첫 주기(28일)에는 매 주에(1, 8, 15 및 22일) 투여하며, 이후 주기에는 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 각 28일 주기의 2주 마다(1, 15일) 투여한다.

이 약은 예정일로부터 2일 이내에 투여해야 한다. 이 약의 투여가 2일 이상 늦어진 경우, 가능한 한 빨리 다음 용량을 투여해야 하며, 이후 새로운 투여일을 기준으로 투약 일정을 다시 계산해야 한다.

이 약을 처음 투여하는 경우, 해열제 및 항히스타민제의 사전 투약이 권장된다. 주입 관련 반응이 발생하는 경우, 이 약을 다음 투여할 때도 사전 투약을 실시한다.

가. 이 약으로 치료받은 환자들에서 스티븐스-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사 용해(TEN) 등 중대한 피부 반응이 보고된 적이 있다. 이 중 일부는 치명적인 결과의 보고였다. 스티븐스-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사 용해(TEN)를 암시하는 증상이나 징후가 있는 환자들은 면밀하게 관찰해야 한다. 중대한 피부 반응이 발생할 경우, 스티븐스-존슨 증후군과 독성 표피 괴사 용해가 배제되고, 피부 반응이 1등급 이하로 해결되지 않는 한, 이 약을 중단하고 치료를 재개해서는 안 된다. 스티븐스-존슨 증후군과 독성 표피 괴사 용해가 발생한 경우 투약을 중단하고, 적절한 조치를 취해야 한다.

나. 치명적이거나 생명을 위협하는 급성 주입 관련 반응이 이 약을 투여한 환자에서 관찰되었고, 대부분은 첫 번째 주입 동안 또는 직후에 발생하였다(투여 동안 또는 투여 후 24시간 이내). 주입하는 동안 및 주입 후 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다. 주입관련 반응이 발생한 경우 투여를 중단하고 적절한 조치를 취해야 한다. 증상 해결 후, 느린 속도로 주입을 다시 시작할 수 있다. 아나필락시스 반응이 발생할 경우, 투여를 즉시, 영구적으로 중단하고 적절한 조치를 취해야 한다.

다. 이 약으로 치료받은 환자는 중대한 감염 및 바이러스 재활성화 위험이 증가한다. 감염 징후와 증상을 모니터링하고 신속하게 치료해야 한다.

라. 이 약을 투여한 환자에서 치명적이거나 생명을 위협하는 자가 면역 질환이 보고되었다. 면역 매개 이상반응 발생이 의심되는 경우 일시적 또는 영구적으로 투여를 중단하여야 한다. 자가면역 질병 이력이 있는 환자에게는 이 약물의 투여에 대한 유익성-위험성을 고려하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 성분에 대해 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

가. 이 약 투여 후에 동종 조혈모세포 이식을 받은 경우 중증의 이식편 대 숙주 질환을 포함한 합병증이 보고되었다. 이 약 투여 후에 단기간(약 50일) 내에 동종 조혈모세포 이식을 받을 경우, 이식 합병증의 위험이 더 높은 것으로 보고되었다. 이식 관련 합병증의 초기 증거를 위해 환자를 면밀히 관찰해야 한다. 자가 또는 동종 조혈모세포 이식 후 이 약 치료에 대한 안전성은 연구되지 않았다.

나. 종양 용해 증후군(TLS)이 이 약을 투여한 환자에서 관찰되었으며, 주로 치료 첫 달에 가장 빈번하게 관찰되었다. 종양이 급속도로 증식하거나, 종양 부하가 큰 환자에서 종양 용해 증후군 발생 위험성이 크다. 특히, 투여 첫 달에 적절한 실험실적, 임상적 검사를 통해 면밀히 증상을 관찰해야 하며, 적절히 관리해야 한다.

다. 균상식육종 또는 시자리증후군 환자를 대상으로 한 임상시험에서 1건의 급성 심근경색이 이 약을 투여한 환자에서 관찰되었다. 심장 질환과 관련이 있는 위험 요인이 있는 환자는 반드시 관찰하여야 하며, 적절한 예방조치를 취해야 한다.

4. 약물이상반응

가. 안전성 프로파일 요약

최소 1회 이상 이전 전신치료를 받은 환자를 대상으로 한 임상시험0761-010에서 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상사례는 폐렴, 발열, 주입 관련 반응 및 연조직염이었다. 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 주입 관련 반응과 발진이었다. 중증 이상반응으로는 호흡 부전(1.1%), 다발 근육염과 패혈증(각 0.5%)이 보고되었다.

나. 약물이상반응 목록 표

임상시험 0760-010에서 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 체내 기관별로 분류하여 빈도별로 정리하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다;

매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000), 알 수 없음 (이용 가능한 데이터로부터 추정할 수 없음)

감염^a: 모낭염, 연조직염, 칸디다증, 폐렴, 패혈증, 피부 감염, 외이도염, 대상포진, 포도상구균성 피부 감염, 요로 감염, 단순포진 및 거대세포 바이러스

다. 특정 이상사례에 대한 기술

1) 피부반응

이 약을 투여한 환자들에게서 약물 발진이 나타났으며, 그 중 몇몇에서는 중증 및/또는 중대한 약물 발진을 보였다. 이 약물 치료와 관련된 피부 반응의 대부분은 1등급 또는 2등급이었으며, 3등급 이상의 약물발진은 약 4.3%의 환자에서 관찰되었다. 약물 발진 증상 발현에 대한 잠복 경향은 관찰되지 않았다.

2) 주입관련반응

이 약을 투여한 환자 중 33%에서 주입관련반응이 관찰되었다. 이 약물 치료와 관련된 주입관련반응의 대부분은 1등급 또는 2등급이었으며, 최초 주입 동안 또는 직후에 발생하였다. 3등급의 중증 주입관련반응은 4%의 환자에서 발생하였다.

주입관련반응의 발생률은 최초 주입 후 가장 높았으며(28.8%), 2회 이상 주입 후 환자의 3.8% 이하로 감소하였다.

대략 6%의 환자에서 주입 중단이 발생하였으며, 이 중 대부분(약 90%)이 이 약 치료의 첫 번째 주기에서 발생하였다.

임상시험 0761-010에 참여한 환자 중, 1% 미만의 환자가 주입관련반응으로 인하여 치료를 중단하였다.

3) 중대한 감염

균상식육종 또는 시자리증후군 환자는 피부 질환으로 인한 진피 완전성의 붕괴 뿐만 아니라, 피부 외 질환의 면역억제 효과로 인하여 중대한 감염 위험이 증가할 수 있으며, 이 약의 치료는 이 위험성을 증가 시킬 수 있다. 패혈증, 폐렴 및 피부 감염을 포함한 중대한 감염은 이 약을 투여 받은 환자 중, 14.3%가 경험하였다. 첫 번째 투여 후 증상 발병까지의 잠복기는 상당히 다양했다. 대부분의 환자는 감염 증상에서 회복하였다. 임상시험 0761-010 중, 이 약을 투여하기 시작한 후 9개월 이후에 중증의 폐렴이 발병한 환자에게서 호흡 부전으로 인한 치명적인 결과가 2건 보고되었다.

4) 면역원성

피부 T-세포 림프종 환자 또는 성인 T-세포 림프종/백혈병 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약을 투여 후 대략 14%(44/313명)의 환자에서 항 모가물리주맙 항체 양성반응을 보였다. 중화 항체 반응은 없었다.

5. 일반적 주의

가. 피부반응

이 약과 관련한 중등증 또는 중증(2등급 또는 3등급)의 약물 발진이 있을 경우, 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 발진이 1등급 이하(경증)로 개선될 때까지 적절하게 치료한 후에, 이 약의 투여를 재개할 수 있다. 생명을 위협하는(4등급) 발진에 대해서는 이 약을 영구적으로 중단하여야 한다.

나. 주입관련반응

경증 내지 중증(1~3등급)의 주입 관련 반응에 대해서는 일시적으로 이 약의 주입을 중단하고 증상을 치료하여야 한다. 증상이 해결된 후 주입을 다시 시작할 때는 주입 속도를 최소 50% 이상 줄여야 한다. 주입 관련 반응이 반복될 경우, 주입 중단을 고려해야 한다. 생명을 위협하는(4등급) 주입 관련 반응에 대해서는 이 약을 영구적으로 중단하여야 한다.

다. 감염

이 약을 투여하기 전에, B형 간염 검사를 받아야 한다. 현재 또는 이전에 B형 간염 감염 양성 반응을 보이는 환자의 경우, B형 감염 재활성화에 대한 적절한 조치에 관하여 B형 간염 치료에 전문지식이 있는 의사와 상담하는 것이 권장된다.

라. 운전 및 기계사용 능력에 대한 영향

이 약은 운전 및 기계사용 능력에 대해 약간의 영향을 미칠 수 있다. 이 약 투여로 인해 피로가 나타날 수 있다.

6. 상호작용

다른 의약품과의 상호작용은 연구되지 않았다.

7. 임부에 대한 투여

임부에서 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 동물시험에서 생식독성과 관련한 직·간접적인 유해한 효과를 나타내지 않았다. 임신 중에는 이 약의 투여를 피하는 것이 바람직하다.

8. 수유부에 대한 투여

이 약의 모유 이행 여부는 알려지지 않았다. 수유부에 투여 시 임상적 필요성과 수유부 및 모유 수유중인 영아에 미칠 수 있는 영향을 고려해야 한다.

9. 가임 여성에 대한 투여

임신 가능성이 있는 여성은 이 약의 투여를 피하는 것이 바람직하며, 이 약의 최초 투여 이전에 임신 검사를 하여야 한다. 이 약 치료기간 동안 및 치료 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

10. 소아에 대한 투여

만 18세 미만 어린이, 청소년에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

11. 고령자에 대한 투여

고령 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

12. 과량 투여 시의 처치

이 약의 과량 투여에 관한 정보는 없다. 과량 투여한 경우, 활력징후를 포함하여 환자를 면밀히 모니터링(최소 1시간)하고, 필요한 경우 지지 요법을 실시해야 한다.

13. 적용상의 주의

1) 이 약은 보존제를 함유하고 있지 않다. 개봉한 약은 희석하여 즉시 주입해야 한다.

2) 주입을 위한 조제 후, 화학적 및 물리적 안정성은 실내 조명 하의 실온(25°C)에서 24시간 동안 입증되었다. 이러한 제한 시간에는 주입 지속시간 내내 주입 백에 주입 용액을 보관하는 것이 포함된다. 미생물학적 관점에서는 제품을 즉시 사용해야 한다.

3) 즉시 사용하지 않을 경우, 검증된 무균 조건에서 희석이 이루어진 경우2-8°C에서 총 24시간을 초과해서는 안 된다.

4) 조제 시, 이 약의 필요 용량을 무균 조건에서 주사기에 넣고, 9 mg/mL(0.9%)의 주사용 염화 나트륨 용액이 함유된 주입 백에 옮긴다. 희석된 용액을 조심스럽게 뒤집어서 섞는다. 흔들지 않는다. 희석 용액의 최종 농도는 0.1 - 3.0 mg/mL이어야 한다.

5) 투여 시, 희석 용액은 폴리염화비닐(PVC) 또는 폴리올레핀(PO) 주입 백과 호환되며 이 약을 다른 의약품과 혼합하거나, 다른 의약품과 함께 주입(infusion) 투여해서는 안된다.

6) 이 약은 정맥주사만을 위한 것으로, 피하주사, 근육주사, 단회 정맥 주입(iv bolus) 또는 빠른 정맥주사로 투여해서는 안 된다.

7) 멸균된 저단백질 결합 0.22 micron(또는 동등한 것) 인라인 필터를 포함한 정맥 라인을 통해 최소 60분 동안 주입액을 투여한다.

14. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 냉장 보관한다(2-8℃). 얼리지 말아야 한다.

2) 빛으로부터 보호하기 위해 외부 카톤 상자에 바이알을 보관한다.

3) 조제 시, 혼탁, 변색 또는 미립자가 관찰되면 그 바이알은 폐기한다.

4) 각 바이알은 일회용이며, 바이알에 사용하지 않고 남은 양은 폐기한다.

가. 약리작용 정보

모가물리주맙은 디푸코실화, 인간화된 IgG1 카파 면역글로불린으로, 피부를 포함한 다양한 기관으로의 림프구 수송에 관여하는 CC 케모카인에 대한 G단백질 결합 수용체인 CCR4에 선택적으로 결합하여 표적 세포가 고갈되게 한다. CCR4는 CCR4 발현이 내재된 MF 및 SS와 같은T-세포 악성종양을 포함한 일부 암세포의 표면에서 발현된다.

나. 약동학적 정보

모가물리주맙의 약동학(PK)은 성인 T-세포 림프종/백혈병(ATL)과 피부T-세포 림프종(CTCL)을 가진 성인 환자를 대상으로 0.01~1mg/kg의 용량으로 매주 또는 2주마다 투여하여 평가되었으며, 권장 용량(1.0 mg/kg) 및 요법(첫 번째 28일 주기 동안 1, 8, 15일째 및 22일째, 이후 28일 주기 동안 1일째 및 15일째)이 포함되었다. 집단 약동학 분석에는 6개 임상시험에서 모가물리주맙을 투여 받은 444명의 환자가 포함되었다. 모가물리주맙에 대한 노출은 0.1~1.0mg/kg의 용량 범위에서 비례적으로 증가했다.

흡수

모가물리주맙은 정맥주사 경로를 통해 투여되므로 즉시 완전하게 생체이용된다.

분포

집단약동학 PK 분석을 바탕으로, 기하 평균[% 변동 계수(CV%)] 중심구획 분포용적(Vc)은 3.57 L(20.1%)이었다.

생체 내 변환

모가물리주맙의 대사경로는 별도로 확인되지 않았다. 모가물리주맙은 내재성 IgG와 동일한 방식으로 이화작용 과정을 통해 작은 펩타이드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.

제거

집단 약동학 분석을 바탕으로, 기하 평균(% 변동 계수[CV%]) 청소율(CL)은 12.0mL/h(83.7%), 기하 평균 제거 반감기(t1/2)는 17일(65.5%)이다.

직선성 및 축적

모가물리주맙은 0.01mg/kg ~ 1mg/kg의 용량 범위에서 선형 약동학을 나타낸다. 집단 약동학 분석에 따르면, 권장 요법을 사용하여 투여했을 때 모가물리주맙의 농도는 12주 동안 반복 투여 후 정상 상태에 도달하였고 전신축적은 1.7배였다. 검정력 모델 분석에서는 용량 비례성에 대한 편차는 분명하지 않았다.

신장애

신장애가 모가물리주맙의 청소율에 미치는 영향은 경증(크레아티닌 청소율[CrCL] 60 ~ 89; n= 157), 중등증(CrCL 59 ~ 30; n= 80) 또는 증증(CrCL 30 mL/min 미만; n= 2) 신장애 환자의 집단 약동학 분석에 의해 평가되었다. 경증 내지 중증 신장애 환자와 신장 기능이 정상인 환자 간에 모가물리주맙의 청소율에서 임상적으로 중요한 차이는 발견되지 않았다.

간장애

간장애가 모가물리주맙의 청소율에 미치는 영향은 경증 간장애(총빌리루빈[TB]이 정상의 상한[ULN]보다 작거나 같으며, AST가 ULN 보다 큼, 또는 TB가 ULN의 1~1.5배 미만인 모든 AST 상태; n= 80) 또는 증등증 간장애(TB가 ULN의 1~3배 초과인 모든 AST 상태; n= 3) 환자의 집단 약동학 분석에 의해평가되었다. 경증 내지 중등증 간장애환자와 간 기능이 정상인 환자 간에 모가물리주맙의 청소율에서 임상적으로 중요한 차이는 발견되지 않았다. 모가물리주맙은 중증 간장애(TB가 ULN의 3배 초과인 모든 AST 상태) 환자에서는 연구되지 않았다.

기타 특수 집단

다음의 요인들은 모가물리주맙의 청소율에 임상적으로 중요한 영향을 미치지 않았다: 연령(범위: 22세~ 101세), 성별, 민족 (일본인 이외에, 다른 민족 집단에서는 제한된 데이터만 이용 가능), 신장애, 경증 또는 중등증 간장애, 질병 아형(균상식육종(MF) 또는 시자리증후군(SS)), CCR4 발현 또는 ECOG 수행상태(ECOG 수행상태≥2인 환자는 임상시험에서 제외되었다는 점에 유의해야 한다.)

약동학/약력학 관계

유효성

노출-반응 분석 결과 핵심 임상시험에서 모가물리주맙 노출과 유효성은 상관관계가 없는 것으로 나타났다. 시험자 평가에 근거한 PFS의 개선으로 측정한 결과, 유효성은 모가물리주맙 노출 증가와는 관련이 없었다.

다. 임상시험 정보

이 약의 유효성은 이전에 한 가지 이상 전신 요법을 받은 균상식육종(MF) 또는 시자리증후군(ss) 성인 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개, 다기관 임상시험 0761-010에서 평가되었다. 372명의 환자는 이 약(186명; MF 56%, SS 44%) 또는 보리노스타트군(186명; MF 53%, SS 47%)에 1:1로 무작위 배정되었다. 이 약은 첫 번째 28일 주기(1, 8, 15, 22일) 동안 주 1회 1mg/kg의 용량으로 투여하였고, 이후 28일 주기는 1일과 15일에 투여하였다. 보리노스타트는 1일 1회 400mg의 용량으로 경구 투여하였다. 이 약은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생하기 전까지 투여하였다. 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성을 경험한 보리노스타트군환자들은 이 약 치료로 교차할 수 있도록 하였다. 보리노스타트에 무작위 배정된 환자 중 136명(73.1%)이 연구기간동안 이 약으로 교차 투여되었다. 이 약으로 교차투여한 이유는 질병 진행(109명) 및 치료 불내성(27명) 때문이었다. 이 임상시험에서는 활성 자가면역질환, 중추신경계 전이 및 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 질병, 또는 HIV, B형 또는 C형 간염을 포함한 치료가 필요한 활성 감염 환자를 제외하였다. ECOG 수행 상태가≥2인 환자도 제외하였다. 기저치에서 질병단계는 38%는 IB-2단계, 10%는3단계, 52%는 4단계였다. 본 연구에는 피부 생검 CCR4 발현 상태와 수준에 관계없이 등록되었다.

1차 유효성 평가변수는 잠재적으로 영향을 받을 수 있는 모든 질병 구획(피부, 혈액, 림프절 및 내장)을 고려한 글로벌 복합 반응 기준에 따른 시험자 평가에 근거한 무진행 생존(progression-free survival, PFS)이었다.

모가물리주맙에의 노출 지속시간의 중앙값은 5.6개월(범위: <1 ~ 45.3개월)이었다. 환자의 56%가 최소 6주기 동안 모가물리주맙을 투여 받았고, 환자의25%가 최소 12주기 동안 투여 받았다.

스크리닝 당시 환자의 중앙값 연령은 64세(25~101세)였으며, 49.5%가 65세 이상, 그리고 58.1%가 남성이었다.

이 약 투여군에 대한 PFS 중앙값은 7.70개월(95% CI: 5.67, 10.33), 보리노스타트군의 경우3.10개월(95% CI: 2.87, 4.07)이었으며, 위험비는 0.53(95% CI: 0.41, 0.69)이었다.

PFS에 대한 카플란 마이어 곡선(Kaplan-Meier curve)은 그림 1에 나타나 있다.

그림 1. 시험자 평가(ITT 분석) 무진행 생존에 대한 카플란-마이어 곡선(Kaplan-Meier curve)

라. 비임상 정보

(1) 반복투여 독성시험

성숙한 원숭이에 주 1회씩, 최대 26주동안 이 약을 40 mg/kg까지 투여하였을 때, 약물투여로 인한 독성 변화는 관찰되지 않았다.

(2) 발암성 및 유전독성

발암성 및 유전독성 연구는 실시되지 않았다.

(3) 생식발생 독성

수태능에 미칠 잠재적 영향을 평가하기 위한 별도의 연구는 실시되지 않았다.

성숙한 원숭이를 대상으로 한 26주 반복 투여 독성 시험에서 수컷과 암컷 생식기에 대한 독성은 관찰되지 않았다.

생식발생독성 연구에서는 임신한 필리핀 원숭이를 대상으로 기관 형성기부터 분만 시까지 모가물리주맙을 투여한 결과 배태아 치사율, 최기형성 또는 태아 성장 지연에 대한 가능성은 나타나지 않았다. 일반적으로, IgG 분자는 태반 장벽을 횡단하는 것으로 알려져 있으며, 태아 혈장에서 모가물리주맙이 검출되었다. 태아에서 모가물리주맙의 약리학적 활성은CCR4 발현 림프구의 감소로 확인되었다.