0.9% 무보존제 멸균 식염수로 100 U/2.5 mL (4 U/0.1 mL)이 되도록 희석한다. 30 ~ 33 게이지 주사바늘을 사용하여 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 두 곳과 눈살근(procerus muscle)의 한 곳 총 5개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20 U/0.5 mL을 주사한다.(아래 그림 참고)

눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 위눈꺼풀올림근 (levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할 때는 눈주변 위모서리로부터 최소 1 cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.

a. 눈썹주름근의 중앙(the middle of corrugators supercilii muscle); b. 안쪽 눈썹주름근(medial corrugators supercilii muscle); c. 눈살근(procerus muscle)

본제 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 눈주변 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 눈주변 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.

눈썹주름근(Corrugator muscle)과 눈둘레근(Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간안면주름을 만든다. 눈살근(Procerus muscle)과 눈썹내림 근육(depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.

미간주름에 대한 본제의 안전성 및 유효성은 단회투여 후 16주 동안 평가되었다. 잦은 빈도의 본제 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.

[ 희석방법 ]

동결 건조된 이 약을 용해시키기 위해서는 방부제를 함유하지 않은 멸균 생리식염수를 사용한다. 0.9% 염화나트륨이 추천되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기를 사용하여 적량의 희석액을 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 발생하지 않도록 바이알에 서서히 넣는다. 진공 상태의 바이알 안으로 희석액이 빨려 들어가지 않았을 경우 이 바이알은 폐기해야 한다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해 후 24 시간 내에 투여하도록 한다. 희석된 액은 냉장상태(2 ～ 8℃)에서 보관한다. 이 약을 용해시켰을 때 무색투명하고 이물질이 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 이물질 혼입 및 변색 여부를 주의하여 검사해야 한다. 이 약과 희석액에 방부제가 함유되어 있지 않으므로 1 바이알을 2명 이상의 환자에게 사용하는 것은 권장되지 않는다.

〈 희석표 〉

주의 : 이 희석액은 0.1 ㎖ 주사를 기준으로 계산한다. 또한 투여량의 증감은 주사 용량 증감에 의해 가능하다.

0.05 ㎖(투여량에서 50% 감소) - 0.15 ㎖(투여량에서 50% 증가)

이 약의 유효성분은 보툴리눔 균에 의해 생산되는 보툴리눔 A형 독소이므로 사용상의 주의를 숙지하고 용법ㆍ용량을 엄수하여야 한다. 이 약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 눈주변의 해부학적 구조, 이전 수술에 의한 해부학적 변화, 표준근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 한다. 권장되는 투여량과 투여횟수를 초과해서는 안 된다.

1.1 독소 효과의 원거리 확산

보툴리눔 독소가 주사 부위에서 다른 부위로 퍼져 보툴리눔 중독을 일으킬 수 있다. 급격한 근력 쇠약, 원기 상실, 목쉼, 언어장애, 말더듬증, 방광통제상실, 호흡곤란, 삼킴곤란, 겹보임, 눈꺼풀 처짐과 같은 증상이 발생할 수 있다. 호흡곤란이나 삼킴곤란 등의 증상은 생명을 위협할 수 있으며 실제로 독소가 퍼져 사망한 사례보고가 있다. 경련성 뇌성마비 치료 어린이가 특히 고위험군에 속한다. 하지만 경련성 뇌성마비나 다른 증상을 치료한 어른의 경우도 같은 증상을 보일 수 있다. 경부근긴장이상 치료를 위한 투여량과 더 낮은 용량을 투약했을 때 위와 같은 이상사례가 일어난 사례가 있다.

1.2 과민 반응

다른 보툴리눔 독소 제제에서 심각하거나 즉각적인 과민반응들이 드물게 보고되었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 두드러기, 연조직의 부종, 호흡곤란이었다. 아나필락시스의 한 예는 용제로서 리도카인을 사용한 경우로서 원인물질이 신뢰성 있게 규명되지는 않았다. 이 약 투여 후 이러한 반응이 일어날 경우 투여를 중지하고 적절한 조치를 취하여야 한다.

1.3 신경근질환이 있는 경우

말초운동신경질환(예, 근위축성측삭경화증, 운동신경병) 또는 신경근접합질환(예, 중증근무력증, Lambert-Eaton 증후군)의 환자에서 보툴리눔 독소 제제의 통상적인 용량으로 심한 삼킴곤란과 호흡저하를 포함한 현저한 전신반응이 발생할 위험이 증가할 수 있다. 다른 보툴리눔 독소 제제의 임상문헌에 의하면 알고 있거나 인지하지 못한 신경근질환자에게 보툴리눔 독소를 투여 시 통상적인 용량의 전신 효과에 심한 과민반응을 보였다는 보고가 드물게 제기되었다. 이들 경우에서 몇몇은 삼킴곤란이 수개월간 지속되어 위영양관을 필요로 하였다.

1.4 삼킴곤란과 호흡곤란

보툴리눔 독소 제제는 삼킴곤란이나 호흡곤란을 초래할 수 있다. 기존에 삼킴곤란이나 호흡곤란을 겪고 있던 환자들은 이러한 합병증에 민감할 수 있다. 대부분의 경우는 호흡이나 삼킴을 조절하는 호흡에 관련된 근육 또는 입인두 근육과 관련된 주사부위 근육의 약화로 인해 일어난다.

다른 보툴리눔 독소 제제로 치료 후 중증의 삼킴곤란 합병증으로 인한 사망사례가 보고되었다. 삼킴곤란은 수개월간 지속될 수 있고 영양과 수분 공급을 위해 위영양관을 필요로 할 수 있다. 중증의 삼킴곤란은 흡인을 초래할 수 있고, 삼킴 또는 호흡 기능이 저하된 환자에게 치료시 특별히 더 위험할 수 있다.

보툴리눔 독소 치료는 환기를 보조하는 근육인 목 근육을 약화 시킬 수 있다. 이로 인해 호흡기 장애가 있는 환자들에서 호흡량이 치명적으로 감소할 수 있다. 다른 보툴리눔 독소 제제에서 호흡부전을 포함한 중증의 호흡곤란이 시판 후 사례로 보고되었다.

보툴리눔 독소로 치료받는 환자들은 삼킴, 발성, 호흡장애 등의 문제가 없는지 즉각적인 주의가 필요하다. 이러한 반응들은 보툴리눔 독소 치료 후 수일 또는 수주 내에 나타났다.

1.5 심혈관계 질환

다른 보툴리눔 독소 제제의 투여로 부정맥과 심근경색을 포함한 심혈관계의 이상사례가 보고되었고 몇몇은 치명적이었다. 이들 중 몇몇은 기존에 심혈관계 질환을 포함한 위험요인을 갖고 있었다. 해당 제제와의 정확한 인과관계는 밝혀지지 않았다.

1.6 상호대체 불가능

보툴리눔 독소 제제 마다 독소 함유량이 다를 수 있으므로 한 제품의 단위(unit)는 다른 제품의 단위로 변환될 수 없다.

1.7 해부학적으로 취약한 구조 내 또는 주변에 주사

해부학적으로 취약한 구조 내 또는 주변에 주사시 주의하여야 한다. 다른 보툴리눔 독소 제제의 침샘, 입-혀-인두 주변, 식도, 위에 주사시 치명적인 결과를 포함한 중대한 이상사례가 보고되었다. 몇몇 환자들은 기존에 삼킴곤란 또는 유의한 쇠약을 가지고 있었다.(이 주사부위들을 포함한 적응증들의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.) 흉곽부위에 다른 보툴리눔 독소 제제의 주사 시 주사과정과 연관된 기흉이 보고되었다. 폐 근접부위 특히 폐첨부에 주사 시 주의가 요구된다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

2.1 본제의 성분에 과민증을 가진 환자

2.2 전신성 신경근접합부 장애를 가진 환자(중증근무력증, Lambert-Eaton 증후군, 근위축성측색경화증 등) [근이완작용이 있어 질환을 악화시킬 수 있다.]

2.3 임신 및 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

2.4 주사예정부위에 감염이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

3.1 근이완제(염화투보쿠라린, 단트롤렌나트륨, 바클로펜 등)를 투여 중인 환자 [근 이완작용이 증강되거나 삼킴곤란의 발현이 높아질 우려가 있다.]

3.2 염산스펙티노마이신, 아미노글리코시드계 항생제(황산겐타마이신, 황산 네오마이신 등), 폴리펩티드계 항생제(황산폴리믹신B 등), 테트라사이클린계 항생제, 린코마이신(lincosamides)계 항생제, 항콜린제(브롬화부틸스코폴라민, 염산트리헥시페니딜 등), 벤조디아제핀계 및 이와 유사한 약제(디아제팜, 에티졸람 등), 벤자미드계 약제(염산티아프리드, 설피리드 등) 등의 근이완작용을 가진 약물을 투여 중인 환자 [근이완작용이 증강되거나 삼킴곤란의 발현이 높아질 우려가 있다.]

4. 약물이상반응

4.1 일반사항

다른 보툴리눔 독소 제제로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다. 또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 이상반응이 드물게 보고되었다. 이러한 이상반응과 보툴리눔 독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다. 다른 보툴리눔 독소 제제에서 다음과 같은 이상사례가 보고된 바 있으며, 보툴리눔 독소와의 연관성은 불명(unknown) 이었다 : 피부발진(다형홍반, 두드러기, 건선형 발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응.

일반적으로 주사 후 일주일 이내에 약물이상반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다. 주사와 관련하여 국소 통증, 국소 감염, 염증, 감각이상, 감각저하, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부 종창, 홍반, 출혈, 주사부위 열감, 주사부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 치료 후 감기양증상과 연관된 증상(예. 구역, 발열, 근육통)들이 보고되었다. 주사바늘에 관련된 통증 그리고/또는 불안은 적절한 의학적 조치를 필요로 하는 혈관미주신경 반응(i.e. 저혈압, 실신)을 초래할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔 독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다.

4.2 미간주름

만 19세 이상 65세 이하의 중등도 이상 미간주름을 가진 318명을 대상으로 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조 연구로 안전성이 평가되었다 (이 약 시험군 159명, 대조군 159명). 이 약 시험군에서 이상사례는 18.87% (30명/159명, 45건) 발현되었으며, 이 중 약의 치료와 연관된 약물이상반응은 2.52% (4명/159명, 4건) 발현되었다. 빈도는 다음과 같이 정의 된다.: 매우 흔하게(≥10%), 흔하게(≥1% 이고 <10%), 흔하지 않게(≥0.1% 이고 <1%), 드물게(≥0.01% 이고 <0.1%), 매우 드물게(<0.01%)

<표> 미간주름 치료 3상 임상시험에서 이 약 투여군에서 보고된 이상사례 및 약물이상반응

5. 일반적 주의

5.1 이 약은 사람혈액에서 유래한 사람알부민을 함유하고 있다. 사람 혈액 또는 혈장에서 제조된 의약품을 투여할 때 전염성 물질의 전이로 인한 감염질환은 완전히 배제할 수 없다. 이 사항은 역시 지금까지 알려지지 않은 병원물질에 해당될 수 있다. 이러한 감염물질의 전염의 위험을 감소시키기 위해 제조공정 중에서 적절한 측정법을 사용하여 공여자나 공여부위의 선별이 시행됨과 더불어 감염물질의 제거 및/또는 불활성화 시키는 과정이 포함되어 있다.

5.2 모든 단백질 치료제가 그렇듯이 보툴리눔 독소 치료에도 면역원성의 가능성이 있다. 보툴리눔 독소 치료는 중화항체 생성을 초래할 수 있으며, 이는 독소의 생물학적 활성을 불활성화 시켜 이후 치료의 유효성을 감소시킬 수 있다.

5.3 기계조작이나 운전 능력에 대한 이 약의 영향은 예견할 수 없다.

5.4 미간주름

보툴리눔 독소를 눈둘레근에 주사할 때 나타나는 눈깜박임의 감소는 특히 제7신경 장애환자에서 각막 노출, 지속적 상피 결손, 각막 궤양형성을 초래할 수 있다.

안면 신경마비의 기왕력이 있거나 눈꺼풀처짐의 증상이 있는 환자, 주사부위에 피부이상이 있거나 감염이 있는 환자, 안면성형술(face lifting), 반영구보형물(permanent implant) 등의 치료의 기왕력이 있거나 흉터가 있는 경우, 손으로 주름을 폈을 때 주름이 펴지지 않는 경우와 같이 물리적으로도 미간주름이 충분히 개선되기 어려운 환자 등은 제 3상 안전성 유효성 임상시험에서 제외되었으므로 주의를 주어야 한다. 이 약의 주사 간격은 3개월보다 더 빈번해서는 안되며, 최소 유효 용량을 사용하여야 한다.

6. 약물상호작용

6.1 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 근육ㆍ신경전달을 방해하는 약물(투보쿠라린계 근이완제)와 병용 시 보툴리눔독소 제제의 약효가 증가한다. 아미노글리코시드(Aminoglycoside)계 항생제 또는 스펙티노마이신(spectinomycin)과의 병용은 특별한 주의를 요한다, 이 약 투여환자에 폴리믹신(polymyxin), 테트라사이클린(tetracycline), 린코마이신(lincomycin)의 사용은 신중히 한다.

6.2 다른 보툴리눔 신경독소 혈청형을 동시 또는 수개월 내에 투여한 경우의 효과는 알려지지 않았다. 이전에 투여한 보툴리눔 독소의 효과가 사라지기 전에 다른 보툴리눔 독소를 투여한 경우 근신경쇠약이 과도하게 악화될 수 있다.

6.3 이 약 투여 후 항콜린제의 사용은 잠재적으로 전신적 항콜린 작용을 증가시킬 수도 있다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여

7.1 이 약의 임부에 대한 적절하고 잘 대조된 연구 또는 이 약 투여와 연관된 발달상의 위험에 대한 임상 자료는 없다. 이 약을 수태한 랫드에 임신 6일부터 15일까지 1일 1회 0.25, 1, 4 units/kg 용량으로 근육 투여 시 보행이상이 확인되었고, 4 units/kg 투여 시 복부 팽만, 사료 섭취량 감소를 동반한 체중감소 및 증체량 감소가 관찰되었다. 또한 분만에 대한 영향으로 수태한 랫드에서 출생 전∙후 16 units/kg 씩 총 4회 근육 투여 시 사망 신생자(perinatal death) 증가가 관찰되었다.

7.2 본 약물이 유즙 중에 분비되는지는 알려지지 않았다. 많은 약물이 유즙 중에 분비되므로 수유부에 투여 시 세심히 관찰해야 한다.

7.3 임신중 또는 수유 중에는 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

미간주름 개선의 경우 만 19세 미만의 소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다.

9. 고령에 대한 투여

미간주름 개선의 경우 만 65세를 초과하는 고령자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

10. 발암성, 돌연변이 유발성, 기형 발생성

동물에서 발암성, 돌연변이 유발성, 기형발생성에 대한 평가는 수행되지 않았다.

11. 과량투여시의 처치

과량투여시의 증후와 증상은 주사직후에 분명하게 나타나지 않는다. 사고로 투여되거나 경구 투여한 경우, 전신적인 쇠약 또는 근육마비의 징후 또는 증상을 수 주 동안 의학적으로 관찰해야 한다. 과량투여나 잘못 투여한 것을 바로 인지한 경우 항독소를 사용할 수 있다. 항독소는 항독소 투여시점에 이미 발현된 근육위약효과를 반전시키지는 않는다.

구강인두와 식도의 근육이 영향 받았을 경우, 흡인이 일어날 수 있고, 이는 흡인성 폐렴으로 발전할 수 있다. 호흡기 근육들이 마비되거나 약화된 경우, 회복 시까지 삽관과 보조 호흡이 필요할 수 있다. 기타 일반 보조요법에 더하여, 기관절개술 그리고/또는 장기간의 기계호흡 등이 필요할 수 있다.

이런 환자들은 부가적인 의학적 평가와 입원을 포함한 즉각적인 적절한 조치를 고려하여야 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

개봉되지 않은 제품은 냉장보관(2 ～ 8 ℃)해야 한다. 용해시킨 이 약은 24시간동안 냉장보관(2 ～ 8 ℃)할 수 있다.

유효기간이 지난 바이알을 포함한 모든 바이알 또는 제품과 직접 접촉한 용품은 의료폐기물로 폐기되어야 한다. 독소의 불활성화가 필요한 경우(예. 유출) 의료폐기물로 폐기 전 희석된 hypochlorite (0.5 또는 1 %)를 사용하는 것이 추천된다.

13. 환자를 위한 정보

이 약의 효과와 위험에 관한 어떤 우려든 의사와 상담한다. 이상반응의 징후나 증상에 주의를 기울인다. 치료 후 삼키거나 말하기에 곤란을 겪거나 호흡곤란, 근력약화를 경험하면 즉각적으로 의료적 도움을 구한다. 이상반응은 치료 후 몇 시간 내에 또는 수 주 후에 나타날 수 있다.

이 약은 근 신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다. 치료용량 내에서 근육 내에 주입되었을 때, 이 약은 화학적 신경제거 작용에 의해 국소적인 근육마비를 일으킨다. 근육이 화학적으로 탈신경 되었을 때 근육은 쇠약해지고 접합부 외에 아세틸콜린 수용체를 발달시킬 수 있다. 신경이 새로 생기고 신경 자극이 근육에 다시 흐를 수 있어 '탈력감'이 가역적이라는 것을 증명하여 주고 있다.

1) 약리작용

이 약은 근신경 말단부에 있는 수용체에 결합하여 신경말단부에 들어가 아세틸콜린의 분비를 억제함으로써 근신경의 전도를 차단한다.

2) 임상시험 정보

(3상 임상시험) 만 19세 이상 만 65세 미만의 중등증 이상의 미간 주름이 확인된 성인 환자를 대상으로 다기관에서 활성대조, 이중맹검, 무작위배정으로 단회투여 후 16주간 유효성이 평가되었다. 그 결과 투여 4주 후의 시험자 현장 평가에 따른 인상 쓸 때의 미간 주름 개선율은 시험군 투여부위에서 87.42%(139명/159명), 대조군 투여부위에서 82.91%(131명/158명)으로 나타났다. 두 투여군 간의 미간 주름 개선율의 차이(시험군-대조군)는 4.51%였고, 양측 95% 신뢰구간(CI) 하한치는 -3.30%로, 신뢰구간의 하한치가 사전에 정의한 비열등성 허용한계인 -15%보다 크므로 이 약의 효과는 대조군과 비교하였을 때 비열등하였다.

3) 비임상 정보

랫드의 반복 근육투여 시에 대한 독성을 평가하고자 4주 동안 0, 4, 8, 16 및 32 units/kg 총 5개의 용량을 2주 간격으로 총 3회 반복 투여하였고, 28주 동안 0, 4, 8, 16 및 24 units/kg 총 5개의 용량을 4주 간격으로 총 7회 반복 투여하였다. 독성학적 변화를 기준으로 무독성량(No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)은 수컷 랫드는 28주 반복 독성 시험에서 4 units/kg으로, 4주 반복 독성 시험에서 8 units/kg으로 판단되었고, 암컷 랫드는 두 시험 모두 8 units/kg 으로 판단되었다.

암수 게잡이원숭이(Cynomolgus monkey)의 반복 근육투여 시에 대한 독성을 평가하고자 13주 동안 0, 4, 8 및 16 units/kg 총 4개의 용량을 4주 간격으로 총 4회 반복 투여하였으며, 독성학적 변화를 기준으로 무독성량(NOAEL)은 암수 모두 8 units/kg 으로 평가되었다.