주요우울장애 치료의 부가요법제로서 이 약의 권장 초기 용량은 식사와 관계없이 1일 1회 0.5mg 또는 1mg을 경구 복용하는 것입니다. 1일 1회 1mg으로 증량한 후에, 권장 목표 용량인 1일 1회 2mg까지 증량합니다. 환자의 임상 반응과 내약성에 따라 주 1회 간격으로 용량을 증가시킵니다. 하루 최대 권장 용량은 3mg입니다. 치료의 계속적인 필요 여부 및 적절한 용량을 결정하기 위해 주기적으로 재평가를 실행해야 합니다. 2. 정신분열병(조현병)의 치료 이 약의 권장 초기 용량은 식사와 관계없이 제 1일에서 제 4일까지 1일 1회 1mg을 경구 복용하는 것입니다. 이 약의 권장 목표 용량은 1일 1회 2mg에서 4mg입니다. 제 5일에서 제 7일까지 1일 1회 2mg으로 증량한 후, 환자의 임상 반응과 내약성에 따라 제 8일에 4mg으로 증량합니다. 하루 최대 권장 용량은 4mg입니다. 치료의 계속적인 필요 여부 및 적절한 용량을 결정하기 위해 주기적으로 재평가를 실행해야 합니다. 3. 간장애에 대한 용량 조정 중등증에서 중증의 간장애 (Child-Pugh 점수 ≥ 7점) 환자에서 최대 권장 용량은 주요우울장애 환자의 경우에는 1일 1회 2mg, 정신분열병 환자의 경우에는 1일 1회 3mg입니다 4. 신장애에 대한 용량 조정 중등증, 중증 또는 말기 신장애 (크레아티닌 청소율 CLcr<60mL/분) 환자에서 최대 권장 용량은 주요우울장애 환자의 경우에는 1일 1회 2mg, 정신분열병 환자의 경우에는 1일 1회 3mg입니다. 5. CYP2D6의 대사저하 환자(poor metabolizers)와 CYP 억제제 또는 유도제 병용하는 환자에 대한 용량조절 사이토크롬 P450(CYP) 2D6의 대사 정도가 낮다고 알려진 환자와 CYP3A4 억제제나 CYP2D6 억제제 또는 강력한 CYP3A4 유도제를 병용하는 환자에서는 용량 조절이 권장됩니다 (표 1 참조). 병용 약물을 중단하는 경우에는 용량을 원래 수준으로 조절합니다. CYP3A4 유도제의 병용 투여를 중단하는 경우에는 1주 내지 2주에 걸쳐서 용량을 원래 수준으로 감량합니다. 표 1: CYP2D6의 대사저하 환자 그리고 CYP3A4 및 CYP2D6 억제제 그리고/또는 CYP3A4 유도제와의 병용에 대한 이 약의 용량 조절 요인 용량 조절 CYP2D6의 대사저하 환자 CYP2D6의 대사저하 환자 평상시 용량의 1/2 투여 CYP2D6의 대사저하 환자로 알려져 있으며 강력한/중등도의 CYP3A4 억제제를 복용하는 사람 평상시 용량의 1/4 투여 CYP2D6 억제제 및/또는 CYP3A4 억제제를 복용하는 환자 강력한 CYP2D6 억제제* 평상시 용량의 1/2 투여 강력한 CYP3A4 억제제 평상시 용량의 1/2 투여 강력한/중등도 CYP2D6 억제제와 강력한/중등도 CYP3A4 억제제 병용 평상시 용량의 1/4 투여 CYP3A4 유도제를 복용하는 환자 강력한 CYP3A4 유도제 1~2주에 걸쳐 평상시 용량의 2배로 증가 *주요우울장애의 치료에서 이 약의 부가적 사용에 관해 조사한 임상시험들에서는 강력한 CYP2D6 억제제 (예, 파록세틴, 플루옥세틴)에 대해 용량을 조절하지 않았습니다. 따라서 일반적인 용량 권장사항은 이미 CYP를 고려한 것이며, 주요우울장애 환자에서는 용량을 조절하지 않고 이 약을 투여할 수 있습니다.
2. 정신분열병(조현병)의 치료
이 약은 브렉스피프라졸 또는 그 성분에 대해 과민증이 있다고 알려진 환자에게는 금기입니다. 발진, 안면부종, 두드러기 및 아나필락시스 반응이 포함됩니다. 2. 경고 및 주의 1) 치매성 노인 정신질환 환자에서의 사망률 증가 항정신병약을 복용하는 치매성 노인 정신질환 환자의 사망 위험성이 증가하였습니다. 비정형 항정신병약을 복용하는 환자들을 주로 대상으로 하는 17건의 위약-대조 임상시험 (평균 시험기간 10주)을 분석한 결과, 약물 투여군의 사망 위험성이 위약 투여군의 1.6배에서 1.7배로 나타났습니다. 일반적인 10주간의 대조-임상시험 과정에서 위약 투여군의 사망률이 약 2.6%인데 비해, 약물 투여군의 사망률은 약 4.5%로 나타났습니다. 사인은 다양하였지만, 사실상 대부분은 순환기계 (예, 심부전, 급사) 혹은 감염 (예, 폐렴)에 의한 것이었습니다. 이 약은 치매성 정신질환 환자의 치료에 대해 승인되지 않았습니다. 2) 소아, 청소년 및 젊은 성인의 자살 충동 및 행동 약 77,000명의 성인 환자와 4,400명이 넘는 소아 환자에 대한 항우울제 (SSRI 및 기타 항우울제 계통)의 위약-대조 임상시험을 종합 분석한 결과, 위약 투여군에 비해 항우울제 투여군에서 24세 이하 환자의 자살 생각 및 행동 발생률이 더 높게 나타났습니다. 표 2는 약물-위약으로 각각 치료를 받은 환자 1,000명 당 자살 생각 및 행동의 증례수의 차이를 보여줍니다. 소아를 대상으로 한 임상시험에서는 자살이 발생하지 않았습니다. 성인을 대상으로 한 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 자살에 대한 항우울제의 영향에 관해 어떤 결론을 내리기에는 그 수가 충분하지 않았습니다. 표 2. 소아 및 성인 환자에서 항우울제에 대한 위약-대조 임상시험 종합 분석에서 자살 생각 혹은 행동을 보인 환자 수의 위험 차이 연령 범위(세) 치료를 받은 환자 1,000명 당 자살 생각 혹은 행동을 보인 환자 수의 위약-대조 차이 위약 투여군에 비해 증가 <18 14명 더 많음 18-24 5명 더 많음 위약 투여군에 비해 감소 25-64 1명 더 적음 ≥65 6명 더 적음 소아, 청소년 및 젊은 성인의 자살 생각 및 행동 위험이 장기 복용, 즉 4개월 이후까지 이어지는지 여부는 알려지지 않았습니다. 그러나 주요우울장애 성인환자에 대한 위약-대조 유지 임상시험에서는 항우울제가 우울증의 재발을 지연시킨다는 상당한 증거가 있었습니다. 항우울제 치료를 받는 모든 환자에 대해 특히 약물 요법의 초기 몇 달 동안과 용량을 변경할 때 임상적 악화와 자살 생각 및 행동이 나타나는지 모니터해야 합니다. 환자의 가족이나 간병인에게 환자의 행동 변화를 모니터하고 의료인에게 이를 알리도록 조언해야 합니다. 우울증이 지속적으로 악화되는 환자, 또는 자살 생각이나 행동이 나타나는 환자에 대해서는 이 약을 중단하는 등 치료 요법의 변화를 고려해야 합니다 3) 치매성 노인 정신질환 환자에서 뇌졸중을 포함한 뇌혈관계 이상반응 노인 치매 환자에 대한 위약-대조 임상시험에서 리스페리돈, 아리피프라졸 및 올란자핀에 무작위 배정된 환자들은 치명적인 뇌졸중을 포함한 뇌졸중, 일과성허혈발작의 발생률이 더 높았습니다. 이 약은 치매성 정신질환 환자의 치료에 대해 승인되지 않았습니다. 4) 신경이완제 악성 증후군 (Neuroleptic Malignant Syndrome) 항정신병약의 투여와 관련하여 신경이완제 악성 증후군 (NMS)이라는 치명적일 수 있는 증상군이 보고되었습니다. NMS의 임상 양상은 이상 초고열 (hyperpyrexia), 근강직 (muscle rigidity), 정신 상태 변화 및 자율신경 불안정의 증거입니다. 추가로 크레아틴 포스포키나제(creatine phosphokinase) 상승, 미오글로빈뇨 (횡문근 융해) 및 급성 신부전 등의 징후가 나타날 수 있습니다. NMS가 의심되면 즉시 이 약의 투여를 중단하고 강도 높은 대증치료 및 모니터링을 실시합니다. 5) 지연성 운동이상증 (Tardive Dyskinesia) 잠재적으로 비가역적, 비자발적인 이상운동으로 구성된 증후군인 지연성 운동이상증이 항정신병약으로 치료받는 환자에서 발생할 수 있습니다. 이러한 위험은 고령자, 특히 여성 고령자에서 가장 높지만 어떠한 환자에서 이 증후군이 발생할 가능성이 있는지에 대해 예측하는 것은 불가능합니다. 지연성 운동이상증 유발 가능성에서 항정신병약 간에 차이가 있는지에 대해서는 아직 알려져 있지 않습니다. 지연성 운동이상증의 위험 및 비가역적으로 될 가능성은 치료기간 및 누적 용량에 따라 증가합니다. 낮은 용량을 상대적으로 짧은 기간 동안 투여한 후에도 증후군이 발생할 수 있으며, 치료를 중단한 후에도 발생할 수 있습니다. 항정신병약의 투여를 중지하면 증후군은 일부 또는 전부 완화될 수도 있지만, 지연성 운동이상증 환자에 대한 치료법은 알려져 있지 않습니다. 그러나 항정신병 치료 자체가 증후군의 증상 및 징후를 억제 (또는 부분적으로 억제)할 수도 있으며 기저 진행이 감춰질 수도 있습니다. 증상 억제가 증후군의 장기 경과에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 사실을 고려할 때, 이 약은 지연성 운동이상증의 위험을 줄일 수 있는 방법으로 처방되어야 합니다. 일반적으로 만성 항정신병 치료는 (1) 항정신병 약제에 반응한다고 알려진 만성적 질환을 겪는 환자 (2) 잠재적 유해성이 더 적은, 효과적인 대체 약물이 없거나 부적절한 환자에 대해서만 사용해야 합니다. 만성적인 투여가 필요한 환자에서는 만족할 만한 임상 반응을 가져오는 데 필요한 최저 용량과 최단 투여 기간으로 투여해야 합니다. 지속적 치료의 필요성 여부는 주기적으로 재평가해야 합니다. 이 약 투여 환자에서 지연성 운동이상증의 징후 및 증상이 나타나면 약물 투여 중지를 고려해야 합니다. 그러나 일부 환자는 이러한 증후군이 있음에도 불구하고 이 약의 투여가 필요할 수도 있습니다. 6) 대사성 변화 이 약을 포함한 비정형 항정신병약은 고혈당증/당뇨, 이상지질혈증 및 체중 증가 등의 대사성 변화를 일으켰습니다. 현재까지 이 계열에 속하는 모든 약물에서 대사성 변화가 관찰되었지만, 각각의 약물마다 특유의 위험 프로파일을 지니고 있습니다. 표 3. 6주간의 위약-대조, 고정-용량 주요우울장애 임상시험에서 공복시 중성지방의 변화 베이스라인과 베이스라인 이후 사이에 변동이 있는 환자의 비율 위약 1mg/day 2mg/day 3mg/day 중성지방 정상에서 높은 수준으로 (<150mg/dL에서 ≥200 및 <500mg/dL로) 6% (15/257)* 5% (7/145)* 13% (15/115)* 9% (13/150)* 정상/경계선에서 매우 높은 수준으로 (<200mg/dL에서 ≥500mg/dL) 0% (0/309)* 0% (0/177)* 0.7% (1/143)* 0% (0/179)* 표 4. 6주간의 위약-대조, 고정-용량, 정신분열병 임상시험에서 공복 중성지방의 변화 베이스라인과 베이스라인 이후 사이에 변동이 있는 환자의 비율 위약 1mg/day 2mg/day 4mg/day 중성지방 정상에서 높은 수준으로 (<150mg/dL에서 ≥200 및 <500mg/dL로) 6% (15/253)* 10% (7/72)* 8% (19/232)* 10% (22/226)* 정상/경계선에서 매우 높은 수준으로 (<200mg/dL에서 ≥500mg/dL) 0% (0/303)* 0% (0/94)* 0% (0/283)* 0.4% (1/283)* 표 5. 6주간의 위약-대조, 고정-용량 주요우울장애 임상시험에서의 체중 증가 위약 n=407 1mg/day n=225 2mg/day n=187 3mg/day n=228 최종 방문 시점에서 베이스라인 (kg)과 비교한 평균 변화량 전체 환자 +0.3 +1.3 +1.6 +1.6 모든 방문에서 체중 (kg)이 7% 이상 증가한 환자의 비율(*n/N) 2% (8/407)* 5% (11/225)* 5% (9/187)* 2% (5/228)* 표 6. 6주간의 위약-대조, 고정-용량, 정신분열병 임상시험에서의 체중 증가 위약 n=362 1mg/day n=120 2mg/day n=362 3mg/day n=362 최종 방문 시점에서 베이스라인 (kg)과 비교한 평균 변화량 전체 환자 +0.2 +1.0 +1.2 +1.2 모든 방문에서 체중 (kg)이 7% 이상 증가한 환자의 비율(*n/N) 4% (15/362)* 10% (12/120)* 11% (38/362)* 10% (37/362)* 3. 이상반응 1) 임상시험에서 발생한 이상반응 임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 비율과 직접 비교할 수 없으며, 실제 임상현장에서의 비율을 반영하지 않을 수 있습니다. 표 7. 6주간의 위약-대조, 고정-용량 주요우울장애 임상시험의 종합 이상반응(시험1 과 시험2) * 위약 (N=411) 브렉스피프라졸 1mg/day (N=226) 2mg/day (N=188) 3mg/day (N=229) 전체 (N=643) 위장관 장애 변비 1% 3% 2% 1% 2% 일반적 장애 및 투여 부위 상태 피로 2% 3% 2% 5% 3% 감염 (Infections and Infestations) 비인두염 2% 7% 1% 3% 4% 검사 (Investigations) 체중 증가 2% 7% 8% 6% 7% 혈중 코티솔 감소 1% 4% 0% 3% 2% 대사 및 영양 식욕 증가 2% 3% 3% 2% 3% 신경계 장애 정좌불능 2% 4% 7% 14% 9% 두통 6% 9% 4% 6% 7% 졸림 0.5% 4% 4% 6% 5% 떨림 2% 4% 2% 5% 4% 어지럼증 1% 1% 5% 2% 3% 정신과 장애 불안 1% 2% 4% 4% 3% 안절부절(증) 0% 2% 3% 4% 3% 표 8. 6주간의 위약-대조, 고정-용량 정신분열병 임상시험의 통합 이상반응(시험3과 시험4) * 위약 (N=368) 브렉스피프라졸 1mg/day (N=120) 2mg/day (N=368) 4mg/day (N=364) 전체 (N=852) 위장관 장애 소화불량 2% 6% 2% 3% 3% 설사 2% 1% 3% 3% 3% 검사 (Investigations) 체중 증가 2% 3% 4% 4% 4% 혈중 크레아틴 포스포키나제 증가 1% 4% 2% 2% 2% 신경계 장애 정좌불능 5% 4% 5% 7% 6% 떨림 1% 2% 2% 3% 3% 진정 1% 2% 2% 3% 2% 1) 이 약과 임상적으로 중요한 상호작용을 가진 약물 표 9. 이 약과 임상적으로 중요한 약물 상호작용 강력한 CYP3A4 억제제 임상적 영향 이 약 단독 사용에 비해 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 시 브렉스피프라졸의 노출 증가 중재 이 약을 강력한 CYP3A4 억제제와 병용할 경우에는 이 약을 평상시 용량의 1/2으로 감량합니다. 병용 약물을 중단하는 경우에는 이 약의 용량을 원래 수준으로 조절합니다. 예 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 케토코나졸 강력한 CYP2D6 억제제* 임상적 영향 강력한 CYP2D6 억제제와 병용 시 이 약 단독 사용에 비해 브렉스피프라졸의 노출 증가 중재 이 약을 강력한 CYP2D6 억제제와 병용할 경우에는 이 약을 평상시 용량의 1/2으로 감량합니다. 병용 약물을 중단하는 경우에는 이 약의 용량을 원래 수준으로 조절합니다. 예 파록세틴, 플루옥세틴, 퀴니딘 CYP3A4 억제제 및 CYP2D6 억제제 임상적 영향 이 약 단독 사용에 비해 1) 강력한 CYP3A4 억제제 및 강력한 CYP2D6 억제제, 또는 2) 중등도 CYP3A4 억제제 및 강력한 CYP2D6 억제제, 또는 3) 강력한 CYP3A4 억제제 및 중등도 CYP2D6 억제제, 또는 4) 중등도 CYP3A4 억제제 및 중등도 CYP2D6 억제제와 병용 시 브렉스피프라졸의 노출 증가 중재 이 약을 1) 강력한 CYP3A4 억제제 및 강력한 CYP2D6 억제제, 또는 2) 중등도 CYP3A4 억제제 및 강력한 CYP2D6 억제제, 또는 3) 강력한 CYP3A4 억제제 및 중등도 CYP2D6 억제제, 또는 4) 중등도 CYP3A4 억제제 및 중등도 CYP2D6 억제제와 병용할 경우에는 이 약을 평상시 용량의 1/4으로 감량합니다. 병용 약물을 중단하는 경우에는 이 약의 용량을 원래 수준으로 조절합니다. 예 1) 이트라코나졸+퀴니딘 2) 플루코나졸+파록세틴 3) 이트라코나졸+둘록세틴 4) 플루코나졸+둘록세틴 강력한 CYP3A4 유도제 임상적 영향 이 약 단독 사용에 비해 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 시 브렉스피프라졸의 노출 감소 중재 이 약을 강력한 CYP3A4 유도제와 병용할 경우에는 이 약을 1주에서 2주에 걸쳐 평상시 용량의 2배로 증량합니다. CYP3A4 유도제의 병용 투여를 중단하는 경우에는 1주 내지 2주에 걸쳐서 이 약의 용량을 원래 수준으로 감량합니다 예 리팜핀, 세인트존스워트 *주요우울장애의 치료에서 이 약의 부가적 사용에 관해 조사한 임상시험에서는 강력한 CYP2D6 억제제 (예, 파록세틴, 플루옥세틴)에 대해 용량을 조절하지 않았습니다. 따라서 일반적인 용량 권장사항은 이미 CYP를 고려한 것이며, 주요우울장애 환자에서는 용량을 조절하지 않고 이 약을 투여할 수 있습니다. 2) 이 약과 임상적으로 중요한 상호작용이 없는 약물 약동학 시험들을 토대로 할 때, 이 약을 CYP2B6 억제제 (예, 티클로피딘) 또는 위 pH 조절제 (예, 오메프라졸)과 병용 투여 시에 이 약의 용량 조절은 필요하지 않습니다. 그 외에 이 약을 CYP2D6 (예, 덱스트로메토르판), CYP3A4 (예, 로바스타틴), CYP2B6 (예, 부프로피온), BCRP (예, 로수바스타틴), 또는 P-gp (예, 펙소페나딘)의 기질과 병용 투여할 경우에도 용량 조절이 필요하지 않습니다. 5. 특정 환자군에서 사용 1) 임신 2) 수유 3) 소아에 대한 투여 소아 환자에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다. 항우울제는 소아 환자에서 자살 생각과 행동의 위험을 증가시켰습니다 4) 고령자에 대한 투여 이 약의 유효성에 관한 임상시험에 65세 이상의 환자가 포함되지 않았기 때문에, 이들이 더 낮은 연령의 환자와 다른 반응을 보이는지 조사가 이루어지지 않았습니다. 일반적으로 고령 환자를 위한 용량을 선택할 때는 주의를 기울여야 하며, 간, 신장, 심장 기능의 저하, 동반 질환, 기타 약물 요법의 빈도가 더 높기 때문에 이를 반영하여 보통은 가장 낮은 용량부터 시작합니다. 안전성, 내약성 및 약동학 시험의 결과를 토대로 할 때, 고령 주요우울장애 대상자 (70-85세, N=11)의 치료에서 부가 요법으로서 브렉스피프라졸 1일 1회 경구 투여 (최대 3 mg/day를 14일 동안) 시 약동학은 성인 주요우울장애 대상자에서 관찰한 것과 비슷하였습니다. 항정신병약은 치매성 노인 정신질환 환자의 사망 위험을 증가시킵니다. 이 약은 치매성 노인 정신질환 환자의 치료에 승인되지 않았습니다 5) CYP2D6의 대사저하 환자 (poor metabolizers) CYP2D6의 대사저하 환자는 CYP2D6의 대사가 정상인 사람에 비해 브렉스피프라졸의 농도가 더 높아지므로 용량 조절이 권장됩니다. 백인의 약 8%와 흑인/아프리카계 미국인의 3~8%는 CYP2D6 기질을 대사하지 못하며 대사저하 환자 (PM; poor metabolizer)로 분류됩니다 6) 간장애 중등증에서 중증의 간장애 (Child-Pugh 점수 ≥ 7점)가 있는 환자에 대해서는 최대 권장 용량을 줄여야 합니다. 중등증에서 중증의 간장애 (Child-Pugh 점수 ≥ 7점)가 있는 환자는 간 기능이 정상인 환자에 비해 일반적으로 브렉스피프라졸에 대한 노출이 더 높았습니다. 노출이 증가할수록 이 약 관련 이상반응의 위험이 증가할 수 있습니다. 7) 신장애 중등증, 중증 또는 말기 신장애 (CLcr<60mL/분) 환자에 대해서는 최대 권장 용량을 줄여야 합니다. 신기능 장애 (CLcr<60mL/분) 환자는 신기능이 정상인 환자에 비해 브렉스피프라졸에 대한 노출이 더 높았습니다. 노출이 증가할수록 이 약 관련 이상반응의 위험이 증가할 수 있습니다. 8) 기타 특수군 환자의 성별, 인종 또는 흡연 상태에 따른 이 약의 용량 조절이 필요하지 않습니다. 6. 약물 남용 및 의존성 1) 규제약물 이 약은 규제 약물이 아닙니다. 2) 남용 이 약에 접근할 수 있는 동물들은 약물을 스스로 투여하지 않았으며, 이는 이 약이 보상 특성이없다는 것을 보여줍니다. 3) 의존성 장기적으로 이 약을 투여한 사람과 동물에서 투여 중단 후 금단증상이 나타나지 않았습니다. 이는 이 약이 신체적 의존성을 유발하지 않는다는 것을 보여줍니다. 7. 과량투여시의 처치 인체에서 이 약의 과량 투여에 관한 임상시험 경험은 제한적입니다. 과량 투여의 관리는 지지요법, 적절한 기도 유지, 산소 공급과 환기, 그리고 증상 관리에 중점을 두어야 합니다. 환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 감시와 모니터링을 지속해야 합니다. 약용탄 : 브렉스피프라졸을 경구 섭취한 지 1시간 후에 약용탄과 소르비톨 (50g/240mL)을 투여할 경우 브렉스피프라졸 Cmax와 곡선하면적 (AUC; area under the curve)이 각각 약 5%에서 23%, 그리고 31%에서 39% 감소했습니다. 그러나 이 약 과량 투여의 치료에서 약용탄의 치료 가능성에 대해서는 정보가 충분하지 않습니다. 혈액투석 : 이 약 과량 투여의 치료에서 혈액투석의 효과에 대한 정보가 없습니다. 브렉스피프라졸은 혈장 단백질에 고도로 결합하기 때문에 혈액투석이 유용할 가능성은 낮습니다. 8. 임상약리 1) 작용기전 주요 우울장애 또는 정신분열병의 치료에서 브렉스피프라졸의 작용기전은 알려지지 않았습니다. 그러나 세로토닌 5-HT1A와 도파민 D2 수용체에 대한 부분적인 작용제 작용과 세로토닌 5-HT2A 수용체에 대한 길항제 작용이 복합적으로 작용하여 브렉스피프라졸의 유효성이 나타날 수 있습니다. 2) 약력학 브렉스피프라졸은 세로토닌 5HT1A (0.12 nM), 5HT2A (0.47 nM), 5HT2B (1.9 nM), 5HT7 (3.7 nM), 도파민 D2 (0.30 nM), D3 (1.1 nM)를 포함하는 다수의 모노아민성 수용체와 노르아드레날린성 α1A (3.8 nM), α1B (0.17 nM), α1D (2.6 nM) 및 α2C (0.59 nM) 수용체에 대해 친화성을 지니고 있습니다 (Ki로 표현). 브렉스피프라졸은 5-HT1A, D2 및 D3 수용체에서 부분적 작용제로, 5HT2A, 5HT2B, 5HT7, α1A, α1B, α1D 및 α2C 수용체에서 길항제로 작용합니다. 또한 브렉스피프라졸은 히스타민 H1 수용체 (19 nM)와 무스카린성 M1 수용체 (10 μM에서 67% 억제)에 대해 친화성을 보입니다. 심장 전기생리학 : 정신분열병의 치료를 위해 MRHD의 3배 용량에서, 그리고 주요우울장애의 치료를 위한 항우울제의 부가 요법으로서 MRHD의 4배 용량에서 이 약은 QTc 간격을 임상적으로 유의할 정도로 연장시키지 않습니다. 3) 약동학 흡수 : 이 약 정제의 단회 투여 후, 브렉스피프라졸의 혈장 최고 농도는 투여 후 4시간 내에 발생했고, 절대 경구 생체이용률은 95%였습니다. 브렉스피프라졸의 정상상태 농도는 투여 후 10~12일 내에 도달했습니다. 이 약은 음식물과 상관없이 투여할 수 있습니다. 이 약 정제 4mg을 표준 고지방식과 함께 투여했을 때 브렉스피프라졸의 Cmax 혹은 AUC에 유의한 영향이 없었습니다. 1일 1회 단회 및 반복 투여 후 브렉스피프라졸의 노출 (Cmax 및 AUC)은 투여한 용량에 비례하여 증가하였습니다. 브렉스피프라졸의 시험관 내 시험에서는 브렉스피프라졸이 MDRI (P-gp)와 BCRP와 같은 유출 수송체 (efflux transporter)의 기질로 나타나지 않았습니다. 분포 : 정맥 내 투여 후 브렉스피프라졸의 분포 용적은 높으며 (1.56±0.42 L/kg), 이는 혈관 외 분포를 나타냅니다. 브렉스피프라졸은 혈장에서 혈청 알부민과 α1-acid glycoprotein에 대해 높은 단백 결합을 보이며 (99% 초과), 이러한 단백 결합은 신장애나 간장애의 영향을 받지 않습니다. 시험관 내 시험 결과를 토대로 할 때, 브렉스피프라졸의 단백 결합은 와파린, 디아제팜 또는 디지톡신의 영향을 받지 않습니다. 대사 : 재조합 사람 사이토크롬 P450 (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 및 3A4)을 사용한 브렉스피프라졸의 in vitro 대사 시험을 토대로 할 때, 브렉스피프라졸은 주로 CYP3A4와 CYP2D6에 의해 대사됩니다. in vivo에서 브렉스피프라졸은 주로 CYP3A4와 CYP2D6 효소에 의해 대사됩니다. 단회 및 반복 투여 후, 브렉스피프라졸과 주요 대사체인 DM-3411이 전신 순환계에서 우세한 약물 성분 (drug moiety)이었습니다. 정상상태에서 DM-3411은 혈장 내 브렉스피프라졸 노출 (AUC)의 23% - 48%에 해당합니다. DM-3411은 브렉스피프라졸의 치료 효과에 기여하지 않는 것으로 여겨집니다. In vitro데이터를 토대로, 브렉스피프라졸은 CYP340 동종효소를 거의 또는 전혀 억제하지 않는 것으로 나타났습니다. 배설 : [14C]로 표지한 브렉스피프라졸의 단회 경구 투여 후, 투여한 방사능의 약 25% 및 46%가 각각 소변과 분변에서 검출되었습니다. 미변화 브렉스피프라졸은 1% 미만이 소변으로 배출되었고, 경구 용량의 약 14%가 분변에서 미변화 상태로 회수되었습니다. 브렉스피프라졸 경구용 정제의 1일 1회 투여 후 겉보기 경구 청소율 (apparent oral clearance)은 19.8 (±11.4) mL/h/kg입니다. 이 약의 1일 1회 반복 투여 후, 브렉스피프라졸과 주요 대사체인 DM-3411의 말단 소실 반감기는 각각 91시간과 86시간이었습니다. 특정군에서의 임상시험 : 특정군에서 브렉스피프라졸의 노출을 그림 1에 요약하였습니다. 모집단 PK 분석에서는 신장 기능이 정상인 환자들에 비해 중등증의 신장애가 있는 환자에서 브렉스피프라졸의 노출이 더 높은 것으로 나타났습니다. 그림 1. 브렉스피프라졸의 약동학에서 내인성 인자의 효과 약물 상호작용 시험 : 브렉스피프라졸의 노출에 대한 다른 약물의 영향을 그림 2에 요약하였습니다. 시뮬레이션을 바탕으로 할 때, CYP2D6의 광범위 대사자 (extensive metabolizer)에게 강력한 CYP2D6 및 CYP3A4 억제제와 함께 투여 시, 정상상태에서 AUC 수치는 5.1배 증가할 것으로 예상됩니다. CYP2D6의 대사저하 환자에게 강력한 CYP3A4 억제제를 함께 투여할 때 평균 AUC 수치는 항정상태에서 4.8배 증가할 것으로 예상됩니다. 그림 2. 브렉스피프라졸의 약동학에 대한 다른 약물의 효과 다른 약물의 노출에 대한 이 약의 영향은 그림 3에서 요약하였습니다. 그림 3. 다른 약물의 약동학에 대한 이 약의 영향 9. 비임상 독성 1) 발암성 ICR 마우스 및 SD 랫드를 대상으로 평생 동안의 발암성 시험을 실시했습니다. 브렉스피프라졸을 암수 마우스에게 0.75, 2, 5mg/kg/day (체표면적 mg/ m2를 바탕으로 경구 MRHD 4mg/day의 0.9 – 6.1배), 암수 랫드에게 각각 1, 3, 10mg/kg과 3, 10, 30mg/kg/day (암수 경구 MRHD의 2.4– 24배 및 7.3– 73배)를 2년 동안 경구 투여 했습니다. 암컷 마우스에서 모든 용량에서 유선의 선암종 발생률이 증가했고, 선 편평상피 암종의 발생률은 MRHD의 2.4배와 6.1배에서 증가했습니다. 수컷 마우스에서는 종양 발생률이 증가하지 않았습니다. 랫드 시험에서 브렉스피프라졸은 최대 MRHD 73배의 용량까지 암수 모두에서 발암성을 보이지 않았습니다. 항정신병약의 장기 투여 후에 설치류의 유선과 뇌하수체에서 증식성 및/또는 신생물성 변화가 관찰되었고, 프로락틴이 이들의 매개로 작용하였을 것으로 여겨집니다. 마우스와 랫드 모두에서 브렉스피프라졸이 혈청 프로락틴 수치를 증가시킬 가능성이 나타났습니다. 설치류에서 프로락틴-매개성 내분비 종양 소견의 인체 위험에 대한 유의성은 밝혀지지 않았습니다. 2) 변이원성 in vitro에서 박테리아를 이용한 복귀돌연변이 시험 (Ames 시험)에서 브렉스피프라졸의 변이원성이 관찰되지 않았습니다. 브렉스피프라졸은 랫드의 in vivo 소핵시험에서 염색체 이상을 유발하는 작용에 대해 음성이었고, in vivo/in vitro의 예정되지 않았던(unscheduled) DNA 합성 시험에서 유전자 독성을 보이지 않았습니다. 포유동물 세포를 이용한 시험관 내 시험에서 브렉스피프라졸이 염색체 이상을 유발하기는 했지만, 세포독성을 유발하는 용량에서만 이 같은 결과를 보였습니다. 이러한 증거의 영향력을 토대로, 브렉스피프라졸은 인체에서 유전독성 위험을 나타내지 않는 것으로 여겨집니다. 3) 수태능력 저하 암컷 랫드에 0.3, 3, 30mg/kg/day (mg/m2를 기준으로 각각 경구 MRHD의 0.7, 7.3, 73배)를 경구 투여한 후에, 투여하지 않은 수컷과 교배하여, 수정 및 착상 과정을 거쳤습니다. 3 및 30mg/kg/day에서 불규칙한 발정 주기와 수태능의 감소가 관찰되었습니다. 30mg/kg/day에서는 짝짓기 기간의 연장 및 착상 전 손실 증가가 관찰되었습니다. 수컷 랫드에 3, 10, 100mg/kg/day (mg/m2를 기준으로 각각 경구 MRHD의 7.3, 24, 240배)를 교배 전 63일 동안 그리고 투여하지 않은 암컷과 14일간 교배하는 동안에 경구 투여하였습니다. 브렉스피프라졸의 모든 용량에서 수컷의 짝짓기 기간이나 수태능에 어떠한 차이도 관찰되지 않았습니다. 10. 임상시험 1) 주요 우울장애 치료의 부가요법 불안 증상의 유무에 상관없이 DSM-IV-TR의 주요우울장애 기준에 부합하고, 현재 삽화 (episode)에서 이전의 항우울제 요법 (1-3 코스)에 적절히 반응하지 않았으며, 8주간의 전향적 항우울제 치료 (에스시탈로프람, 플루옥세틴, 파록세틴 조절방출형 (controlled-release), 설트랄린, 둘록세틴 지연방출형, 또는 벤라팍신 서방형)에 부적절한 반응을 보인 성인 환자들을 대상으로 2건의 6주, 이중-눈가림, 위약 대조, 고정-용량 임상시험에서 주요 우울장애 치료의 부가요법으로서 브렉스피프라졸의 유효성을 평가했습니다. 전향적 항우울제 치료 단계 동안의 불충분한 반응은 치료 코스 동안에 현저한 개선 없이 증상이 지속되는 경우로 정의하였습니다. 임상시험 228 (이하 "시험 1")의 환자들은 브렉스피프라졸 2mg 1일 1회 또는 위약에 무작위로 배정되었습니다. 임상시험 227 (이하 "시험 2")의 환자들은 브렉스피프라졸 1 또는 3mg 1일 1회 또는 위약에 무작위로 배정되었습니다. 브렉스피프라졸 치료군에 무작위로 배정된 환자들 모두 1주차에 0.5mg 1일 1회로 치료를 시작했습니다. 2주차에 모든 치료군에서 브렉스피프라졸의 용량을 1mg으로 증가시키고, 3주차부터는 치료군 배정을 바탕으로 1mg을 유지하거나 2mg 또는 3mg 1일 1회로 증가시켰습니다. 이후 4주 동안 이 용량을 유지하였습니다. 일차 평가변수는 우울 증상의 정도를 평가하는 10-항목의 임상의 평가 척도인 MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)의 베이스라인으로부터 제 6주까지의 변화였습니다. 이 척도에서 0점은 증상이 없음, 60점은 최악의 증상을 나타냅니다. 무작위 배정 시 평균 MADRS의 총점은 27점이었습니다. 시험 1과 시험 2에서 브렉스피프라졸 (+항우울제) 2mg/day와 3mg/day는 위약+항우울제보다 MADRS 평균 총점의 감소가 더 우월하였습니다. 이 두 건의 고정 용량 시험에 대한 일차 유효성 평가변수의 결과를 아래 표 10에 제시하였습니다. 그림 4는 시험 1에서 일차 유효성 변수 (MADRS)를 토대로 시간 경과에 따른 반응을 보여줍니다. 표 10: 주요우울장애 치료의 부가요법에 대한 시험 1과 2의 유효성 결과 요약 시험 치료군 N 일차 유효성 변수: MADRS 평균 베이스라인 점수 (SD) 베이스라인 대비 LS 평균 변화 (SE) 위약군과의 차이a (95% CI) 1 브렉스피프라졸(2mg/day)+항우울제* 175 26.9 (5.7) -8.4 (0.6) -3.2 (-4.9, -1.5) 위약+항우울제 178 27.3 (5.6) -5.2 (0.6) -- 2 브렉스피프라졸(1mg/day)+항우울제 211 26.5 (5.6) -7.6 (0.5) -1.3 (-2.7, 0.13) 브렉스피프라졸(3mg/day)+항우울제 213 26.5 (5.3) -8.3 (0.5) -2.0 (-3.4, -0.5) 위약+항우울제 203 26.5 (5.2) -6.3 (0.5) -- SD: standard deviation (표준편차); SE: standard error (표준 오차); LS Mean: least-squares mean (최소제곱평균); CI: unadjusted confidence interval (비보정 신뢰구간). *위약에 비해 통계적으로 유의하게 우월한 용량 a베이스라인 대비 최소제곱평균의 차이 (시험약-위약) 집단 하위군 조사에서 연령, 성별, 인종 또는 전향적 항우울제의 선택에 따른 반응 차이가 나타나지 않았습니다. 그림 4: 시험 1의 주요우울장애 환자에서 임상시험 방문 (Week) 별 베이스라인 대비 MADRS 총점 변화 2) 정신분열병 DSM-IV-TR의 정신분열병 기준에 부합하는 환자들을 대상으로 2건의 6주, 무작위배정, 이중-눈가림, 위약 대조, 고정-용량 임상시험에서 성인 정신분열병 환자의 치료제로서 브렉스피프라졸의 유효성을 평가했습니다. 임상시험 231 (이하 "시험 3")과 임상시험 230 (이하 "시험 4")의 환자들을 브렉스피프라졸 2 또는 4mg 1일 1회 또는 위약에 무작위로 배정했습니다. 브렉스피프라졸 치료군의 환자들은 1일에서 4일까지 1mg 1일 1회로 투여를 시작했습니다. 브렉스피프라졸의 용량은 5일에서 7일까지 2mg으로 증가시켰습니다. 이후 5주 동안은 치료군 배정을 바탕으로 2mg 1일 1회를 유지하거나 4mg 1일 1회로 증가시켰습니다. 두 시험 모두 일차 유효성 평가변수는 베이스라인에서 제 6주까지 PANSS (양성 및 음성 증후군 척도) 총점의 변화였습니다. PANSS는 정신분열병의 양성 증상 (7개 항목), 정신분열병의 음성 증상 (7개 항목) 및 전반적인 정신병리 (16개 항목)를 측정하는 30개 항목으로 구성된 척도로서, 각각의 항목은 1점 (없음)에서 7점 (극심함)의 척도로 평가하며, PANSS 총점은 30점 (최상)에서 210점 (최악)의 범위로 나타납니다. 시험 3에서 브렉스피프라졸 2mg/day 및 4mg/day 모두 PANSS 총점에서 위약보다 우월하였습니다. 시험 4에서 브렉스피프라졸 4mg/day는 PANSS 총점에서 위약보다 우월하였습니다 (표 11). 그림 5는 시험 3에서 일차 유효성 척도 (PANSS 총점의 베이스라인 대비 변화)를 토대로 시간에 따른 반응을 보여줍니다. 연령, 성별, 인종에 따른 모집단 하위군 조사에서는 반응의 차이를 보이지 않았습니다. 표 11: 정신분열병 연구의 유효성 결과 요약 시험 치료군 N 일차 유효성 변수: PANSS 평균 베이스라인 점수 (SD) 베이스라인 대비 LS 평균 변화 (SE) 위약군과의 차이a (95% CI) 3 브렉스피프라졸(2mg/day)* 180 95.9 (13.8) -20.7 (1.5) -8.7 (-13.1, -4.4) 브렉스피프라졸(4mg/day)* 178 94.7 (12.06) -19.7 (1.54) -7.6 (-12.0, -3.1) 위약 178 95.7 (11.5) -12.0 (1.6) -- 4 브렉스피프라졸(2mg/day) 179 96.3 (12.9) -16.6 (1.5) -3.1 (-7.2, 1.1) 브렉스피프라졸(4mg/day)* 181 95.0 (12.4) -20.0 (1.5) -6.5 (-10.6, -2.4) 위약 180 94.6 (12.8) -13.5 (1.5) -- SD: standard deviation (표준편차); SE: standard error (표준 오차); LS Mean: least-squares mean (최소제곱평균); CI: unadjusted confidence interval (비보정 신뢰구간). *위약에 비해 통계적으로 유의하게 우월한 용량 a베이스라인 대비 최소제곱평균의 차이 (시험약-위약) 그림 5: 시험 3의 정신분열병 환자에서 임상시험 방문 (Week) 별 베이스라인 대비 PANSS 총점 변화 18-65세의 성인 정신분열병 환자의 유지 치료로서 이 약의 안전성과 유효성이 무작위 탈락 시험 (시험 331-10-232, 이하 "시험 5")의 유지 단계에서 입증되었습니다. 환자는 (N=202) 최소 12주동안 이 약 1-4 mg/일 투여가 안정되었습니다. 이후 이중 맹검 치료 단계에서 무작위 배정하여 달성된 안정 투여량으로 이 약(N = 97)을 계속 투여하거나 위약(N=105)으로 전환했습니다. 시험 5의 일차 유효성 평가변수는 이중 맹검 단계에서 무작위 배정으로부터 재발까지의 시간이었습니다. 임박한 재발의 정의는 1) CGI-개선 점수 ≥ 5 (최소의 악화) 및 개념의 와해, 환각행동, 의심 또는 이상한 사고 내용 항목의 PANSS 점수 증가 > 4 (특정 항목에서의 점수 증가 ≥2 또는 통합된 4개의 PANSS 항목에서의 점수 증가 ≥ 4), 2) 정신병적 증상의 악화로 인한 입원, 3) 현재의 자살 행동 또는 4) 폭력적/공격적 행동입니다. 미리 지정된 중간 분석 결과 위약으로 치료받은 환자에 비해 이 약 치료군으로 무작위 배정된 환자들에서 재발까지 통계적으로 유의하게 긴 시간을 입증하였습니다. 이후 유효성 유지가 입증되었으므로 시험은 조기 종료되었습니다. 이 약 및 위약군의 이중맹검 치료기간 동안 재발 환자의 누적 비율에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 그림 6에 나타냅니다. 주요한 이차 유효성 평가변수인 임박한 재발에 대한 기준을 충족한 환자의 비율은 이 약 투여군에서 위약군에 비해 통계적으로 유의하게 낮았습니다. 그림 6. 시험 5에서 임박한 재발 비율의 Kaplan Meier 추정 주 : 총 202 명의 대상자가 무작위 배정되었습니다. 이 중 1 명의 위약 투여 대상자는 임상 시험용 의약품을 복용하지 않았고, 1 명의 브렉스피프라졸 투여 대상자는 무작위 배정 이후 유효성평가를 받지 않았습니다. 이 두 대상자는 유효성 분석에서 제외되었습니다.
4. 상호작용
e약은요의 정보가 없습니다.
