이 약은 피하주사한다. 이 약은 반드시 사용직전에 첨부된 용제에 녹이도록 한다.

이 약은 난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH)이 결핍된 여성에서 태반성성선자극호르몬(hCG) 투여 후에 난포의 발달 및 그에 이른 최종 성숙을 촉진시키는 것을 목적으로 한다. 이 약은 매일 투여해야 한다. 대상 환자들은 무월경이고 내인성 에스트로겐 분비가 적다면, 치료는 어느 때나 시작할 수 있다.

추천되는 시작 용법은 이 약 1바이알을 매일 투여하는 것이다. 1바이알보다 적은 용량을 투여할 시에는 황체형성호르몬의 함량 부족으로 인해 난포 반응이 충분하지 않을 수 있다.

치료는 환자 개개인의 반응에 따라 조절되어야 하며, 각 환자의 반응은 (I) 초음파로 측정된 난포 크기와 (II) 에스트로겐 반응으로 평가한다.

난포자극호르몬 용량 증가가 요구된다면, 폴리트로핀 알파 제제로 7-14일 간격으로 37.5-75IU씩 증량한다. 투여기간은 한 주기당 5주까지 연장 가능하다.

최적 반응이 얻어지면, 마지막으로 이 약을 주사한 후 24-48시간째에 태반성성선자극호르몬(hCG) 5,000-10,000IU를 1회 주사한다. 환자에게 태반성성선자극호르몬 투여 당일과 그 다음날에 성교가 추천되며, 자궁내 인공수정을 수행하거나 임상 증례에 대한 의사의 소견에 따라 또 다른 의학 보조 생식을 수행할 수 있다.

배란 후에 황체자극 물질(LH/hCG)이 결핍되면 황체의 미성숙으로 인해 임신 실패를 유발할 수 있으므로 황체기 지지 요법도 고려될 수 있다.

반응이 과도하다고 판단되면 치료는 중단되어야 하고 태반성성선자극호르몬(hCG)은 투여하지 않는다. 다음번 주기 치료는 이전 주기보다 더 낮은 난포자극호르몬(FSH)의 투여 용량으로 시작해야 한다.

1) 폴리트로핀알파, 루트로핀알파 또는 이 약의 다른 성분에 과민증이 있는 환자

2) 시상하부 또는 뇌하수체에 종양이 있는 환자

3) 다낭성난소질환(PCOD)과 무관한 난소의 비대 또는 난소낭종이 있는 환자

4) 원인불명의 부인과 출혈이 있는 환자

5) 난소암, 자궁암 또는 유방암 환자

6) 원발성 난소기능상실 환자

7) 임신할 수 없는 생식기관의 변형이 있는 환자

8) 임신할 수 없는 자궁의 섬유유종(fibroid tumors)이 있는 환자

9) 임부, 수유부

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 포르피린증 환자 및 포르피린증 가족력을 가진 환자에게 이 약을 투여시 주의깊은 모니터링이 필요하다. 이러한 증상의 악화 또는 첫 발현시 치료를 중단할 필요가 있다.

3. 약물이상반응

1) 기관계 분류 및 발현 빈도 구분에 따라, 각기 해당하는 이상사례를 증상의 중요도 순으로 기재하였다.

2) 국내 시판 후 조사결과

(1) 국내에서 내인성 혈청 황체형성호르몬(LH) 농도 1.2 IU/L 미만인 중증의 황체형성호르몬(LH)과 난포자극호르몬(FSH) 결핍 여성 600명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 2.67%(16명/600명, 17건)이었고, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 2.33%(14명/600명, 14건)이며, 난소과다자극반응 1.33%(8명/600명, 8건), 오심, 하복부통, 주사부위가려움, 주사부위홍반, 주사부위통증, 자궁외임신 각각 0.17%(1명/600명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.33%(2명/600명, 2건)이며, 난소과다자극반응, 자궁외임신 각각 0.17%(1명/600명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.33%(2명/600명, 2건)이며, 난소과다자극반응, 자궁외임신 각각 0.17%(1명/600명, 1건)가 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.50%(3명/600명, 3건)이었고, 자궁외임신, 감기, 비울혈 각각 0.17%(1명/600명, 1건)가 보고되었다. 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 자궁외임신 0.17%(1명/600명, 1건)이었으며, 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 자궁외임신 0.17%(1명/600명, 1건)이었다.

(2) 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2018.8.31.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.

4. 일반적 주의

1) 이 약은 경증-중증의 이상반응을 유발할 수 있는 강력한 성선자극 효과가 있는 물질을 함유하므로, 불임을 전문적으로 다루는 의사에 의해 처방되어야 한다.

2) 성선자극호르몬 치료는 적절한 모니터링 시설이 가용하고 이 약 사용에 관한 전문의에 의해 이루어져야 한다. 이 약을 안전하고 유효하게 사용하기 위해서는 초음파 검사를 단독 또는 혈청 에스트라디올 농도 검사와 병용하여 난소 반응을 정기적으로 모니터링한다. 난포자극호르몬(FSH)/황체형성호르몬(LH) 투여에 대한 반응은 환자마다 다양할 수 있으며 일부 환자에서는 반응하지 않을 수 있다. 치료 환자에 따라 최소 유효 용량을 투여한다.

3) 이 약은 자발적이며 사용법에 대해 교육받은 환자에 의해서만 자가 투여될 수 있으며, 환자는 전문가의 상담을 받을 수 있어야 한다. 첫 번째 주사는 직접적인 의료 감독 하에 이루어져야 한다.

4) 이 약은 1 바이알 중 1 mmol(23mg) 미만의 나트륨을 함유하므로, 즉 본질적으로 무염(sodium-free) 상태이다. 이 약은 30mg의 백당을 함유하므로 당뇨병 환자들에게 투여시 이 점을 고려해야 한다.

5) 치료를 시작하기 전에 부부 각자의 불임에 대한 적절한 평가를 수행하고, 임신에 대해 추정되는 금기사항이 없는지 확인한다. 특히, 갑상선기능부전증, 부진피질부전증, 고프롤락틴혈증, 뇌하수체 또는 시상하부 종양으로 평가된 환자는 적절하고 특별한 치료를 받아야 한다.

6) 난포자극을 하는 환자들은 에스트로겐 과다반응 및 다수난포의 발달과 같은 과자극이 유발될 위험이 증가한다.

7) 임상시험에서 폴리트로핀알파와 루트로핀알파의 병용 투여는 고나도트로핀에 대한 난소의 반응성을 증가시켰다.

8) 난소과자극증후군(Ovarian Hyperstimulation Syndrome - OHSS)

난소과자극증후군은 단순한 난소 비대와는 다르다. 난소과자극증후군은 중증도가 증가하는 특징을 지니는 증후군으로써 현저한 난소 비대, 높은 혈중 성스테로이드 수치, 혈관 투과성 증가를 특징으로 하며, 혈관 투과성 증가로 인해 복막 및 흉막, 드물게 심장막강에 체액 축적이 나타날 수 있다. 중증의 난소과자극증후군의 경우, 복통, 복부팽만, 중증 난소 비대, 체중 증가, 호흡곤란, 핍뇨 및 구역, 구토, 설사 등의 위장관계 증상이 나타날 수 있으며, 혈액감소, 혈액농축, 전해질 불균형, 복수, 복강내 출혈, 흉막 삼출, 흉수, 급성 폐부전, 혈색전증 등으로 임상적 평가를 할 수 있다. (14) 폐 및 혈관합병증 참조) 또한, 중증 난소과자극증후군는 매우 드물게 폐색전증, 허혈성 뇌졸중, 심근경색증을 동반하기도 한다.

배란 유도를 위해 태반성성선자극호르몬(hCG)을 투여하지 않는다면, 과도한 난소 반응으로 난소과자극증후군이 발생하지는 않는다. 그러므로 이러한 상황에서는 태반성성선자극호르몬을 중단하는 것이 중요하며, 환자는 성교를 금하거나 적어도 4일간 피임하는 것이 추천된다. 난소과자극증후군은 신속히(24시간 내에서 수일간) 진행되어 중대한 의학적 사건이 될 수 있으므로, 태반성성선자극호르몬 투여 후 적어도 2주 동안 환자를 관찰해야 한다.

난소과자극증후군 및 다태임신의 위험을 최소화하기 위해, 초음파 검사 및 에스트라디올 측정이 추천된다. 무배란에서 난소과자극증후군의 위험은 혈청 에스트라디올 농도가 900pg/ml(3,000 pmol/l)를 초과하고 지름 14mm 이상의 난포가 3개 이상일 때 증가한다.

이 약과 난포자극호르몬(FSH)의 추천용량과 투여방법을 잘 준수하고 치료를 주의깊게 모니터링한다면, 난소과자극증후군과 다태임신의 발생율을 최소화할 수 있다.

임신한 경우, 난소과자극증후군이 더 심각해지거나 그 기간이 연장될 수 있다. 흔히 난소과자극증후군은 호르몬 치료를 중단한 이후 발생하며, 치료 후 약 7일~10일에서 최대로 나타날 수 있다. 일반적으로, 난소과자극증후군은 생리 시작과 함께 자연스럽게 해결된다. 중증의 난소과자극증후군이 발생하여 지속될 시에는 고나도트로핀 치료를 중단하고, 환자는 입원하여 난소과자극증후군을 위한 특수치료를 시작해야 한다. 난소과자극증후군은 다낭성 난소질환 환자에게서 보다 높은 빈도로 발생한다.

9) 다태임신

다태임신의 발생율은 자연임신보다는 배란유도 치료시 더 증가한다. 대부분의 다태임신은 쌍생아였다. 다태임신의 위험을 최소화하기 위해 난소 반응에 대한 주의깊은 관찰이 요구되며, 치료를 시작하기 전 환자에게 다태임신의 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.

10) 유산 : 유산율은 정상 인구보다 이 약을 투여하는 환자에서 보다 높게 나타난다.

11) 자궁외 임신 : 난관 질환의 기왕력이 있는 여성이 자연임신 또는 불임치료로 임신이 된 경우 자궁외 임신의 위험성이 있다. 체외수정(in vitro fertilisation, IVF) 후 자궁외 임신 발생율은 정상인구의 1~1.5%와 비교하여 2~5%로 보고되었다.

12) 생식기 종양 : 불임치료를 위한 복합 제제 요법을 실시한 여성에서 난소 및 다른 생식기계 종양(양성 및 악성)이 보고되었다. 성선자극호르몬 치료가 불임여성에서 이러한 종양 위험을 증가시키는지 여부는 아직 확립되지 않았다.

13) 선천성 기형 : 보조생식술(assisted reproductive technology, ART) 후 기형 발생이 자연임신보다 약간 높은 것으로 보인다. 이것은 부모의 특징(예, 산모의 나이, 정자의 특징)의 차이 및 다태임신에 기인한 것으로 여겨진다.

14) 폐 및 혈관 합병증 : 개인적인 병력 또는 가족력과 같이 일반적으로 혈전색전증의 위험 요소가 있는 여성은 고나도트로핀 치료로 인해 그 위험성이 증가될 수 있다. 이러한 여성의 경우, 고나도트로핀 투여의 유익성이 위험성을 상회해야 한다. 그러나, 임신 자체 또한 혈전색전증의 위험을 증가시킨다.

15) 이 약의 운전 능력 및 기계 조작에 대한 연구는 시행되지 않았다.

5. 상호작용

이 약은 폴리트로핀알파를 제외한 다른 의약품과는 혼화하여 투여해서는 안된다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여

이 약은 임부 및 수유부에는 투여해서는 안 된다.

7. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여에 의한 영향은 알려진 바 없으나, 난소과자극증후군이 발생할 가능성이 있다.

8. 적용상의 주의

1) 이 약은 일회용 피하주사제로, 첨부용제로 용해시, 1mL 중 폴리트로핀알파 150IU와 루트로핀알파 75IU를 함유한다.

2) 이 약은 반드시 사용 직전에 용제에 녹여 사용하며, 용해된 액이 입자를 포함하거나 맑지 않을 시에는 투여해서는 안 된다.

3) 본 제제의 투여를 잊은 경우, 투여하지 못한 용량을 만회하기 위해 임의로 두 배의 용량을 투여해서는 안 된다. 이후 투여용량은 처방의와 상의하여 결정한다.

4) 보관온도(섭씨 25도 이하)를 준수하고, 광선을 차단하기 위해 이 약 바이알을 외함에서 꺼내지 않고 그대로 보관한다.

5) 투여용액의 조제 및 투여방법

① 조제 전 준비: 손을 닦고, 청결한 상태로 보관한 아래 물품을 깨끗한 바닥에 꺼내어 둔다:

- 퍼고베리주 바이알 1개

- 용제 바이알 1개

- 소독용 알콜스왑 2개

- 주사기 1개

- 조제용 주사침 1개 및 미세한 피하주사용 주사침 1개

③ 용제 바이알의 보호캡을 제거한다. 조제용 주사침을 새 일회용 주사기에 끼우고 플런저를 약 1mL 표시 지점까지 당긴다. 그 상태로 주사기를 바이알에 꽂고 밀대를 밀어서 공기를 방출한 뒤, 바이알을 거꾸로 하여 모든 용제를 천천히 뽑아낸다. 주사침과 접촉하지 않도록 주의하면서 주사기를 바닥에 천천히 내려놓는다.

④ 퍼고베리주 바이알의 보호캡을 제거한 후, 용제가 든 주사기를 들고 용제를 천천히 바이알에 주입한다. 주사기를 뽑지 않은 채로 부드럽게 돌린다. 용액을 흔들지 말 것. 분말이 용해된 후(대개 즉시 용해됨), 용액이 맑고 입자가 없는지 확인한다. 바이알을 거꾸로 하여 용액을 주사기 내로 천천히 뽑아낸다.

⑤ 조제용 주사침을 미세한 피하주사용 주사침으로 바꾸어 끼운다. 주사기 내에 공기 방울을 발견한 경우, 주사침이 위로 향하도록 주사기를 잡고 공기 방울이 맨 위로 모일 때 까지 가볍게 주사기를 두드린다. 공기 방울이 밀려나가도록 밀대를 밀어낸다.

⑥ 의사 또는 간호사가 미리 알려준 신체부위(예. 복부, 허벅지 앞쪽) 중 주사부위를 택하여 알콜스왑으로 문지른다. 주사부위 피부를 단단히 집고, 주사침을 45도~90도 각도로 다트를 던지듯 찔러 피하로 주사침을 삽입한다. 정맥으로 직접 주사하지 말 것. 플런저를 부드럽게 밀어 용액을 천천히 모두 주입한다. 주사완료후 주사침을 뽑아내고 주사부위에서 알콜스왑으로 둥글게 문지른다.

⑦ 폐기: 주사완료 후 사용된 주사침, 주사기, 빈 유리용기 등을 안전한 방법으로 즉시 폐기한다. 남은 액체가 있는 경우, 반드시 폐기하여야 한다.

1) 약리작용 정보

➀ 작용기전

황체형성호르몬(LH)과 난포자극 호르몬(FSH)은 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH)에 반응하여 뇌하수체전엽에서 분비되고 난포 발달과 배란에서 보완적 역할을 수행한다. 난포막 세포에서, LH는 과립세포로 전달되어 아로마타제에 의해 에스트라디올(E2)로 전환되는 안드로겐의 분비를 자극한다. 과립세포에서, FSH는 난소 난포의 발달을 자극하는 반면, LH의 작용은 난포 발달, 스테로이드 생성 및 성숙에 관여한다.

➁ 약력학적 효과

r-hFSH 투여 후 인히빈과 에스트라디올 농도가 증가하고, 이후 난포의 발달을 유도한다. 인히빈 혈청 농도 증가는 신속하며 r-hFSH 투여 후 이르면 3일차에 관찰할 수 있으나, 에스트라디올 농도는 더 시간이 걸리기 때문에 치료 4일차에서야 증가하는 것이 관찰된다. 총 난포 부피는 r-hFSH 매일 투여 후 약 4-5일에 증가하기 시작하고, 환자 반응에 따라 고나도트로핀 투여를 시작한 후 약 10일에 최대 효과에 도달한다. r-hLH 투여에 따른 일차 효과는 E2 분비의 용량 관련 증가이며, 이는 r-hFSH가 난포 성장에 미치는 영향을 강화한다.

➂ 임상적 유효성

임상시험에서, 중증의 FSH 및 LH 결핍 환자는 중앙 실험실에서 측정한 내인성 혈청 황체형성호르몬(LH) 농도 1.2IU/L 미만으로 정의되었다. 이들 시험에서 주기당 배란율은 70-75%였다. 단, 각 실험실 간에 LH 측정법 간의 차이가 존재한다는 것을 고려해야 한다.

난포자극호르몬(FSH)과 황체형성호르몬(LH)이 결핍(hypogonadotropic hypogonadism)되고 내인성 혈청 LH 농도가 1.2 IU/L 미만인 여성에 대한 임상시험에서 적절한 용량의 재조합 황체형성호르몬(r-hLH)을 조사하였다. 75 IU r-hLH를 150 IU r-hFSH와 병용하여 1일 1회 투여한 경우 충분한 여포 발달 및 에스트로겐 생성이 이루어졌다. 25 IU r-hLH를 150 IU r-hFSH와 병용하여 1일 1회 투여한 경우에는 여포 발달이 불충분했다.

따라서 r-hLH 함량이 75 IU 미만인 이 약을 1일 1회 투여할 경우 충분한 여포 발달을 보장하기에는 LH 활성이 너무 적을 수 있다.

2) 약동학적 정보

이 약을 이용한 임상시험들은 동결 건조 제형으로 수행되었다. 동결 건조 제형과 액상 제형 간의 비교 임상시험 1건에서 두 제형 간의 생물학적 동등성을 보였다.

폴리트로핀 알파와 루트로핀 알파를 동시에 투여했을 때 약동학적 상호작용은 없다.

◯ 폴리트로핀알파

분포

정맥내 투여한 폴리트로핀알파는 약 2시간의 초기 반감기로 세포 외액 공간으로 분포되고 약 14-17시간의 종말 반감기로 신체에서 소실된다. 정상상태 분포용적은 9-11L의 범위이다.

피하 투여 후 절대 생체이용률은 약 66%이다. 겉보기 반감기는 24-59시간의 범위이다. 피하 투여 후 900 IU까지 용량 비례성이 나타났다. 반복 투여 후 3~4일 내에 정상상태의 3배로 축적된다.

배설

총 청소율은 0.6 L/h이고 폴리트로핀알파 투여량의 약 12%는 소변으로 배설된다.

◯ 루트로핀알파

분포

정맥내 투여한 루트로핀알파는 약 1시간의 초기 반감기로 신속히 분포되고 약 9-11시간의 종말 반감기로 신체에서 소실된다. 정상상태 분포용적은 약 5- 14 L이다. 루트로핀알파는 AUC에 의해 평가된 것처럼 투여량에 정비례하는 선형 약물동태를 나타낸다.

피하 투여 후 절대 생체이용률은 약 56%이고 겉보기 종말 반감기는 8-21시간의 범위이다. 피하 투여 후 450IU까지 용량 비례성이 나타났다. 루트로핀 알파를 단일 투여했을 때와 반복 투여했을 때 약물동태는 비슷하고 루트로핀알파의 축적비는 아주 적다.

배설

총 청소율은 1.7-1.8 L/h의 범위이고 투여량의 5% 미만은 소변으로 배설된다.

약동학적/약력학적 관계

폴리트로핀 알파와 동시에 투여했을 때 약동학적 상호작용은 없다.

이 약을 이용한 임상시험들은 동결 건조 제형으로 수행되었다. 동결 건조 제형과 액상 제형 간의 비교 임상시험 1건에서 두 제형 간의 생물학적 동등성을 보였다.

3) 비임상 정보

안전성 약리학, 반복 투여 독성, 유전독성에 대한 일반적인 비임상시험에 근거하였을 때 이 약은 인간에게 특별한 위험성이 없었다.