1.1 준비 및 희석 방법 0.9% 무보존제 멸균 식염수로 100U/2.5 mL (4 units/0.1 mL)가 되도록 희석한다. 1.1.1 희석방법 동결 건조된 이 약을 용해시키기 위해 무보존제 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨 주사가 권고되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적량의 희석액을 넣는다. 이 약에 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 발생하면 변성되므로 바이알에 희석액을 서서히 넣는다. 진공 상태에서 희석액이 바이알 속으로 넣어지지 않았을 경우 이 바이알은 폐기해야 한다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24시간 내에 투여하도록 한다. 희석된 액은 냉장상태(2~8℃)에서 보관한다. 이 약을 용해시켰을 때 무색 투명하고 이물질이 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 이물질 혼입 및 변색 여부를 주의하여 검사해야 한다. 이 약과 희석액에 보존제가 함유되어 있지 않으므로 1 vial을 1명 의 환자에게만 사용하도록 한다. 1.1.2 희석표 희석액 첨가량 (0.9 % 염화나트륨 주사) 용액상태 농도 (unit/0.1 mL) 1.0 mL 10.0 unit 2.0 mL 5.0 unit 4.0 mL 2.5 unit 8.0 mL 1.25 unit 주의: 이 희석표는 0.1 mL 기준이며, 투여 용량의 증감은 주사 용량 증감에 의해 가능하다. 1.2 투여방법 30 Gauge 주사바늘을 사용하여 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 두 곳과 눈살근(procerus muscle)의 한 곳 총 5 개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20 unit을 주사한다(아래 그림 참고). a. 눈썹주름근의 중앙(the middle of corrugators supercilii muscle) b. 안쪽 눈썹주름근(medial corrugators supercilii muscle) c. 눈살근(procerus muscle) 눈꺼풀 처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 위눈꺼풀올림근 (Levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할 때는 안와 상연으로부터 최소 1 cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다. 이 약 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 안와 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 안와 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다. 눈썹주름근 (Corrugator muscle)과 눈둘레근 (Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간안면주름을 만든다. 눈살근 (Procerus muscle)과 눈썹내림근 (Depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다. 미간주름에 대한 본제의 치료효과는 약 3~4 개월간 지속되나 환자에 따라 효과가 길어지거나 짧아질 수 있다. 미간주름 개선에 대한 안전성 및 유효성은 16주간 단회 투여에 대하여 평가되었으며, 잦은 빈도의 본제의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았다.
이 약의 유효성분은 클로스트리디움 보툴리눔 균에 의해 생산되는 클로스트리디움 보툴리눔 독소 A형이다. 그러므로 이 항목의 정보를 충분히 이해하고 용법·용량을 엄격히 따라야 한다. 이 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근 및 눈 주변의 해부학적 구조, 이전 수술에 의한 해부학적 변화, 표준 근전도 기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다. 권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안 된다. 1.1 독소 효과의 원거리 확산 보툴리눔 독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 겹보임, 흐린 시야와 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다. 1.2 과민반응 보툴리눔 독소제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응이 드물게 보고되고 있다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 혈청병, 두드러기, 연조직의 부종, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 리도카인을 사용한 경우로 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우, 투여를 중지하고 적절한 조치를 취해야 한다. 1.3 기저 신경근 질환의 악화 보툴리눔 독소가 투여될 때, 말초운동신경질환(예, 근위축성측색경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증근무력증, Lambert-Eaton syndrome)을 가진 환자에서 이 약의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 다른 보툴리눔 독소제제의 임상문헌에 의하면 알고 있거나 또는 인지하지 못한 신경근 질환, 신경근 접합질환이 있는 환자에게 이 약을 투여 시 통상적인 용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 몇몇의 경우 삼킴곤란이 수개월 지속되어 위영양관을 필요로 하였다. 1.4 항체형성 1.5 다른 보툴리눔 독소제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상반응이 보고되었고 몇몇은 치명적인 결과를 초래하였다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계질환을 포함한 위험요소를 가지고 있었다. 1.6 상호대체 불가능 1.7 허가 외 사용에서의 중대한 약물이상반응 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 2.1 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자 2.2 전신성 신경근접합부 질환을 가진 환자 (중증근무력증, Lambert-Eaton 증후군, 근위축성측삭경화증 등) – 이러한 질환은 근이완작용에 의해 질환을 악화시킬 수 있다. 2.3 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부 2.4 주사예정부위에 감염이 있는 환자 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3.1 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨 등)를 투여 중인 환자 - 근이완작용이 증강될 우려가 있다. 3.2 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(lincosamides)계 항생제, 근이완제(바클로펜 등), 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자 - 근이완작용이 증강될 우려가 있다. 4. 이상사례 4.1 일반사항 4.2 미간주름 빈도 기관계 대분류 이상사례(15/131 명, 18 건) 흔하지 않게 (≥0.1%, <1%) 근골격 및 결합 조직 장애 근육통(Myalgia) 0.76%(1/131 명, 1건) 목 통증(Neck pain) 0.76%(1/131 명, 1건) 손상, 중독 및 시술 합병증 열상(Skin laceration) 0.76%(1/131 명, 1건) 눈 장애 복시(Diplopia%) 0.76%(1/131 명, 1건) 임상검사 알라닌 아미노 전이 효소 증가(Alanine aminotransferase increased) 0.76%(1/131 명, 1건) 감염 및 기생충 감염 연조직염(Cellulitis) 0.76%(1/131 명, 1건) 외이수막염(External ear cellulitis) 0.76%(1/131 명, 1건) 대사 및 영양 장애 당뇨병(Diabetes mellitus) 0.76%(1/131 명, 1건) 고지혈증(Hyperlipidemia) 0.76%(1/131 명, 1건) 흔하게 (≥1%, <10%) 눈 장애 눈꺼풀 처짐(Eyelid ptosis) 4.58%(6/131 명, 6건) 임상검사 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가(Aspartate aminotransferase increased) 1.53%(2/131 명, 3건) *MedDRA v24.0 빈도 신체 기관별 약물이상반응(8/131 명, 8 건) 흔하지 않게 (≥0.1%, <1%) 근골격 및 결합 조직 장애 근육통(Myalgia) 0.76%(1/131 명, 1건) 눈 장애 복시(Diplopia) 0.76%(1/131 명, 1건) 흔하게 (≥1%, <10%) 눈 장애 눈꺼풀 처짐(Eyelid ptosis) 4.58%(6/131 명, 6건) 5. 일반적 주의 5.1 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람혈청알부민을 함유하고 있다. 사람 혈액 또는 혈장에서 제조된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정 중에서 적절한 측정법을 사용하여 기증자나 기증부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화시키는 과정이 포함되어 있다. 5.2 치료하는 질병 자체에 기인하여 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 효과는 예견할 수 없다. 5.3 미간주름 6.1 다른 보툴리눔 독소제제에서 아미노글리코시드 (Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육ㆍ신경전달을 방해하는 약물 (투보쿠라린계 근이완제)과 병용시 보툴리눔 독소제제의 약효가 증가하였다. 아미노글리코시드 (Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신 (Spectinomycin)과의 계속적인 병용은 금기이다. 이 약 투여환자에 폴리믹신 (Polymyxin), 테트라사이클린 (Tetracycline), 린코마이신 (Lincomycin)의 사용은 신중해야 한다. 6.2 다른 보툴리눔 신경독소혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔 독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔 독소를 투여한 경우 근신경쇠약이 과도하게 악화될 수 있다. 6.3 보툴리눔 독소제제 투여 후 항콜린제의 사용은 잠재적으로 전신적 항콜린 작용을 증가시킬 수도 있다. 7. 임부, 수유부에 대한 투여 7.1 임부, 수유부에서 이 약을 사용할 때의 안전성은 확립되어 있지 않다. 7.2 이 약에 대한 임신한 랫드와 토끼를 대상으로 기관발생기간 내 근육주사한 연구를 수행하였다. 랫드의 경우, 3 unit/kg, 6 unit/kg, 12 unit/kg을 임신 6, 13일째 총 2회 투여한 결과, 6 unit/kg 이상 투여 시 투여군에서 모체의 후지 발가락 웅크림, 근위축 및 보행이상이 관찰되었으며 12 unit/kg/day 투여 시 사료섭취량의 감소를 동반한 유의한 체중감소가 관찰되었다. 토끼의 경우, 0.5 unit/kg/day, 1 unit/kg/day, 2 unit/kg/day를 임신 6, 13일째 총 2회 투여한 결과, 1 unit/kg/day 이상 투여 시 투여군에 모체에서 사망 및 유산이 관찰되었고, 태자에서는 체중 및 태반중량의 감소, 외형이상(작은 태자 및 작은 태반)의 증가가 관찰되었다. 7.3 이 약물 투여 후 임신 시, 환자에게 토끼에서 관찰된 독성을 알려야 한다. 7.4 보툴리눔 독소가 유즙 중에 분비되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 유즙 중에 분비되므로 수유부에 투여 시 세심히 관찰해야 한다. 8. 소아에 대한 투여 8.1 이 약은 미간주름 개선 임상에서 만 19세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확인되지 않았다. 9. 고령자에 대한 투여 9.1 이 약은 미간주름 개선 임상에서 만 65세 초과의 고령자에 대한 안전성 및 유효성이 확인되지 않았다. 10. 과량투여시의 처치 11. 보관 및 취급상의 주의사항 12. 환자를 위한 정보
6. 상호작용
13.1 약리작용 이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 13.2 임상시험 정보 이 약의 유효성 및 안전성은 중등증 또는 중증의 미간주름 개선이 필요한 만 19세 이상 65세 이하의 성인 264명을 대상으로 다기관, 이중 눈가림, 무작위배정, 평행설계, 활성대조, 비열등성 임상시험을 통해 평가하였다. 시험대상자는 임상시험용 의약품을 미간에 단회 투여하였고, 기저치 대비 4주 시점의 시험자 현장 평가에 따른 인상 쓸 때의 미간 주름 개선율(%)을 일차 유효성 평가 변수로 하여 대조약 대비 시험약의 비열등성을 입증하고자 하였으며, 투여 후 16주까지의 관찰기간 동안 유효성 및 안전성을 평가하였다. 그 결과 시험군에서 86.89%, 대조군에서 80.51%로 대조군 대비 시험군의 비열등함을 입증하였다. 13.3 비임상 정보 이 약에 대한 약리 및 독성시험을 수행하였다. 효력 시험을 통해 근마비 효과가 있음을 확인하였고, 단회투여독성시험을 통해 SD랫드의 개략의 치사량이 150 units/kg/day(임상용량의 최대 450배)임을 확인하였고, 반복투여독성에서 0, 2, 4, 8 units/kg 총 4개의 용량으로 4주간(주 1회) 총 5회 근육투여한 SD랫드의 NOAEL은 4 units/kg/day이며, 0, 3, 6, 12 units/kg 총 4개의 용량으로 4주간(주 1회) 총 5회 근육투여한 게잡이원숭이의 NOAEL은 6 units/kg/day임을 확인하였다.
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