1) 외국에서 실시된 인지증에 관련된 정신병증상(승인 외 효능•효과)를 지닌 고령의 환자를 대상으로 한 17가지 임상 시험에서 비정형 항정신병약 투여군은 위약(placebo) 투여군과 비교하여 사망률이 1.6～1.7배 높았다는 보고가 있다. 또한 외국에서의 관찰조사에서 정형 항정신병약도 비정형 항정신병약과 마찬가지로 사망률 상승에 관여한다는 보고가 있다.

2) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : 일부 비정형 항정신병 약물을 복용하고 있는 치매환자에 대한 무작위, 위약대조 임상 시험 결과 뇌혈관 질환 발생 위험이 세 배 가량 증가하는 것으로 나타났다. 위험률이 높아지는 이유는 알려져 있지 않다. 다른 항정신병 약물을 사용하거나 다른 환자군에 사용할 경우에도 이런 현상이 나타날 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 뇌졸중 위험요소를 가진 환자에게 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 한다.

3) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 약물 사용시 이상반응으로 정맥혈전증이 보고된 바 있다. 항정신병 약물을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증에 대한 후천적 위험요소가 자주 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험요소를 확인해야 하며 예방 조치를 취해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

(1) 혼수상태의 환자[혼수상태가 악화될 우려가 있다]

(2) 바르비탈산 같은 중추신경계(CNS) 억제제의 강한 영향 하에 있는 환자[중추신경억제 작용이 증강된다]

(3) 아드레날린, 아졸계 항진균제(이트라코나졸, 보리코나졸, 미코나졸, 플루코나졸) 또는 HIV protease 억제제 (리토나비어, 로피나비어/리토나비어, 넬피나비어, 사퀴나비어, 다루나비어, 아타자나비어), 코비시스타트을 투여받는 환자 ["약물 상호작용"항 참고]

(4) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

(5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

(1) 심혈관계 질환, 저혈압 또는 이런 증상이 의심되는 환자[혈압이 일시적으로 떨어질 수도 있다]

(2) 파킨슨병 환자 또는 레비소체를 동반한 치매 환자[추체외로 증상이 악화될 우려가 있다]

(3) 뇌전증 등의 경련성 질환 또는 이들 질환의 병력이 있는 환자[경련의 역치를 저하시킬 우려가 있다]

(4) 자살시도 또는 자살 관념화 환자[증상을 악화시킬 우려가 있다]

(5) 간장애 환자[약물의 혈중 농도가 증가할 수 있다]

(6) 당뇨병, 당뇨병 병력, 당뇨병의 가족력, 고혈당 또는 비만과 같은 당뇨병의 위험 인자를 가진 환자 [혈당수치가 높아질 수도 있다]

(7) 고령자["고령자에 대한 투여"항 참고]

(8) 저체중 신생아, 신생아, 영아, 유아 또는 소아["소아에 대한 투여"항 참고]

(9) 약물 과민증 환자

(10) 탈수증 또는 영양결핍으로 인한 신체적 피로상태의 환자[신경이완악성증후군이 발생할 수도 있다]

(11) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 및 수유부

4. 이상반응

실험실적 이상반응들을 포함한 이상반응은 이 약의 허가 이전에 실행된 임상시험에서 891명의 환자중 673명(75.5%)에게서 관찰되었다. 관찰된 주요 이상반응은 다음과 같다 : 떨림, 운동완만, 침분비 과다 등의 증상을 포함하는 파킨슨 증후군(35.0%); 정좌불능증(24.1%); 불면증(22.4%); 프로락틴 상승(19.6%); 운동장애(14.0%); 졸음(11.8%); 불안/초조감/화를 잘냄(11.2%)

(1) 임상적으로 중요한 이상반응

1) 신경이완 악성증후군(5% 미만)

만약 무동성 무언증(움직이거나 말을 하지 못함), 심각한 근육 강직, 연하곤란, 빈맥, 혈압변동, 발한 등의 증상이 열을 동반해서 나타나는 경우에는, 투여를 중단하고 몸을 냉각하고 손실된 수분을 보충하는 등의 방법으로 전신에 대한 신체 보호를 함께하면서 적절한 치료를 해야 한다. 신경이완악성증후군은 백혈구수 증가와 혈청 CK(CPK)의 상승에 의해 미오글로빈뇨를 동반하는 신장기능의 손상이 자주 나타난다. 의식장애, 호흡곤란, 순환 허탈, 탈수 또는 급성 신부전을 동반하여 고열이 계속되는 경우에는 사망할 수도 있다.

2) 지연성 운동장애(5% 미만)

장기투여는 비자발적인 입주변 근육의 움직임을 일으킬 수도 있다. 만일 이러한 증상이 계속 된다면, 용량을 줄이거나 약의 투여를 중지하는 것을 고려해야 한다. 투여를 중단한 이후에도 증상이 계속되는 경우가 있다.

3) 마비성 장폐색(빈도는 알려지지 않음)

장의 마비(식욕감퇴, 구역/구토, 심한 설사, 복부 팽만, 무기력, 장내용물의 정체와 같은 징후와 증상을 포함)는 마비성 장폐색으로 발전될 수도 있기 때문에, 마비성 장폐색이 관찰되면 투여의 중단과 같은 적절한 치료가 이루어져야 한다. 또한, 개를 이용한 동물시험에서 이 약의 구토억제 작용으로 무증상의 구역/구토가 유발될 수도 있으므로 주의한다.

4) 항이뇨호르몬 분비이상 증후군(SIADH)(빈도는 알려지지 않음)

저나트륨혈증, 저삼투성, 뇨중 나트륨 과분비, 고장뇨, 경련, 의식장애 등의 징후와 증상을 동반하는 항이뇨호르몬 분비이상 증후군이 나타날 수 있다. 만약 이러한 징후와 증상들이 계속된다면, 이 약의 투여를 중단하고 수분섭취 제한과 같은 적절한 치료를 한다.

5) 횡문근융해증(빈도는 알려지지 않음)

횡문근융해증은 근육통, 허약한 느낌, CK(CPK) 상승, 혈중 미오글로빈 상승, 뇨중 미오글로빈 상승등이 관찰되었을때 나타날 수 있기 때문에 투여 중단과 같은 적절한 요법이 시행되어야 한다. 또한 관리는 횡문근융해증에 의한 급성 신부전의 발생을 피하도록 주의한다..

6) 무과립구증, 백혈구 감소(빈도는 알려지지 않음)

무과립구증, 백혈구 감소가 나타날 수 있으므로 주의깊게 모니터링한다. 이상이 관찰되면 투여 중단 등의 적절한 처치가 필요하다.

7) 간 기능 장애(빈도는 알려지지 않음)

AST(GOT), ALT(GPT), γ-GTP, ALP, 빌리루빈 상승 등을 동반하는 간 기능 장애가 나타날 수 있으므로 환자를 주의 깊게 관찰하고 이상이 나타나면 이 약의 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다

(2) 유사약물에서의 중요한 이상반응

1) 고혈당, 당뇨성 케토산증, 당뇨성 혼수

다른 항정신병약의 투여는 당뇨성 케토산증과 혼수를 일으킬 수도 있는 고혈당, 당뇨병을 증대시킨다고 보고되어 왔다. 이 약의 투여는 혈당수치를 상승시킬 수 있다. 그러므로, 목마름, 다음, 다뇨, 빈뇨증과 같은 징후와 증상에 대한 신중한 주의를 기울이고 면밀하게 모니터링 되어야 한다. 또한 혈당수치 모니터링 또는 다른 방법으로 주의깊게 환자를 관찰하여야 한다. 만일 비정상이 관찰되면, 이 약의 투여를 중단하고 인슐린의 투여와 같은 적절한 처치를 한다["신중투여와 일반적인 주의사항"항 참고]

2) 피부 및 피하조직 : 호산구증가와 전신성 증상을 동반하는 약물반응(DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

(3) 그 외의 이상반응

다음의 이상반응이 관찰된다면, 환자의 상태에 따라 용량의 감소 또는 투여 중단과 같은 적절한 처치를 한다.

1) : 만약 비정상이 관찰될 경우, 약물 중단과 같은 적절한 조치가 이루어져야 한다.

2) : 이 약을 투여받는 환자의 상태는 주의깊게 관찰되어야 한다.

3) : 명시된 증상들 중 한가지라도 나타나면, 용량을 줄이거나 항파킨슨약을 복용하는 것과 같은 적절한 조치가 이루어져야 한다.

(4) 혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명)이 나타날 수 있다.

(5) 국내 시판후 조사 결과

1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,120명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.96%(373/3,120명, 총 534건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 0.48%(15/3,120명, 총 21건)로 망상 0.13%(4/3,120명, 4건), 불면증, 우울증, 조현병악화, 환각, 환청 각 0.06%(2/3,120명, 2건), 뇌전이, 불안, 자궁내막증, 자궁섬유종, 자살시도, 정좌불능증, 충동조절장애 각 0.03%(1/3,120명, 1건)로 보고되었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 0.10%(3/3,120명, 총 3건)로 불면증, 우울증, 정좌불능증 각 0.03%(1/3,120명, 1건)이 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 1.54%(48/3,120명, 총 50건)로 보고되었으며, 감기 0.16%(5/3,120명, 5건), 소화불량 0.13%(4/3,120명, 4건), 공격성, 충동적행동, 충동조절장애 각 0.06%(2/3,120명, 2건), 강박신경증악화, 건성안, 건손상, 결막염, 공격성악화, 기억장애, 과민성, 관절통증, 귀울림, 뇌전이, 다리저림, 등통증, 대변실금, 망막정맥혈전증, 멍, 목/어깨통증, 몸의통증, 방광염, 부비동염, 비염, 신결석, 안면마비, 외안근질환, 위식도역류, 위염, 자궁내막증, 자궁섬유종, 지루성피부염, 코피, 콧물, 파킨슨증악화, 팔다리무거움, 피로, 피부경화증, 혀떨림 각 0.03%(1/3,120명, 1건)로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.38%(12/3,120명, 총 12건)로 소화불량 0.06%(2/3,120명, 2건), 강박신경증악화, 기억장애, 과민성, 다리저림, 대변실금, 몸의통증, 위식도역류, 파킨슨증악화, 팔다리무거움, 혀떨림 각 0.03%(1/3,120명, 1건)가 보고되었다.

2) 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

• 피부 및 피하조직계: 표피용해괴사

• 정신계: 무기력

5. 일반적인 주의

(1) 졸음, 주의력 • 집중력 • 반사운동능력 등의 저하가 발생하는 경우가 있으므로, 이 약을 투여 중인 환자가 자동차 운전 등과 같은 위험한 기계를 조작할 때에는 주의해야 한다.

(2) 흥분, 과대성, 적개심과 같은 조현병의 증상을 악화 시킬 가능성이 있으므로, 이 약을 복용한 환자들의 상태를 주의깊게 관찰해야 한다. 만약 이러한 증상이 악화되면, 대체요법 같은 적절한 조치가 이루어져야 한다.

(3) 이 약은 간효소에 의해 즉시 대사되고, 약물 투여 후 혈중 농도가 급격하게 상승할 우려가 있으므로, CYP3A4를 강하게 억제하는 약제(아졸계 항진균제 또는 HIV protease 억제제)를 투여받는 환자에게는 투여하지 않는다(약물상호작용 참고). 간장애 환자(신중투여 참고), 노인 환자(노인에 대한 투여 참고), CYP3A4를 억제하는 약물을 투여받는 환자들은 혈중 약물의 농도가 상승할 가능성이 있으므로 신중하게 투여하고 주의깊게 모니터링 한다.

(4) 이 약의 투여에 의한 혈당수치의 상승이 나타날 수 있고, 또한 유사한 약물의 투여에 의해 고혈당과 당뇨병이 악화되어 당뇨병성 케토산증 또는 당뇨병성 혼수에 이르는 일이 있다는 보고가 있다. 이에 따라, 이 약을 투여한 환자의 목마름, 다음, 다뇨, 빈뇨와 같은 증상에 대한 환자의 상태를 주의깊게 모니터링 한다. 특히, 당뇨병, 당뇨병 병력, 당뇨병에 대한 위험인자를 가진 환자들에 대해서는 혈당측정을 병행하면서 주의깊게 관찰 한다. ["신중투여, 본 약제와 비슷한 약물들(유사약)에서의 이상반응" 참고]

(5) 투여하기 전에, 환자와 환자의 가족들에게 위의 (4)에 서술된 이상반응의 가능성을 충분히 설명해야 한다. 목마름, 다음, 다뇨, 빈뇨증과 같은 비정상적인 징후나 증상들에 대한 주의를 기울이도록 환자에게 권고해야 하며, 만일 이러한 징후나 증상들이 악화된다면, 복용을 중단하고 의사와 상담하도록 지시해야 한다. ["신중투여, 유사약물에서의 중요한 이상반응"항 참고]

(6) 이 약은 공복시 투여하는 경우 식후 투여와 비교하여 흡수가 저하되어 작용이 줄거나 약해질 우려가 있다. 또한 공복시 투여를 시작하여 식후 투여로 바꾸었을 경우에는 혈중 농도가 큰 폭으로 상승할 우려가 있다. 따라서 이 약은 반드시 식후에 복용하도록 한다.

6. 약물 상호작용

이 약은 주로 약물 대사효소 CYP3A4에 의해 대사된다.

(1)병용투여 금기

(2) 병용투여시 주의

7. 고령자에 대한 투여

추체외로 증상과 같은 이상반응이 나타나기 쉽고 대체로 신체 기능이 저하되어 있으므로 신중히 투여하고 주의깊게 모니터링한다.

8. 임부 및 수유부에 대한 투여

(1) 임신 3기에 항정신병약을 복용한 임부로부터 출생한 신생아는 추체외로장애 및/또는 금단 증상이 나타날 위험성이 있다. 이러한 신생아에게 초조, 근육긴장항진, 근육긴장저하, 떨림, 졸음, 호흡곤란, 섭식장애가 보고되었으며, 이러한 증상은 그 중증도에 있어서 다양했다. 일부 경우 이러한 증상들은 스스로 조절되었으나 다른 경우의 신생아들은 장기 입원 및 중환자실에서의 치료를 요하였다. 그러므로 임부에게 이 약의 사용은 태아에게 잠재적 유익성이 위험성을 상회하는 경우에 한해서 투여한다. [임산부에 대한 이 약의 안전성은 확립되지 않았다.]

(2) 이 약을 투여하는 동안 수유는 중단해야 한다.[랫드를 이용한 동물시험에서 이 약이 유즙으로 분비되는 것이 밝혀졌다.]

9. 소아에 대한 투여

저체중 신생아, 신생아, 영아, 유아, 또는 소아에 대한 이 약의 안전성은 확립되지 않았다. [임상적 경험이 없다.].

가. 시험약 블로난세린정8밀리그램((주)한국파마)과 대조약 로나센정8밀리그램(블로난세린)(부광약품(주))을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인 59명에게 공복 시 단회 경구 투여하여 혈중 블로난세린을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUC_t, C_max)를 로그변환하여 통계처리 하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였다.

나. 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라, 시험약 블로난세린정4밀리그램 [(주)한국파마] 및 블로난세린정2밀리그램[(주)한국파마]은 대조약 블로난세린정8밀리그램[(주)한국파마]과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등하였다.

이에 따라 해당 자료로서 생물학적동등성을 입증하였다.