으로 2 ∼ 3회, 그 이후에는 이상이 없는 경우 첫해에는 3개월 간격으로, 그 다음 4년간은 6개월 간격으로, 그 이후에는 최소 1년에 한번씩 혈구수 검사 및 ALT, AST 등의 간 기능 검사, 소변검사를 하도록 한다. 다른 증상이 나타나면 즉시 검사한다. 신기능 검사는 단백뇨(BUN) 및 요침사시험과 함께 크레아티닌 시험을 한다. 환자의 높아진 메트헤모글로빈 수치를 모니터링한다. 폐기능 장애 환자 특히, 천식 환자에 있어서는 면밀한 의사의 감독을 필요로 한다. 이 약으로 치료하는 동안 신기능 이상이 감지된 경우에는 투약을 중지해야 한다.

2) 설파살라진(살라조설파피리딘) 함유제제에 과민반응을 일으킨 병력이 있는 환자는 반드시 의사의 감독 하에서만 투약한다. 메살라진 투여와 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해를 포함하는 중증 피부 이상 반응과의 관련성이 보고되었다. 만약 경련, 급성복통, 발열과 같은 급성 불내성 반응과 심한 두통 그리고/또는 피부 발진, 점막 병변과 같은 중증 피부 반응의 징후와 증상이 최초 발현된 경우, 또는 과민반응의 다른 징후, 인후통, 설명할 수 없는 출혈 등이 나타나면 바로 투약을 중지토록 한다.

설파살라진과 같이 메살라진 유발 과민반응은 심근염, 심막염, 신염, 간염, 폐렴, 혈액이상과 같은 내부기관 침습으로 나타날 수 있다. 과민반응의 증상 및 징후가 나타나면 즉시 평가한다. 이러한 증상 및 징후에 대해 다른 병인이 확인되지 않는다면 이 약으로 치료하는 것을 중단한다.

3) 드물기는 하지만 이 약 투여로 인하여 심근염 및 심낭염과 같은 심장 과민반응이 보고된 바 있다. 이러한 이상반응이 의심될 때에는 이 약으로 치료하는 것을 중단해야 한다.

4) 이 약을 투여하는 중 심각한 혈액 질환이 보고된 바 있다. 원인을 알 수 없는 출혈, 타박, 자색반, 빈혈, 발열 또는 인후통이 발생하는 경우 혈액학적 검사를 실시하여 혈액질환이 의심되거나 확인되는 경우 이 약의 투여를 중지해야 한다.

5) 이 약을 투여하는 중 탈수현상이 발생하면 체내 전해질에 대한 확인검사를 실시하고 모니터링해야 한다.

6) 간장애 환자에게 주의가 필요하다. 의사의 지시아래, 치료전이나 치료기간 동안 ALT와 AST같은 간기능 수치들이 평가되어야 한다.

7) 신장애 환자에게 이 약은 권장되지 않는다. 특히 치료초기에는 신기능(혈청 크레아티닌)이 정기적으로 관찰되어야 한다. 비뇨기 상태는 치료 전과 기간 동안 측정하여야 한다. 치료기간 중 신기능이 손상되었다면 메살라진을 의심해 보아야 한다. 다른 신독성 물질과 함께 사용시에는 신기능 관찰 횟수를 증가시켜야 한다.

8) 전기화학 검출을 이용한 액체크로마토그래피 방법으로 요중 노르메타네프린 측정하는 경우, 메살라진 투여로 인하여 노르메타네프린이 허위로 상승하는 검사 결과가 나타날 수 있다. 메살라진의 주요 대사체인 N-아세틸아미노살리실산과 노르메타네프린이 유사하기 때문이다. 따라서 노르메타네프린을 분석하기 위한 다른 방법을 고려해야 한다.

9) 메살라진으로 치료하는 동안 100% 메살라진 함량의 결석을 포함하여 신결석증 사례가 보고되었다. 치료 중에는 적절한 수분섭취를 보장하는 것이 권장된다.

6. 상호작용

다음 약물과 병용투여시 이들 약물의 작용을 증강 또는 감소시킬 수 있으므로 주의한다. 병용투여로 아래의 상호작용을 유발할 수 있다.

1) 비스테로이드성 소염제(NSAID)나 아자치오프린과 같이 신장독성을 유발하는 것으로 알려진 약물과 함께 투여하면 신장독성을 증가시킬 가능성이 있다.

2) 쿠마린계 항응고제 : 혈액응고 저지작용을 상승시킬 수 있다(위장관 출혈의 위험성 증가).

3) 부신피질호르몬 제제 : 위장관 부작용 증가.

4) 메토트렉세이트 : 메토트렉세이트의 독성을 증가시킬 수 있다.

5) 푸로베네시드, 설핀피라존 : 요산배설 작용을 감소시킬 수 있다.

6) 설포닐우레아 제제 : 저혈당성 작용을 상승시킬 수 있다.

7) 스피로노락톤, 푸로세미드 : 이뇨작용을 감소시킬 수 있다.

8) 리팜피신: 항결핵성 작용을 감소시킬 수 있다.

9) 다른 메살라진 제제의 임상시험에서 아자티오프린, 6-메르캅토푸린 혹은 티오구아닌과 병용 투여시, 골수억제 효과의 상승이 있었다. 상호작용은 존재하는 것으로 보이나, 그 기전에 대해선 확립되어 있지 않다.

10) 디곡신 : 디곡신의 혈중농도가 증가할 수 있다.

11) 항류마티스약, 발프로산 : 효과가 상승하거나 이상반응이 증가할 수 있다.

12) 항고혈압제(ACE 억제제): 이 약의 작용이 저하할 수 있다.

13) 혈소판 응집억제제(티클로피딘, 클로피도그렐) : 출혈시간이 연장될 수 있다.

14) 알코올 : 위장관 출혈의 위험성 및 출혈이 나타날 수 있다.

15) 와파린의 항응고효과를 감소시킬 수 있다는 약한 증거가 있다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 : 이 약은 태반을 통과하는 것으로 알려져 있다. 동물에서 실시한 생식발생 독성시험에서 랫트에 1일 1,000mg/kg까지 투여하거나, 토끼에게 1일 800mg/kg까지 투여한 결과에서 기형유발 작용이나 태자에게 유해한 작용을 나타낸다는 증거는 없었다. 그러나 임부를 대상으로 한 적절한 임상자료는 제한적이다. 동물에서 얻어진 시험결과가 항상 사람에게 그대로 적용가능하지는 않으므로, 임부에게 이 약을 투여할 경우에는 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에 한하여 투여해야 한다.

2) 수유부 : 메살라진은 유즙으로 분비된다. 메살라진의 대사체인 아세칠메살라진의 유즙중 농도는 모체의 혈중 농도와 비슷하거나 더 높았지만, 메살라진의 유즙중 농도는 모체의 혈중 농도보다 낮았다. 이 약의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 때에만 수유부에 투여해야 한다. 수유아에서 설사와 같은 과민반응이 배제될 수 없으며 잠재적인 이익이 가능한 위험성을 상회하는 경우에만 수유 중에 투여 되어야 한다. 영아가 설사를 하면 수유는 중단되어야 한다.

8. 고령자에 대한 투여

고령자는 신기능이 저하되어 있는 경우가 많으므로 이 약의 치료기간 동안 혈구수를 모니터링하는 등 주의하여 투여한다.

9. 과량투여시의 처치

1) 동물실험에서, 랫트에 920㎎/㎏의 단회 정맥투여나, 돼지에게 5g/㎏을 단회 경구투여 하는 것은 치사량이 아니었다.

2) 사람에 대한 과량 투여의 경험은 없다. 이 약은 아미노살리실산염이므로 일반적인 살리실산염의 독성(예 ; 귀울림, 어지러움, 두통, 착란, 졸음, 발한, 과다호흡, 구토, 설사 등)이 나타날 가능성이 있다. 심각한 살리실산염 중독에 따른 전해질 균형 및 혈액 pH의 균형이 깨지거나, 혈구증가증, 탈수 등이 발생할 수 있다.

3) 이 약은 아미노살리실산염이므로 급성적으로 과량투여한 경우 일반적인 살리실산염 독성에 따른 치료법이 유효할 수 있다. 구토를 유발하여 추가적인 위장관내 흡수를 저지하고 필요하다면 위세척을 실시할 수도 있다. 체액과 전해질의 불균형은 적절한 정맥투여법으로 교정하도록 하고, 신기능을 적절히 관찰해야 한다.

10. 적용상의 주의

이 약은 분쇄, 분할하거나 씹지 않고 통째로 복용한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

1) 약리작용

작용기전

항염작용의 작용기전은 알려져 있지 않았다. 메살라진의 in vivo 연구의 결과에서 지질산화효소(lipoxygenase)의 억제 역할을 할 수 있음을 나타냈다.

장점막의 프로스타글란딘 농도에 대한 효과도 입증되었다. 또한, 메살라진(5-아미노살리실산/5-ASA)은 활성 산소 화합물의 라디칼제거제(radical scavenger)로 기능할 수 있다.

2) 약력학적 효과

경구 투여되는 메살라진은 주로 장점막과 장의 관강측 점막하 조직에서 국소적으로 작용한다. 염증 부위에서 메살라진을 활용한다는 점이 중요하다. 따라서, 메살라진의 전신 생체이용률/혈장 농도는 치료 효능과 관련이 없으며 오히려 안전성 요소이다. 이를 실현하기 위해 이 약은 Eudragit L 코팅으로 인해 pH 의존적 방식으로 위액 저항성이 있으며, 매트릭스 과립 구조로 인해 장기간 방출된다.

3) 약동학적 특성

<이 약에 대한 특정 고려 사항>

분포: 이 약은 과립크기가 약 1mm로 위에서 소장으로 이동이 빠르다. 약학적섬광조영술/약동학 결합 연구에서 화합물(메살라진)이 약 3 시간 이내에 회장맹장 부위에 도달하며, 4시간 이내에 상행결장에 도달하는 것으로 나타났다. 결장에서의 총 통과 시간은 약 20시간으로 확인되었다. 경구 투여량의 약 80%가 결장, S상 결장 및 직장에서 이용 가능한 것으로 사료된다.

흡수: 이 약을 투여 약 2-3시간 후 지연된 약물이 방출되기 시작되며, 최고 혈장 농도는 투여 후 약 4-5시간에 도달한다. 경구 투여 후 메살라진의 전신적 생체이용률은 약 15%-25%로 추정된다. 음식물 섭취는 1~2시간 동안 흡수를 지연시키지만 흡수 속도 및 정도에 변화는 없었다.

배설: 500 mg의 메살라진 1일 3회 투여 용량으로부터 얻어진 정상 상태 조건에서 메살라진과 N-Ac-5-ASA의 신장의 배설율은 약 25%로 계산되었다. 대사되지 않고 배설된 메살라진은 경구 투여량의 1% 미만이었다. 이 연구에서 소실반감기는 약 10.5시간 이었다.

4) 임상 효능 및 안전성

<궤양성 대장염 치료>

경증에서 중등증 궤양성 대장염 환자 381명을 대상으로 메살라진 3.0g 1일 1회 또는 메살라진 1.0g 1일 3회를 8주간 투여하는 무작위 배정, 활성대조, 이중 눈가림, 다기관, 비교 3상 임상시험을 수행했다. 대상자 381명은 모두 CAI 4 이상으로 정의된 경증에서 중등증의 급성 궤양성 대장염 환자들이었다. 임상시험기간동안 메살라진은 단독으로 투여되었으며, 병용투여는 허용되지 않았다.

투여 8주차에서 CAI점수 상 관해를 나타낸 환자의 비율은 메살라진 3g 1일1회 투여군은 83.0%, 메살라진 1g 1일 3회 분할 투약한 환자의 78.2%가 임상적인 관해를 달성했다. 그룹간 차이는 4.9%(95% 신뢰구간: -3.5% ~ 13.3%)로 비열등성 마진 15%보다 높아 비열등성을 입증하였다.

이 약으로 치료받은 환자 중 치료 관련 부작용은 1회 투여군 3.1%, 분할 투여군 4.8%가 발생하였다. 두 치료군에서 발생한 심각한 부작용 발생률(SAE)은 각각 2.1%, 1.1%로 나타났다.