다루나비르에탄올레이트, 분량 : 867.28, 단위 : 밀리그램, 규격 : 별규, 성분정보 : 다루나비르 로써 800.00 밀리그램, 비고 :
코비시스타트이산화규소, 분량 : 288.00, 단위 : 밀리그램, 규격 : 별규, 성분정보 : 코비시스타트 로써 150.00 밀리그램, 비고 :
성인환자 항레트로바이러스 치료제를 투여한 경험이 없는 환자, 또는 항레트로바이러스 치료제를 투여한 경험이 있고, 다루나비르에 대한 내성* 이 없는 환자에게 이 약 1정을 음식과 함께 1일 1회 투여한다. *다루나비르에 대한 내성(DRV-RAMs, darunavir resistance associated mutations) : V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V 항레트로바이러스 치료제를 투여한 적이 있는 환자는 유전자형 검사가 권장된다. 그러나 유전자형 검사가 불가능한 경우에는, 단백분해효소 억제제(PI) 치료경험이 없는 환자는 이 약을 1일 1회 투여할 수 있고, 단백분해효소 억제제(PI) 치료경험이 있는 환자는 이 약 대신 다루나비르 단일제를 비롯한 다른 항레트로바이러스 제제를 사용해야 한다. 음식의 종류는 이 약의 노출에 영향을 미치지 않는다. 소아 소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 신장애 이 약은 크레아티닌 청소율 70 mL/min 미만인 환자에게 엠트리시타빈, 라미부딘, 테노포비르디소프록실푸마르산염 등 크레아티닌 청소율에 따라 용량조절이 필요한 약제들을 포함하여 투여를 시작하면 안된다. 크레아티닌 청소율 코비시스타트는 실제 신장 사구체 기능에 영향을 미치지 않으면서 크레아티닌의 세뇨관 배설을 저해하여 추정 크레아티닌 청소율을 감소시키므로, 이 약 투여 시작 전에 크레아티닌 청소율을 평가한다. 이 약을 테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용시 베이스라인에서 크레아티닌 청소율, 뇨당 및 뇨단백을 평가한다. 간장애 간장애 환자에게 이 약 사용과 관련된 약동학 데이터는 없다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh Class C)에서 다루나비르 그리고/또는 코비시스타트의 사용과 관련된 데이터는 없으므로 중증 간장애 환자에게 이 약을 투여하지 않는다. 임부 임신 기간에 이 약의 투여는 다루나비르와 코비시스타트 노출이 상당히 낮아지므로 권장되지 않는다. 임신기간 중 이 약 투여를 시작하면 안 된다. 이 약 투여 중 임신한 환자는 다른 치료제로 전환해야 한다. 복용을 잊었을 경우 복용을 잊은 지 12시간이 지나지 않은 경우, 잊은 약을 가능한 신속하게 복용한다. 만약 복용을 잊은 지 12시간이 경과한 경우에는, 환자는 잊은 약을 보충하지 않고 원래의 투여일정대로 복용한다. 음식과 함께 복용하며, 약을 두 배로 복용하지 않는다.
1) 다루나비르/코비시스타트와 함께 투여해서는 안되는 약물들과 병용투여 하지 말 것 (2. 다음환자에는 투여하지 말 것, 6. 약물상호작용 항 참조) 2) 간독성 : 다루나비르/리토나비르에 대해 약물유발성 간염(예, 급성간염, 세포용해간염)이 보고되었다. 임상개발프로그램(N=3,063) 실시 중 다루나비르/리토나비르와 병용투여를 받은 환자의 0.5%에서 간염이 보고되었다. 만성 활성 B형 또는 C형 간염을 포함한 간기능 장애를 이미 가진 환자에서는 간기능이상(중증 간장 이상사례 포함)의 위험성을 증가시킨다. 다루나비르에 대한 시판 후 사례에서 간 손상(몇 건의 사망 포함)이 보고되었다. 일반적으로 이러한 간 손상은 다제 병용 약제를 투여 받는 진행된 HIV-1 환자가 B형 또는 C형 간염에 감염 및/또는 면역 재구성 증후군(immune reconstitution syndrome)이 발병하는 등의 중복이환을 가지는 경우에 발생하였다. 이 약과의 인과관계는 확립되지 않았다. 이 약으로 치료를 시작하기 전에 적절한 실험실적 검사를 수행하여야 하고 치료 중에는 환자를 모니터링해야 한다. 기존 만성 간염, 간경화 또는 치료 전 트랜스아미나아제의 증가가 있는 환자의 경우에는 AST/ALT에 대한 모니터링을 더 자주, 특히 이 약의 치료의 첫 몇 달간 하는 것을 고려하여야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에서 간 장애가 새로이 발생되거나 악화되는 경우(간효소의 임상적으로 유의한 증가 그리고/또는 피로, 식욕부진, 오심, 황달, 짙은 색의 뇨, 간 압통, 간비대 등의 증상), 치료를 중단 또는 중지하는 것을 고려하여야 한다. 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자 2) 다루나비르 및 코비시스타트는 Cytochrome P450 3A(CYP3A) 저해제이다. 이 약은 약물의 클리어런스가 CYP3A에 크게 영향을 받고, 혈장농도의 변화가 중대한 그리고/또는 생명을 위협하는 반응을 나타내는(좁은 치료역을 가진) 약제와 병용투여해서는 안 된다. 이러한 약제의 예로는 알푸조신, 항히스타민제(아스테미졸, 테르페나딘), 콜키신(신장애 그리고/또는 간장애 환자), 다폭세틴, 드로네다론, 엘바스비르/그라조프레비르, 이바브라딘, 맥각 알칼로이드 유도체(디하이드로 에르고타민, 에르고타민, 에르고노빈, 메틸에르고노빈), 라놀라진, 위장관운동 조절제(시사프라이드), 신경이완제(피모지드, 서틴돌), 진정/수면제(경구 미다졸람, 트리아졸람), HMG-CoA 환원효소 저해제 (심바스타틴, 로바스타틴), PDE-5 억제제 (아바나필, 폐동맥 고혈압 치료를 위한 실데나필), 쿠에티아핀, 항응고제(리바록사반), 티카그렐러, 항종양제(닐로티닙)가 있다. 3) 다루나비르 및 코비시스타트는 모두 시토크롬 P450 3A(CYP3A) 동형(isoform)의 기질이다. 이 약과 CYP3A 유도제와의 병용투여는 다루나비르와 코비시스타트의 노출을 감소시키고, 다루나비르 치료효과 감소 및 내성발생의 위험이 있다. 이 약을 복용하는 환자는 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜핀 또는 St. John's wort(Hypericum perforatum)를 포함하는 약제를 사용하지 않는다. 4) 중증(Child-Pugh Class C)의 간장애 환자 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 이 약과 병용 투여시 신중히 투여해야 하는 약물을 복용하는 경우 (사용상의 주의사항 6. 약물상호작용 항 참조) 2) 경증 및 중등증 간장애 환자(Child-Pugh Class A 및 B) 4. 이상반응 이 약의 종합적인 안전성 프로필은 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130과 다루나비르/리토나비르 및 코비시스타트와 다른 항레트로바이러스제의 병용요법에 대한 모든 이용 가능한 임상시험 및 시판 후 자료를 근거로 하며, 아래에 나타난 결과와 일치한다. 다루나비르/리토나비르 또는 코비시스타트에 대한 약물이상반응은 따로 명시되지 않은 한 이 약에 대한 약물이상반응으로 간주되었다. 1) 임상시험 GS-US-216-0130 코비시스타트와 다루나비르 병용투여의 안전성은 치료경험이 없는 환자 295명과 치료경험이 있는 환자 18명에서 다루나비르 800 mg 과 코비시스타트 150 mg을 단일제제로 1일 1회 다른 항레트로바이러스제와 병용투여 하는 최소 48주 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130에서 평가되었다. GS-US-216-0130에서 다루나비르/코비시스타트 치료 동안 보고된 약물이상반응의 대부분은 경증이었다. 가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도에서 중증(2-4등급)의 약물이상반응은 설사와 발진이었다. 가장 빈번하게 보고된(≥ 1%) 중증(3 또는 4등급)의 약물이상반응은 약물 과민반응이다. 이외의 3 또는 4등급의 약물이상반응은 1% 미만의 환자에서 보고되었고, 3.8%의 환자가 약물이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다. 표1. 2등급 이상의 약물이상반응 (48주) 기관분류, % 다루나비르/코비시스타트 800mg/150mg 1일1회 +다른 배경 요법 N=313 위장관 장애 복통 1.3 % 설사 5.4 % 소화불량 0.3 % 헛배부름 1.0 % 구역 3.5 % 구토 1.9 % 일반 장애 및 주사부위 반응 피로 0.6 % 면역계 장애 (약물)과민반응 1.9 % 면역 재구성 증후군 0.3 % 대사 및 영양계 장애 당뇨병 0.6 % 근골격계 및 결합 조직 장애 근육통 0.6 % 신경계 장애 두통 2.9 % 정신계 장애 비정상적인 꿈 0.3 % 피부 및 피하조직계 장애 발진 5.4 % 가려움증 0.6 % 표2. 약물이상반응으로 간주되는 2-4등급의 실험실적 이상 (48주) 실험실적 평가 변수(%)* 기준 다루나비르/코비시스타트 800mg/150mg 1일1회 + 다른 배경 요법 N=313 췌장 아밀라제 2등급 > 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN 6.5 % 3등급 > 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN 2.6 % 리파아제 2등급 > 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN 3.9 % 3등급 > 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN 1.0 % 4등급 > 5.0 X ULN 1.3 % 크레아티닌 2등급 1.4 - 1.8 ULN 3.2 % 총콜레스테롤 2등급 240 - 300 mg/dL 10.6 % 3등급 > 300 mg/dL 1.0 % 글루코오스 2등급 251 - 500 mg/dL 6.5 % 저밀도 지단백 콜레스테롤 2등급 160 - 190 mg/dL 10.9 % 3등급 ≥ 191 mg/dL 4.8 % 중성지방 2등급 500 - 750 mg/dL 1.4 % 3등급 751 - 1200 mg/dL 1.4 % ALT 2등급 > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN 3.2 % 3등급 > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN 1.9 % 4등급 > 10.0 X ULN 1.0 % 알칼리인산분해효소 2등급 > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN 1.0 % AST 2등급 > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN 6.1 % 3등급 > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN 2.3 % 4등급 > 10.0 X ULN 0.6 % * 실험실적 평가변수에 따라 피험자 수는 다양할 수 있으나, %는 관찰된 이상의 실제 비율을 나타냄 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130에서 Cockcroft-Gault 법으로 산출한 추정 사구체 여과율(eGFRCG)의 감소가 제 2주에 확인되었으며, 제48주 동안 안정적으로 유지되었다. 기저수치로 부터 평균 eGFRCG 변화는 제2주에서 -9.6 mL/분, 제 24주에서 -11.5 mL/분, 제 48주에서 -9.6 mL/분 이었다. 2) 임상시험 TMC114-C211 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 피험자 689명에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여와 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg 투여를 비교하는 192주 TMC114-C211 제3상 임상시험의 모든 안전성 자료에 근거하였다. 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회군 및 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg군의 피험자의 총 환자 평균 노출년수는 각각 1072.0년 및 1021.4년 이었다. 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 치료 동안 보고된 약물이상반응(ADR)의 대부분은 경증이었다. 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회에서의 가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도에서 중증(2-4등급)의 약물이상반응은 설사와 두통, 복통이었다. 가장 빈번하게 보고된(≥1%) 3 또는 4등급의 약물이상반응은 실험실적 이상과 관련되었다. 이외의 3, 4등급의 약물이상반응은 1% 미만의 피험자에서 보고되었다. 다루나비르/리토나비르 군의 2.3% 피험자가 약물이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여시 나타난 중등도(2등급) 이상의 약물이상반응은 다음 표와 같다. 표3. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 피험자에서 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회에서 중등도(2등급) 이상의 약물이상반응* (192주) 기관분류, % 다루나비르/리토나비르 800mg/100mg 1일1회 +TDF/FTC N=343 로피나비르/리토나비르 1일 800mg/200mg +TDF/FTC N=346 신경계 장애 두통 6.7% 5.5% 위장관 장애 복통 5.8% 6.1% 급성 췌장염 0.6% 0.6% 설사 8.7% 15.9% 소화불량 0.3% 0.3% 헛배부름 0.9% 0.9% 구역 4.1% 3.8% 구토 2.0% 3.5% 피부 및 피하조직 장애 혈관부종+ 0.6% 0% 가려움증 1.2% 0.9% 발진 2.9% 4.6% 스티븐스-존슨 증후군 0.3% 0% 두드러기+ 1.2% 0.6% 근골격계 및 결합 조직 장애 근육통 0.6% 1.4% 뼈괴사+ 0.3% 0% 대사 및 영양계 장애 식욕 감퇴 1.5% 0.9% 당뇨병 0.6% 0.9% 일반 장애 및 주사부위 반응 무력증 0.9% 0% 피로 0.9% 2.9% 면역계 장애 (약물)과민반응+ 0.6% 1.4% 면역 재구성 증후군 0.3% 0.3% 간담도계 장애 급성 간염 0.3% 0.9% 정신계 장애 비정상적인 꿈 0.3% 0.3% TDF = 테노포비르 (tenofovir disoproxil fumarate) FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine) *약물이상반응으로 보고된 실험실적 이상을 제외함 +시판 후 조사로 확인된 약물이상반응 표4. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서 2-4등급의 실험실적 이상* (192주) 실험실적 평가 변수 % 기준 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일1회 +TDF/FTC (343명) 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg +TDF/FTC (346명) ALT 2등급 > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN 8.8% 9.4% 3등급 > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN 2.9% 3.5% 4등급 > 10.0 X ULN 0.9% 2.9% AST 2등급 > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN 7.3% 9.9% 3등급 > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN 4.4% 2.3% 4등급 > 10.0 X ULN 1.2% 2.6% ALP 2등급 > 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN 1.5% 1.5% 3등급 > 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN 0% 0.6% 4등급 > 10.0 X ULN 0% 0% 고빌리루빈혈증 2등급 >1.5 ~ ≤2.5 X ULN <1% 5% 3등급 >2.5 ~ ≤5.0 X ULN <1% <1% 4등급 > 5.0 X ULN 0% 0% 중성지방 2등급 500-750 mg/dL 2.6% 9.9% 3등급 751-1200 mg/dL 1.8% 5.0% 4등급 > 1200 mg/dL 1.5% 1.2% 총콜레스테롤* 2등급 240-300 mg/dL 22.9% 27.1% 3등급 > 300 mg/dL 1.5% 5.5% 저밀도 지단백 콜레스테롤* 2등급 160-190 mg/dL 14.1% 12.3% 3등급 ≥ 191 mg/dL 8.8% 6.1% 증가된 당 수치 2등급 126-250 mg/dL 10.8% 9.6% 3등급 251-500 mg/dL 1.2% 0.3% 4등급 > 500 mg/dL 0% 0% 췌장 리파아제 2등급 > 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN 2.6% 1.7% 3등급 > 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN 0.6% 1.2% 4등급 > 5.0 X ULN 0% 0.9% 췌장 아밀라제 2등급 > 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN 4.7% 2.3% 3등급 > 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN 4.7% 4.1% 4등급 > 5.0 X ULN 0% 0.9% TDF = 테노포비르(tenofovir disoproxil fumarate) FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine) * 4등급 자료는 AIDS 등급 scale에서 적용가능하지 않음 3) 중대한 약물이상반응 다루나비르/리토나비르를 투여한 제2b상 임상연구(TMC114-C213, TMC114-202, TMC114-C215, TMC114-C208)과 제3상 임상 연구(TMC114-C211, TMC114-C214, TMC114-C209, DUET-1 (TMC125-C206), DUET-2 (TMC125-C216))에서 발생한 중등도(2등급) 이상의 중대한 약물이상반응은 다음과 같았다. : 복통, 급성 간염, 급성 췌장염, 식욕부진, 무력증, 당뇨병, 설사, 피로, 두통, 간효소 증가, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고중성지방혈증, 면역 재구성 증후군(immune reconstitution syndrome), 저밀도지질단백질 증가, 구역, 췌장 효소 증가, 발진, 스티븐스-존슨증후군, 구토, 여성유방증, 복부팽만 4) 다른 임상시험에서 다루나비르/리토나비르를 복용한 성인피험자에게서 나타난 추가로 확인된 약물이상반응은 골괴사증이었다. 5) 시판 후 데이터 다음은 이 약의 시판 후 추가로 보고된 약물이상반응이다. 이 약물이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 빈도는 다음에 따라 나타내었다. 매우 흔하게 ≥1/10 흔하게 ≥1/100 및 <1/10 흔하지 않게 ≥1/1,000 및 <1/100 드물게 ≥1/10,000 및 <1/1,000 매우 드물게 <1/10,000, 분리된 보고 포함 - 지방재분포 - 드물게, 횡문근융해 (HMG-CoA 환원효소 저해제의 병용투여와 관련) - 매우 드물게, 독성표피괴사용해, 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 반응(DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) , 급성 전신 발진성 농포증, 결정성 신장 병증(5. 일반적 주의 항 참조) 6) B형 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자에서 이 약 사용에 대한 정보는 제한적이다. 다루나비르/리토나비르를 복용하며 B형 간염 혹은 C형 간염 바이러스와 동시감염된 환자들은 동시 감염되지 않은 환자들보다 간 효소 증가 이외에는 더 높은 이상사례 발생 및 임상 화학적 이상을 경험하지 않았고 약동학적 노출도 유사하였다. 5. 일반적 주의 1) 환자에게 현 항레트로바이러스 치료법은 HIV를 치료하지 않으며, HIV의 전이를 방지하는 것으로 입증되지 않았음을 주지시켜야 한다. 적절한 주의 사항을 계속하여 주지시켜야 한다. 2) 중증 피부 반응 : 다루나비르 임상개발프로그램(N=3,063) 중, 다루나비르를 저용량 리토나비르와 병용투여 했을 때 열 그리고/또는 트랜스아미나제 상승을 동반한 중증 피부반응이 피험자의 0.4%에서 보고되었다. 스티븐스-존슨 증후군은 드물게 보고되었고 (<0.1%) 시판 후 경험에서 독성표피괴사용해, 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 반응(DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), 급성 전신 발진성 농포증이 매우 드물게 보고되었다(<0.01%). 중증 피부반응 징후나 증상이 나타나는 경우 이약의 투여를 즉시 중단한다. 중증 피부반응 징후나 증상은 다음 증상들이 포함되나, 이 증상들에 제한되는 것은 아니다 ; 중증 발진 또는 다음의 증상을 동반한 발진(발열, 전신 권태감, 피로, 근육통이나 관절통, 수포, 구강내 병변, 결막염, 간염, 호산구증가증). 다루나비르/리토나비르로 치료한 환자 중 10.3%가 발진 (모든 등급, 인과관계에 무관하게)을 경험하였다. 발진은 대부분 경증에서 중등도이었으며 흔히 치료 첫 4주 동안 발생하였고 투여를 유지하는 동안 회복되었다. 다루나비르/리토나비르 병용 투여 시 발진으로 인한 투약중단율은 0.5% 였다. 발진은 랄테그라비르를 제외하고 다루나비르/리토나비르 투여 또는 다루나비르/리토나비르를 제외하고 랄테그라비르를 투여받은 환자에 비하여, 다루나비르/리토나비르와 랄테그라비르를 함께 투여받은 치료경험이 있는 환자에서 더 빈번하게 발생하였다. 그러나 약물과 관련된 것으로 여겨지는 발진은 세 군 모두에서 유사한 비율로 나타났다. 이들 발진의 중증도는 경증 내지 중등도이었고, 치료를 제한하지 않았다. 즉, 발진으로 인한 치료 중단은 없었다. 다루나비르 800mg 1일 1회 투여를 코비시스타트 150mg 1일 1회 투여 및 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 단일군 시험에서, 15.7% 의 환자가 발진을 경험하였고, 2.2%가 발진으로 인해 치료를 중단하였다. 발진은 대부분 경증에서 중등도이었으며, 흔히 치료 첫 4주 동안 발생하였고 투여를 유지하는 동안 회복되었다. 3) 설파 알레르기 : 다루나비르는 설폰아미드 체를 포함한다. 이 약은 설폰아미드 알레르기가 있는 환자에는 주의해서 사용해야 한다. 다루나비르/리토나비르 병용요법의 임상 연구에서, 발진의 빈도와 중증도는 설폰아미드 알레르기 병력이 있는 환자와 알레르기 병력이 없는 환자 간에서 유사하였다. 4) 혈우병 환자 : HIV 단백분해효소 억제제(PI)로 치료받은 혈우병 A 및 B 타입 환자에서 자발성 피부혈종 및 출혈성 관절증을 포함한 출혈 증가가 보고되었다. 몇몇의 환자에게 추가적으로 factor VIII가 주어졌다. 보고된 사례 중 반 이상에서, HIV 단백분해효소 억제제로 치료를 계속하거나 치료가 중단 후 재시작 되었다. 작용기전은 밝혀지지 않았지만, 인과관계가 제시되었다. 따라서 혈우병 환자에게 출혈 증가의 가능성에 대해 알려야 한다. 5) 대사 장애 - 당뇨병/고혈당증 : HIV 단백분해효소 억제제(PI)를 포함한 항레트로바이러스제 치료를 받는 환자에서 당뇨병의 발병, 고혈당 또는 기존 당뇨병의 악화가 보고되었다. 몇몇의 경우에서 고혈당이 중증이었고, 일부는 케톤산증과 관련이 있었다. 많은 환자들이 당뇨병 또는 고혈당 발생과 관련된 약물이 포함된 치료를 필요로 하는 기 동반 질환들을 가지고 있었다. 공복시 혈청 지방 및 혈당의 측정을 고려하여야 한다. 지방 장애는 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다. 6) 체중 및 대사 매개 변수 : 항레트로바이러스 치료 중 체중, 혈중 지질 및 혈당 수치가 증가할 수 있다. 이러한 변화는 부분적으로 질병 관리 및 생활 습관과 연관되었을 수 있다. 지질의 경우 일부 사례에서 치료 효과에 대한 것이라는 근거가 있는 반면, 체중 증가의 경우 체중 증가와 특정 치료를 연결 지을 수 있는 확실한 근거가 없다. 혈중 지질 및 혈당 모니터링에 대해서는 확립된 HIV 치료 지침을 참조한다. 지질 장애는 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다. 7) 면역 재구성 증후군(Immune reconstitution syndrome) : 항레트로바이러스 병용 치료 시작 시점에 중증 면역결핍이 있는 HIV 감염 환자에서는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등) 대한 염증성 반응이 발생할 수 있고 중대한 임상적 상태, 또는 증상의 악화를 야기할 수 있다. 일반적으로 이러한 반응은 항레트로바이러스 병용치료의 첫 주 또는 첫 달 이내에 관찰되었다. 관련 예로, 거대세포바이러스망막염, 전신 그리고/또는 국소 마이코박테리아 감염, 뉴모시스티스지로베시폐렴이 있다. 모든 염증성 증상은 평가되어야 하고 필요시 치료가 시작되어야 한다. 또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 자가면역 간염, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다. 8) HIV PI를 특히 NRTI와 병용투여했을 경우 증가된 CPK, 근육통, 근육염 그리고 드물게 횡문근융해가 보고되었다. 9) 골괴사증 : 비록 병인은 다인성 (코르티코스테로이드 사용, 알코올 섭취, 중증 면역억제, 높은 신체 질량 지수를 포함하여)으로 여겨지고 있으나, 골괴사증 사례는 진행성 HIV 질환 환자 및/또는 CART(combination antiretroviral therapy, 항레트로바이러스제 병용요법)에 장기간 노출된 환자에서 주로 보고되었다. 관절통, 관절 경직, 또는 움직이기 어려움을 경험했다면 의사의 진찰을 받아야 한다. 10) 다루나비르를 포함하는 약제를 복용한 일부 환자에서 현기증이 보고되었다. 운전 또는 기계조작에 대한 환자의 능력을 고려할 때 이 점을 주의해야 한다. 다음의 약물상호작용 예시 목록은 포괄적이지 않으므로 이 약과 병용 투여되는 각 약물의 허가사항을 참조해야 한다. 1) 다루나비르는 CYP3A, CYP2D6 및 P-당단백질의 저해제이다. 코비시스타트는 CYP3A, CYP2D6의 저해제이다. 코비시스타트는 P-당단백질, BCRP, MATE1, OATP1B1, OATP1B3를 저해한다. 이 약을 CYP3A 및/또는 CYP2D6에 의해 주로 대사되는 다른 약물과 병용투여시 이러한 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있고, 이로 인해 치료효과가 증가 혹은 연장되고, 중대한 그리고/또는 생명을 위협하는 이상사례와 관련될 수 있다. 이 약을 CYP3A에 의해 활성대사체가 되는 약물과 병용투여 시 활성대사체의 혈장농도를 감소시켜 치료효과가 손실될 수 있다. 다루나비르와 코비시스타트는 CYP3A에 의해 대사된다. CYP3A활성을 유도하는 약물은 다루나비르와 코비시스타트의 혈장 농도를 낮출 것으로 예상되며, 이는 잠재적으로 다루나비르 효능의 손실 및 가능한 내성 발생으로 이어질 수 있다(2. 다음환자에는 투여하지 말 것 항 참조). 이 약과 CYP3A를 저해하는 다른 약물의 병용투여는 다루나비르와 코비시스타트의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 이 약을 약동학적 증강이 필요한 다른 항레트로바이러스제와 병용 투여하면 안 된다. 이 약은 다루나비르, 리토나비르, 코비시스타트를 포함하는 약물 또는 요법과 동시에 사용하면 안 된다. 2) 이 약과 병용투여 시 주의해야 하는 HIV-항바이러스제는 다음과 같다. 3) 이 약과 병용투여시 주의해야 하는 기타 약제는 다음과 같다. 7. 임부 및 수유부에 대한 투여 1) 임부: 임신 기간에 이 약의 투여는 다루나비르와 코비시스타트 노출이 상당히 낮아지므로 권장되지 않는다. 임신 기간 중 이 약 투여를 시작하면 안 된다. 이 약 투여 중 임신한 환자는 다른 치료제로 전환해야 한다. 동물실험에서, 다루나비르와 코비시스타트의 임상적으로 유의한 노출에서 발달 독성 또는 생식독성에 대하여 직접적 또는 간접적으로 해로운 영향을 나타내지 않았다. 임신기간 중 이 약은 잠재적인 유익성이 잠재적인 위험을 상회할 경우에만 사용되어야 한다. 2) 수유부: 다루나비르, 코비시스타트 또는 그 대사체가 모유로 배설되는지는 밝혀지지 않았다. 동물실험에서는 다루나비르와 코비시스타트가 모유로 배설됨이 입증되었다. HIV 전이에 대한 가능성 및 수유하는 유아에 있어서의 중대한 이상사례의 가능성이 있으므로, 이 약을 복용하고 있는 수유부는 수유하지 않아야 한다. 3) 생식능: 사람에 대한 자료는 없다. 다루나비르 또는 코비시스타트를 투여받은 랫트에서 교배 및 생식능에 대한 영향은 없었다. 교배 및 생식능에 대한 영향은 기대되지 않는다. 8. 소아에 대한 투여 소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 9. 고령자에 대한 투여 65세 혹은 그 이상의 환자에서의 이 약 사용에 대한 정보는 제한적이다. 간 기능 저하 및 동반질환 혹은 다른 치료를 고려하여 노인 환자에 이 약을 투여할 때 주의를 기울여야 한다. 10. 신장애 환자에 대한 투여 다루나비르와 코비시스타트를 병용한 신장애 환자 대상 임상시험은 수행되지 않았다. 코비시스타트는 실제 신장 사구체 기능에는 영향을 미치지 않는 크레아티닌의 세뇨관 분비 억제로 인해 추정 크레아티닌 청소율의 감소를 나타냈다. 다루나비르 및 코비시스타트가 신장으로 배설되는 양은 제한되어 있으므로, 신장애 환자에 있어서 용량조절은 필요하지 않다. 그러나 이 약은 크레아티닌 청소율 70mL/min 미만인 환자에게 엠트리시타빈, 라미부딘, 테노포비르디소프록실푸마르산염 등 크레아티닌 청소율에 따라 용량조절이 필요한 약제들을 포함하여 투여를 시작하면 안 된다. 혈액투석 환자에게는 이 약 및 다루나비르, 코비시스타트 사용에 대한 임상자료가 없으므로 권장되지 않는다. 11. 간장애 환자에 대한 투여 다루나비르와 코비시스타트를 병용한 간장애 환자 대상 임상시험은 수행되지 않았다. 다루나비르와 코비시스타트는 주로 간에 의해 대사된다. 경증 및 중등도 간장애(Child-Pugh Class A 및 B)를 가지는 피험자에서 저용량 리토나비르와 병용투여한 다루나비르의 항정상태 약물동태학 파라미터가 건강한 피험자의 파라미터와 유사하게 나타났다. 중등도 간장애 환자(Child-Pugh Class B) 및 건강한 피험자 사이에서 코비시스타트 약동학에 대한 임상적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 경증 및 중등도 간장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 그러나 이러한 환자들 대상으로 이 약을 투여시 신중히 투여한다. 중증 간장애(Child-Pugh Class C) 환자에게 이 약을 투여하지 않는다. 12. 과량투여 1) 증상 및 징후 사람에 있어 이 약의 급성 과량투여에 대한 경험은 제한적이다. 다루나비르 경구 액제 단독으로 3,200mg 까지 및 리토나비르를 병용하여 다루나비르 정제로 1,600mg 까지 뜻밖의 증상을 보이는 영향 없이 투여되었다. 치료 용량보다 높은 용량의 코비시스타트 투여에 대한 임상적 경험은 제한적이다. 두 개의 임상시험에서 코비시스타트 400mg의 단회용량이 총 60명의 건강한 시험대상자에게 투여되었다. 중증 약물이상반응은 보고되지 않았고, 더 높은 용량의 영향은 알려지지 않았다. 2) 치료 이 약의 과량투여에 대한 특정 해독제는 없다. 이 약의 과량투여에 대한 치료는 생체신호의 모니터링 및 환자의 임상적 상태 관찰을 포함한 일반적인 보조요법으로 이루어진다. 다루나비르와 코비시스타트는 단백질에 강하게 결합하므로, 활성성분의 상당한 제거에 있어 투석이 유용하지는 않을 것이다. 13. 보관 및 취급상의 주의사항 1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다. 2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.
6. 약물상호작용
e약은요의 정보가 없습니다.
