이 약의 투여기와 휴약기를 합친 28일간을 1주기로 하고, 이와 같은 주기로 반복투여한다.

제 1주기는 14일간 연속 투여 후 14일간 휴약하고, 제 2주기 이후는 14일 중 10일간 투여 후 14일간 휴약한다.

(1) 말기신질환(eGFR < 15mL/min/ 1.73m²) (신장애가 악화될 수 있다. ‘일반적 주의’ 항 참조)

(2) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

(1) 신장애, 탈수 (급성신부전 및 신장애의 악화를 초래할 수 있다. 특히 투여 전 BUN/크레아티닌 비가 높은 환자에서는 치명적인 경과를 나타낸 사례가 다수 보고되었다. (‘일반적 주의’ 참조))

(2) 감염증 (전신상태의 악화로 급성 신부전 및 신장애의 악화가 초래될 수 있다. (‘일반적 주의’ 참조))

(3) 간장애 (간장애가 악화될 수 있다. (‘일반적 주의’ 참조))

(4) 심장질환 (심장질환이 악화될 수 있다. 또한 신장애가 나타날 우려가 있다.)

(5) 고도의 의식장애(자극하여도 각성하지 않을 정도로 의식상태가 저하되어 있음) (치명적인 경과가 나타난 사례가 다수 보고되었다. (‘일반적 주의’ 참조))

(6) 고령자 (치명적인 경과가 나타난 사례가 다수 보고되었다. (‘일반적 주의’ 참조))

(7) 호흡곤란, 객담배출 곤란, 또는 연하장애가 있는 환자 및 기관절개, 비경구적 영양공급, 인공호흡기를 사용하고 있는 환자와 폐활량(%FVC)이 70% 미만으로 저하된 환자에게 이 약을 투약한 경험이 적으며 유효성과 안전성이 확립되어 있지 않다. 이러한 환자에게 이 약 투여는 유익성과 위해성을 고려하여 신중히 판단한다.

(8) 아황산수소나트륨이 함유되어 있으므로 아황산 아나필락시와 같은 알레르기를 일으킬 수 있으며, 일부 감수성 환자에서는 생명을 위협할 정도 또는 이보다 약한 천식발작을 일으킬 수 있다. 일반 사람에서의 아황산감수성에 대한 총괄적인 빈도는 알려지지 않았으나 낮은 것으로 보이며 아황산감수성은 비천식환자보다 천식환자에서 빈번한 것으로 나타났다.

3. 이상반응

근위축성 측삭경화증(ALS) 임상시험

317명 중 37명(11.7%)에서 46건의 약물이상반응이 보고되었다. 주요 약물이상반응은 발진 4건(1.3%), 간장애 4건(1.3%), 고혈압 3건(0.9%), γ-GTP상승 3건(0.9%)，요중 포도당 양성 3건(0.9%）등이었다.

(1) 중대한 약물이상반응

1) 급성 신부전(0.26%)，신증후군（0.02%): 급성 신부전, 신증후군이 나타날 수 있으므로 여러 차례 신기능 검사^*1를 실시하고 충분히 관찰한다. 신기능 저하 소견 및 핍뇨 등의 증상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. (‘일반적 주의’ 참조)

2) 전격성 간염（빈도불명)，간장애(0.24%)，황달（빈도불명)：전격성 간염 등의 심각한 간염, AST（GOT)，ALT（GPT)，Al-P，γ-GTP，LDH，빌리루빈 등의 현저한 상승을 수반하는 간장애, 황달이 나타날 수 있으므로, 여러 차례 간기능 검사^*1를 실시하고 충분히 관찰한다. 이상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. (‘일반적 주의’ 참조)

3) 혈소판 감소(0.08%)，과립구 감소（빈도불명)：혈소판 감소, 과립구 감소가 나타날 수 있으므로 여러 차례 혈액검사^*1를 실시하고 충분히 관찰한다. 이상이 나타나는 경우 투여를 중지하고, 적절한 처치를 한다. (‘일반적 주의’ 참조)

4) 파종성 혈관내 응고증(DIC)（0.08%)：파종성 혈관내 응고증이 나타날 수 있으므로 정기적으로 혈액검사를 실시한다. 파종성 혈관내 응고증이 의심되는 혈액소견 및 증상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

5) 급성 폐장애 (빈도불명)：발열, 기침, 호흡곤란, 흉부 X선 이상을 수반하는 급성 폐장애가 나타날 수 있으므로, 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 부신피질 호르몬제 투여 등의 적절한 처치를 한다.

6) 횡문근융해증(빈도불명)：횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 근육통, 쇠약, CK(CPK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승이 나타나는 경우, 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

7) 쇼크, 아나필락시스(모두 빈도 불명)：쇼크, 아나필락시스(두드러기, 혈압저하, 호흡 곤란 등)가 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

※1 : 권장되는 검사 일정 (신기능, 간기능, 혈액검사)

(2) 이외의 약물이상반응

발현 빈도는 근위축성 측삭경화증(ALS) 환자를 대상으로 한 임상시험 및 이 약 투여로 보고된 이상반응에 근거하여 산출되었다.

^주1）이런 경우에는, 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

4. 일반적 주의

(1) 이 약의 투여는 이 약에 관한 충분한 지식 및 근위축성 측삭경화증(ALS)의 치료 경험이 있는 의사와 연계하여 실시하며, 이 약의 유효성 및 안전성을 충분히 이해한 후 대상 환자를 선택한다.

(2) 투여 시에는 환자 및 환자를 대신할 수 있는 적절한 사람에게 이 약의 이상반응 등에 관해 충분한 설명을 한다.

(3) 급성 신부전 및 신장애의 악화, 심각한 간장애, 파종성 혈관내 응고증(DIC)이 나타나 치명적 경과를 보인 경우가 있다. 이런 사례에서 신장애, 간장애, 혈액장애 등을 동시에 발현하는 심각한 사례가 보고되고 있다.

1) 검사치의 급격한 악화는 투여 개시 초기에 발현하는 경우가 많으므로, 투여 전 및 투여 개시 후 신속히 BUN, 크레아티닌, AST(GOT), ALT(GPT), LDH, CK(CPK), 적혈구, 혈소판 등의 신기능 검사, 간기능 검사 및 혈액 검사를 실시한다. 이 약 투여 중에도 신기능 검사, 간기능 검사 및 혈액검사를 여러 차례^*1 실시하고, 검사치의 이상 및 핍뇨 등의 증상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 또한, 투여 후에도 계속 충분히 관찰한다.

2) 투여 전에 BUN/크레아틴닌 비가 높거나 탈수 증상이 확인된 환자에서 치명적인 경과를 보인 사례가 다수 보고되었으므로 투여 시 전신관리를 철저히 한다.

3) 근위축성 측삭경화증(ALS)환자에서는, 병세 진전에 수반되는 근위축에 의해 혈청 크레아티닌 수치의 저하가 나타날 가능성이 있으므로, 한 시점의 혈청 크레아티닌 수치를 기준치로 비교하지 말고, 혈청 크레아티닌 수치의 추이를 확인하여 악화 경향의 유무를 확인할 것. 또한 BUN 수치는 체내 수분량에 의해 변동하기 때문에 한 시점의 BUN 수치를 기준으로 비교하지 말고, BUN 수치의 추이를 확인하여 악화 경향의 유무를 확인한다.

4) 근위축이 있는 환자에서는, 투여 개시 전 및 투여 중 정기적으로 혈청 크레아티닌‧BUN의 측정과 혈청 시스타틴C를 통해 추정 사구체 여과량을 산출하고, 축뇨에 의한 크레아티닌 청소율 산출 등, 근육량에 영향을 받기 어려운 신기능 평가를 실시한다.

5) 투여 중에 신장애가 발현되는 경우, 즉시 투여를 중지하고 신기능 부전의 치료에 충분한 지식과 경험이 있는 의사와 연계하여 적절한 치료를 한다.

6) 투여 중에 감염증 등의 합병증이 발생하여 항생제를 병용하는 경우에는 투여지속 여부를 신중히 검토하고, 투여를 지속하는 경우 특히 여러 차례 검사를 실시한다. 또한 투여 종료 후에도 여러 차례 검사를 실시하고 충분히 관찰한다.（‘상호작용’참조）

7) 감염증, 고도의 의식장애 환자에 대해서는 치명적 경과를 보인 경우가 다수 보고되었으므로, 투여 시 유익성과 위해성을 충분히 고려한다.

8) 특히 고령자에 대해서는 치명적 경과를 보인 경우가 다수 보고되었으므로 주의한다.

※1 : ‘3. 이상반응’ 중 ‘(1) 중대한 약물이상반응’의 ※1 참조

5. 상호작용

(1) 항생제 (세파졸린나트륨, 세포티암염산염, 피페라실린나트륨 등)

기전은 불분명 하지만 이 약이 주로 신장에서 배설되기 때문에 신장으로 배설되는 항생제와 병용하면 신장에 부담이 증가될 것으로 예상된다. 신장애가 악화될 수 있으므로 병용하는 경우에는 여러 차례 신기능 검사를 실시하는 등 충분히 관찰한다. (‘일반적 주의’참조)

6. 임산부, 수유부에 대한 투여

(1) 임신 중 투여에 관한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부 및 임신 가능성이 있는 여성에게 투여하지 않는 것이 바람직하다.

(2) 수유부에게 투여 시 유즙으로 이행될 수 있다. (동물실험(랫드)에서 유즙으로의 이행이 보고되었음)

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성이 확립되지 않았다. (사용 경험이 없음)

8. 고령자에 대한 투여

일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로, 이상반응이 나타나는 경우 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 특히 고령자에 대해 치명적 경과를 보인 사례가 다수 보고되었으므로 주의한다. (‘일반적 주의’참조)

9. 적용상의 주의

(1) 앰플 절단 시：

이 약의 용기는 원 포인트 컷 앰플을 사용하고 있기 때문에, 앰플의 머리부분을 위로 하여 아래 방향으로 꺾는다. 또한, 앰플 절단 시 이물 혼입을 피하고 에탄올 솜 등으로 닦아서 깨끗이 하고 절단한다.

(2) 조제 시 ：

1) 이 약은 생리식염주사액에 희석한다. [각종 당을 포함한 수액과 혼합하면 에다라본의 농도 저하를 초래할 수 있다.]

2) 고칼로리수액, 아미노산제제와 혼합하거나 또는 동일한 관으로 점적 투여하지 않는다. [혼합하면 에다라본의 농도 저하를 초래할 수 있다.]

3) 항경련제 주사액(디아제팜, 페니토인나트륨 등)과 혼합하지 않는다. [백탁이 생길 수 있다.]

4) 칸레노산칼륨과 혼합하지 않는다. [백탁이 생길 수 있다.]

10. 기타

(1) 비임상시험

개를 이용한 28일 반복투여독성시험(24시간 지속 정주)의 60㎎/㎏/일 이상의 용량에서 사지동작의 제한, 보행 이상 등의 증상 및 병리조직검사에서 말초신경 및 척수의 신경섬유변성이 관찰되었다.

(2) 임상시험

이 약으로 생존기간에 미치는 영향을 확인하는 시험은 실시하지 않았다.

1) 위약대조 이중눈가림 비교시험(검증시험 2차)

ALS 환자 (El Escorial 개정 Airlie House 진단기준의 ‘Definite’또는 ‘Probable’에 해당하고 ALS 중증도 분류^※2 1도 또는 2도, 노력성 폐활량(%FVC)이 80%이상 및 이병기간이 2년 이내)를 대상으로 이 약 60mg 또는 위약을 6주기^※3 간 점적 정맥주사한 결과 주요 평가항목인 개정 ALS 기능평가척도(ALSFRS-R)의 변화량은 아래 표1과 같았고, 투여군 간에 통계학적으로 유의한 차이가 확인되었다.

표1. ALSFRS-R 점수 변화량

a) 제 3주기 완료례 (투여 시작 81일 후 도달 증례)가 평가 대상

b) 평균 ± 표준편차

c) 제 6주기 투여 종료 2주 후 또는 중지 시(LOCF)

d) 조정된 평균 ± 표준오차

e) 투여군, 전관찰기 ALSFRS-R점수 변화량, El Escorial 개정 Airlie House 진단기준 및 연령을 인자로 한 분산분석 모델에 근거함

2) 위약대조 이중눈가림 비교시험(검증시험 1차)

ALS 환자 (El Escorial 개정 Airlie House 진단기준의 ‘Definite’, ‘Probable’ 또는 ‘Probable laboratory supported’에 해당하고 ALS 중증도 분류^※2 1도 또는 2도, 노력성 폐활량(%FVC)이 70%이상 및 이병기간이 3년 이내)를 대상으로 이 약 60mg 또는 위약을 6주기^※3 간 점적 정맥주사한 결과 주요 평가항목인 개정 ALS 기능평가척도(ALSFRS-R)의 변화량은 아래 표2와 같았고, 투여군 간에 통계학적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다.

표2. ALSFRS-R 점수 변화량

a) 제 3주기 완료례 (투여 시작 81일 후 도달 증례)가 평가 대상

b) 평균 ± 표준편차

c) 제 6사이클 투여 종료 2주 후 또는 중지 시(LOCF)

d) 조정된 평균 ± 표준오차

e) 투여군, 전관찰기 ALSFRS-R점수 변화량, 초기증상(연수증상/사지증상) 및 리루졸 병용(유/무)을 인자로 한 분산분석 모델에 근거함

3) ALS 중증도 분류 3도 환자 대상 위약대조 이중눈가림 비교시험

ALS 중증도 분류^※2 3도의 ALS 환자를 대상으로 이 약 60mg 또는 위약을 6주기^※2 간 점적 정맥주사한 결과, 주요 평가항목인 ALSFRS-R의 변화량은 아래 표3과 같았고 투여군 간에 통계학적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다.

표3. ALSFRS-R 점수 변화량

a) 제 3주기 완료례 (투여 시작 81일 후 도달 증례)가 평가 대상

b) 평균 ± 표준편차

c) 제 6주기 투여 종료 2주 후 또는 중지 시(LOCF)

d) 조정된 평균 ± 표준오차

e) 투여군, 전관찰기 ALSFRS-R점수 변화량을 인자로 한 분산분석 모델에 근거함

※2 : 임상에서 사용된 ALS중증도 분류

※3 : 1일 1회, 14일간 연속투여하고, 14일간의 휴약기간을 제 1주기로 하였다. 제 1주기 종료 후, 14일간 중 1일 1회 총 10일간 투여하고 14일간 휴약기간까지를 합쳐 완성된 주기로 5회 반복하였다. (제 2-6주기)

11. 보관 및 취급상의 주의사항

(1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것

(2) 다른 용기에 바꾸어 보관하는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의할 것