1) 만 13세 이상 환자의 단독요법 및 부가요법 첫째날: 이 약 300 mg 캡슐을 1일 1회 혹은 이 약 100 mg 1캡슐을 1일3회 투여(가바펜틴300 mg/day) 둘째날: 이 약 300 mg 캡슐을 1일 2회 혹은 이 약 100 mg 2캡슐을 1일3회 투여(가바펜틴 600 mg/day) 셋째날부터: 이 약 300 mg 캡슐을 1일 3회 투여 혹은 이 약 100 mg 3캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 900 mg/day) 혹은 위의 방법 외에 시작용량으로 이 약 300 mg 1캡슐을 1일 3회 투여 할 수도 있다(가바펜틴 900 mg/day). 가바펜틴으로서 1,200 mg/day까지 증량할 수 있으며, 1일 총 투여량은 가바펜틴으로서 2,400 mg을 초과할 수 없다. (가바펜틴 으로서 2,400 mg/day 초과용량과 관련하여 안전성 및 유효성에 대한 자료가 충분치 않다.). 2) 만 3세 이상 만 12세 이하 어린이에 대한 부가요법 첫째날: 가바펜틴으로서 10 mg/체중(kg) 투여 둘째날: 가바펜틴으로서 20 mg/체중(kg) 투여 셋째날부터: 가바펜틴으로서 30 mg/체중(kg) 투여 필요에 따라 1일 체중 kg 당 최대 40 mg까지 증량할 수 있다. 이 약 투여시 1일 총 투여량은 3회로 나누어 투여하여야 한다. 3) 약의 투여 기간은 임상적 요구에 따라 달라져야 한다. 2. 신경병증성 통증 (Neuropathic pain) 1) 성인 (18세 이상): 유지 용량을 가바펜틴으로서 900 mg/day로 하기 위한 단계적 적정을 투여의 처음 3일에 걸쳐 다음과 같이 시행한다. 첫째날: 이 약 300 mg 캡슐을 1일 1회 혹은 이 약 100 mg 1캡슐을1일 3회 투여 (가바펜틴300 mg/day) 둘째날: 이 약 300 mg 캡슐을 1일 2회 혹은 이 약 100 mg 2캡슐을 1일 3회 투여 (가바펜틴 600 mg/day) 셋째날부터: 이 약 300 mg 캡슐을 1일 3회 투여 혹은 이 약 100 mg 3캡슐을 1일 3회 투여(가바펜틴 900 mg/day) 혹은 위의 방법 외에 시작용량으로 이 약 300 mg 1캡슐을 1일 3회 투여 할 수도 있다(가바펜틴 900 mg/day). 필요시, 일주일내에 가바펜틴으로서 1,800 mg/day까지 증량할 수 있으며, 1일 총 투여량은 가바펜틴으로서 3,600 mg을 초과할 수 없다. 이 약 투여시 1일 총 투여량은 3회로 나누어 투여하여야 한다. 2) 신경병증성통증의 치료에서 5개월 이상의 투여기간에 대한 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다. 3. 허약자 체중이 적은 허약자 혹은 이식수술 후 환자는 이 약의 용량을 100 mg 단위로 증량해야 한다 4. 고령자 고령에 따른 신기능의 저하로 용량조절이 필요할 수 있다(표 참조). 5. 신기능 장애 환자(크레아티닌청소율이 80 mL/min이하) 또는 혈액투석을 받고 있는 환자 1) 신기능 장애환자의 용량: 신기능, 크레아티닌청소율(mL/min) 1일 총 투여량a (mg/일) ≥80 900 ~ 2,400 50 - 79 600 ~ 1,800 30 - 49 300 ~ 900 15 - 29 150b~600 < 15 150b~300 a: 1일 총용량은 1일 3회로 나누어 투여하여야 한다. b: 2일마다 3 × 100 mg으로 투여되어야 한다. 크레아티닌청소율이 15 mL/min미만 환자에서 복용량은 크레아티닌청소율에 비례해서 줄여야 한다. 2) 혈액투석환자의 용량 6. 투약의 방법 및 기간 1) 이 약은 충분한 유동액과 함께 통째로 삼켜야 하며, 음식물과 병용 또는 단독 투여 할 수 있다. 1일 3회 투여 시 경련 재발을 방지하기 위해 투여간격이 12시간이상 되지 않도록 주의하여야 한다. 2) 만약 이 약의 투여를 걸렀을 경우는(가장 마지막 투여로부터 12시간이상 경과한 경우), 이후에 이것을 만회하기 위한 추가 용량의 투여여부는 의사의 판단에 의해 결정되어야 한다. 3) 마그네슘 혹은 알루미늄을 함유하는 제산제와 병용하는 경우 최소한 제산제 투여의 2시간 후에 이 약을 투여하여야 한다. 이것은 이 약의 생체이용률 감소를 크게 줄일 수 있다. 4) 이 약의 투여 기간은 임상적 요구에 따라 달라져야 한다. 5) 졸음, 어지러움, 피로감, 운동실조 등의 주된 이상반응을 감소시키기 위해 투여 첫날 1차 투약은 취침 시 시행하여야 한다.
2. 신경병증성 통증
1) 자살충동과 자살행동 항뇌전증약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링되어야 한다. 항뇌전증약을 처방받는 뇌전증과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서, 처방자는 항뇌전증약 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다. 2) 약물복용 중단 시 발작과 지속적 뇌전증 상태로 빠짐 항뇌전증약은 발작 빈도를 증가시킬 가능성이 있기 때문에 갑작스럽게 복용을 중단해서는 안된다. 위약대조 연구에서 이 약을 투여 받은 환자에서 지속적 뇌전증 상태의 발생율은 0.6% (3/543)이고, 위약을 투여받은 환자는 0.5% (2/378)이었다. 대조시험과 비대조시험을 통해 이 약 투여 2,074명의 환자 중 31명(1.5%)이 지속적 뇌전증 상태가 발생하였다. 이들 중 14명은 치료전이나 다른 약물 치료 중에 지속적 뇌전증 상태에 대한 전증상이 없었다. 적당한 자료가 없기 때문에 이 약을 투여 받은 환자가 투여받지 않은 환자에서보다 발작상태의 발생율이 더 높거나 낮다고 말할 수는 없다. 3) 발암성 표준 전임상 생체내 발암성 연구에서 췌장세엽선암종이 수컷에게 매우 높게 발생했으나 랫드 암컷에서는 그렇지 않았다(13. 기타 - 전임상 자료 참조: 발암성, 돌연변이성, 생식능력이상). 이것에 대한 임상적 유의성은 아직 알려지지 않았다. 이 약의 판매전 임상시험에서는 인체에서 종양을 일으키는 잠재력을 평가하는 직접적인 방법이 없다. 2,085명을 비교한 임상시험에서는 10명에서 새로운 종양이 발생했고 (유방암 2, 뇌암 3, 폐암 2, 부신암 1, 비호드킨씨 임파종 1, 자궁내막암 1), 이 약 투여를 중지한 후 2년동안 전에 있던 종양이 더욱 악화된 경우는 11명이었다. 이 약으로 치료받지 않은 환자에서의 발생율을 알지 못한 상태에서 이런 발생율이 이 약에 의한 것인지 아닌지를 말하기는 어렵다. 4) 갑작스럽고 예기치 않은 사망 이 약의 시판전 개발과정 동안, 투여 환자 2,203 (2,103명의 환자에 1년 이상 노출) 명 중, 8명이 사망했다. 이들 중 몇 명은 야간 중 관찰하기 어려운 뇌전증으로 사망한 것으로 나타났다. 이것은 환자-년 당 0.0038의 사망발생율을 나타낸다. 이런 비율은 나이와 성에 대한 건강한 인구의 사망률보다는 높지만, 이 약을 투여하지 않은 다른 뇌전증 환자에서의 갑작스러운 예기치 못한 사망 발생율의 추정 범위 안에 있는 것이다(전체 뇌전증 환자에서의 발생률은 0.0005이며, 이 약의 경우와 유사한 임상시험 대상 환자 중의 발생률은 0.003이고, 치료불응성 뇌전증 환자에서의 발생률은 0.005이다.). 결과적으로 이 수치들이 확실한 것인지 더 증가될 것인지는 보고된 환자군 근거와 평가의 정확성에 따라 좌우한다. 5) 이 약 투여 환자에서 출혈성 췌장염이 보고된 바 있다. 췌장염(지속적 상복부통, 구역, 재발성 구토)의 임상적 징후를 보이는 즉시 이 약의 투여를 중지하여야 한다. 6) 신경정신계 이상반응: 만 3세 이상 만 12세 이하의 소아환자(효능효과 중 "만3세이상 소아"가 해당되는 제제에 한함) 만 3세 이상 만 12세 이하의 소아 뇌전증 환자에 이 약의 투여는 중추신경계관련 이상반응의 발생과 연관이 있다. 가장 중요한 이상반응은 다음과 같이 분류될 수 있다. 이 약 투여환자에서 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도이었다. 만 3세 이상 만 12세 이하 소아환자의 대조임상시험에서 이상반응은 감정적 불안정(가바펜틴 투여군 6%, 대조군 1.3%), 적개심(5.2%, 1.3%), 운동과다(4.7%, 2.9%), 그리고 사고이상(1.7%, 0%)이었다. 이 중 적개심은 심각한 이상반응으로 간주되었다. 감정적 불안정 및 운동과다로 보고된 환자의 1.3%, 그리고 적개심 및 사고이상으로 보고된 환자의 0.9%에서 이 약 투여를 중단하였다. 위약을 투여한 1명의 환자에서 감정적 불안정으로 시험을 중단하였다. 7) 이 약과 마약류(아편유사제)를 포함하는 중추신경계 억제제의 병용투여는 깊은 진정, 호흡억제, 혼수 및 사망을 초래할 수 있다. 이러한 위험성 때문에, 이 약과 마약류를 포함하는 중추신경계 억제제의 병용투여는 적절한 대체 치료방법이 없는 환자의 경우에 한하여 처방하도록 한다. 이 약과 마약류를 포함하는 중추신경계 억제제의 병용투여가 결정되면 최저유효용량으로 최단기간 처방하도록 하고 호흡억제 및 진정의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 추적 관찰하도록 한다 (‘5. 일반적 주의’ 및 ‘6. 상호작용’ 참고). 2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것. 1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있거나 그 병력이 있는 환자 2) 급성췌장염 환자 3) 전신 소발작(absence seizure) 혹은 이를 포함하는 발작 혼합 환자(유효하지 않음) 4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다. 3. 다음 환자(경우)에는 신중히 투여할 것. 1) 신기능 장애 환자 2) 고령자(65세 이상) 3) 정신병의 병력이 있는 환자 4) 주의력결핍장애 또는 행동장애가 있는 소아 5) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 원하는 여성 6) 수유부 7) 소아와 청소년에게 36주 이상 투여하는 경우 8) 말초 신경병증성 통증에 5개월 이상 투여하는 경우 4. 이상반응 1) ‘뇌전증’에 대한 임상시험에서 보고된 이상반응 2,000명 이상의 피험자 및 환자를 대상으로 이 약을 부가요법으로 투여하여 안전성을 평가한 결과, 우수한 내약성을 나타내었다. 이중 대조임상시험에 참가한 환자는 543명이었다. 이 약은 대부분 다른 항뇌전증약과 병용요법으로 투여되었기 때문에 이상반응이 어떤 약제와 연관된 것인지 판단하는 것은 불가능하다. 또한, 600명 이상의 환자를 대상으로 단독요법으로서 이 약이 평가되었으며, 이상반응은 보통 경증-중등도로 나타났다. [표1] 만 13세 이상 환자에서 가바펜틴을 부가요법으로 투여한 위약, 대조임상시험에서 1% 이상 발현한 이상반응 요약 COSTART 가바펜틴a (N=543) 위약a (N=378) 신체계/이상반응 환자수 % 환자수 % 전신 복통 10 1.8 9 2.4 요통 10 1.8 2 0.5 피로 60 11 19 5 열 7 1.3 5 1.3 두통 44 8.1 34 9 바이러스 감염 7 1.3 8 2.1 심혈관계 혈관확장 6 1.1 1 0.3 소화기계 변비 8 1.5 3 0.8 치아 비정상 8 1.5 1 0.3 설사 7 1.3 8 2.1 소화불량 12 2.2 2 0.5 식욕증가 6 1.1 3 0.8 구갈 또는 목마름 9 1.7 2 0.5 구역 및/혹은 구토 33 6.1 27 7.1 혈액 및 림프계 백혈구감소증 6 1.1 2 0.5 대사 및 영양 말초부종 9 1.7 2 0.5 체중증가 16 2.9 6 1.6 근골격계 골절 6 1.1 3 0.8 근육통 11 2 7 1.9 신경계 기억상실 12 2.2 0 0 운동실조 68 12.5 21 5.6 착란 9 1.7 7 1.9 협조기능이상 6 1.1 1 0.3 우울증 10 1.8 4 1.1 어지러움 93 17.1 26 6.9 구음장애(실어증) 13 2.4 2 0.5 감정적 불안정 6 1.1 5 1.3 불면증 6 1.1 7 1.9 신경과민반응 13 2.4 7 1.9 안구진탕증 45 8.3 15 4 졸음 105 19.3 33 8.7 사고이상 9 1.7 5 1.3 진전 37 6.8 12 3.2 단일수축 7 1.3 2 0.5 호흡기계 기침 10 1.8 5 1.3 인두염 15 2.8 6 1.6 비염 22 4.1 14 3.7 피부 및 부속기계 마멸 7 1.3 0 0 여드름 6 1.1 5 1.3 가려움 7 1.3 2 0.5 발진 8 1.5 6 1.6 특수감각 약시 23 4.2 4 1.1 복시 32 5.9 7 1.9 비뇨생식기계 발기불능 8 1.5 4 1.1 a 항뇌전증약의 병용투여 포함 [표2] 만 3세 이상 만 12세 이하 환자에 부가요법으로 투여한 대조임상시험에서 발현된 이상반응 발생 빈도(가바펜틴을 투여한 환자 중 적어도 2%에서 나타났으며 수치상 위약군보다 더 빈도가 높게 나타난 이상반응) 신체계/이상반응 이 약 N=119 (%)a 위약 N=128 (%)a 전신 바이러스성 감염 10.9 3.1 열 10.1 3.1 체중증가 3.4 0.8 피로 3.4 1.6 소화기계 구역 및/혹은 구토 8.4 7 신경계 졸음 8.4 4.7 적개심 7.6 2.3 감정적 불안정 4.2 1.6 어지러움 2.5 1.6 운동과다증 2.5 0.8 호흡계 기관지염 3.4 0.8 호흡기 감염 2.5 0.8 a: 다른 항뇌전증약의 병용투여 포함 2) 신경병증성 통증에 대한 임상시험에서 보고된 이상반응 [표3] 신경병증성 통증 환자에 가바펜틴을 투여한 위약, 대조임상시험에서 1%이상 발현한 이상반응 요약 COSTART 이 약 N=821 (%) 위약 N=537 (%) 신체계/이상반응 환자수 % 환자수 % 전신 복통 23 2.8 17 3.2 사고로 인한 상해 32 3.9 17 3.2 무력증 41 5 25 4.7 요통 19 2.3 8 1.5 감기 증후군 21 2.6 14 2.6 두통 45 5.5 33 6.1 감염 38 4.6 40 7.4 통증 30 3.7 36 6.7 소화기계 변비 19 2.3 9 1.7 설사 46 5.6 24 4.5 구강건조 27 3.3 5 0.9 소화불량 16 1.9 10 1.9 고창 14 1.7 6 1.1 구역 45 5.5 29 5.4 구토 16 1.9 13 2.4 대사 및 영양 말초부종 44 5.4 14 2.6 체중증가 14 1.7 0 0 신경계 보행이상 9 1.1 0 0 기억상실 15 1.8 3 0.6 실조 19 2.3 0 0 혼란 15 1.8 5 0.9 어지러움 173 21.1 35 6.5 감각저하 11 1.3 3 0.6 졸음 132 16.1 27 5 사고 이상 12 1.5 0 0 떨림 9 1.1 6 1.1 현훈 8 1 2 0.4 호흡기계 호흡곤란 9 1.1 3 0.6 인두염 15 1.8 7 1.3 피부 및 부속기계 발진 14 1.7 4 0.7 특수감각 약시 15 1.8 2 0.4 3) 시판 후 조사에서 보고된 이상반응 돌연사가 이 약 치료와 상관관계가 있는지는 확립되어 있지 않다. 추가적으로 시판후에 보고된 이상반응은 혈중 크레아틴인산활성효소 증가, 횡문근융해, 급성신부전, 두드러기를 포함한 알레르기반응, 탈모, 아나필락시스, 혈관부종, 고혈당증 및 저혈당증(대부분 당뇨병 환자에서 관찰됨), 유방비대, 흉통, 독성 표피 괴사 용해,호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물발진(DRESS), 간기능 검사치 상승(LFTs), 다형홍반, 낙상, 전신부종, 여성형 유방증, 환각, 간염, 전신반응을 포함한 과민증, 저나트륨혈증, 황달, 의식상실, 무도병 아테토시스와 같은 운동이상, 운동장애, 근긴장이상, 간대성근경련증, 심계항진, 췌장염, 성기능장애(성욕 변화, 사정 장애 및 성감이상증 포함), 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 혈소판감소증, 이명, 요실금 등이다. 가바펜틴의 장∙단기 투여 후 중단 시 금단 증상이 일부 환자들에게서 관찰되었다. 가장 빈번히 보고된 증상에는 불안, 불면증, 오심, 통증, 발한, 떨림, 두통, 우울증, 비정상적 느낌, 어지러움, 권태감이 포함된다. 4) 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다. 5) 의약품 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2017년6월)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. • 신경계-혀마비(일시적증상) 5. 일반적 주의 1) 환자 및 보호자에게 항뇌전증약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다. 2) 이 약 복용 시 rebound seizure의 증후는 없지만 뇌전증 환자가 항뇌전증약을 갑자기 중단하면 뇌전증 지속증을 일으킬 수 있다(용법·용량 참고). 3) 환자들에게 처방된 대로 이 약을 복용하도록 지시하여야 한다. 이 약의 투여는 우연한 상해(낙상)의 빈도를 증가시킬 수 있는, 어지러움 및 졸음과 연관이 있었다. 또한 시판 후 조사에서 혼동, 의식상실 및 정신 장애가 보고된 바 있다. 따라서 환자에게 이 약의 잠재적인 영향에 익숙해질 때까지 주의하도록 알려주어야 한다. 또한 이 약 투여로 주의력/집중력/ 반사운동능력의 저하, 기타 중추신경계 억제 증후나 증상이 나타날 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 그러므로 이상반응으로 환자들의 정신이나 운동행위에 미칠 영향을 고려하여 이 약에 대한 충분한 경험을 얻을 때까지는 운전이나 복잡한 기계를 작동시키는 일 등은 피하도록 충고한다. 4) 마약류(아편유사제)를 포함한 중추신경계 억제제의 병용: 마약류를 병용투여 시 가바펜틴의 농도가 증가될 수 있다. 이 약과 마약류를 포함한 중추신경계 억제제의 병용투여가 필요한 환자는 졸음, 진정 및 호흡 억제와 같은 중추신경계 억제 증상을 주의 깊게 관찰하고, 이 약 또는 마약류를 포함한 중추신경계 억제제의 투여용량을 적절히 감소시켜야 한다. 이 약과 마약류를 병용 처방 시, 중추신경계 억제의 위험이 있으므로 주의한다. 마약류 사용자에 대한 모집단 기반, 관찰, 코호트내 환자-대조군 연구(nested case-control study)에서 이 약과 마약류의 병용처방이 마약류 단독처방보다 마약류 관련 사망 위험성 증가와 연관되어 있음을 보고하였다.(보정된 오즈비[aOR] 1.49, 95% CI 1.18-1.88, p<0.001) 5) 신기능이 손상된 환자에 대하여는 투여량을 감량하여야 한다. 6) 만성 췌장염 환자에 대한 경험은 아직 확립되지 않았다. 7) 이 약의 투여로 인해 체중증가가 나타나는 일이 있으므로 비만에 주의하고, 비만의 징후가 있는 경우에는 식사요법, 운동요법 등의 적절한 처치를 시행한다. 특히 투여량 증가 또는 장기투여로 인해 체중 증가가 나타나는 경우가 있으므로, 정기적으로 체중을 측정한다. 8) 이 약의 투여로 인해 약시, 시각이상, 복시 등의 장애가 나타날 가능성이 있으므로 진찰시에 눈의 장애에 관해 문진을 하는 등 주의를 기울이고, 이상반응이 나타난 경우 적절한 처치를 한다. 9) 중증 피부 이상 반응(SCARs) 가바펜틴을 포함한 항뇌전증약 복용 환자에서, 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사 용해(TEN), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 발진(DRESS))과 같은 중증의 생명을 위협하는 전신 과민 반응이 보고되었다. 처방 시 환자에게 증상 및 징후에 대해 알리고 환자의 피부반응을 면밀히 관찰해야 한다. 이들 반응을 암시하는 증상 및 징후 발현 시 가바펜틴 투여는 즉시 중단되어야 하며 대체 치료제가(적절한 경우) 고려되어야 한다. 가바펜틴의 치료를 시작하기 전에 환자에게 발진 또는 발열이나 림프절병 같은 과민증의 다른 증상이나 징후가 나타날 수 있고 가바펜틴 사용으로 환자에게 SJS, TEN 또는 DRESS와 같은 심각한 반응이 발생한 경우 가바펜틴 투여는 해당 환자에 재투여하지 않아야 한다. 10) 아나필락시스와 혈관부종 이 약은 아나필락시스와 혈관부종을 유발할 수 있다. 보고된 사례에서 징후 및 증상은 호흡곤란, 입술/목/혀의 부종, 응급처치가 필요한 저혈압을 포함하였다. 환자는 아나필락시스 또는 혈관부종의 징후 및 증상을 경험하면, 이 약 투여를 중단하고 즉시 의사의 진찰을 받도록 한다. 11) 오남용 가능성 및 의존성 가바펜틴은 약물 의존성을 유발할 수 있으며, 이는 치료용량에서 발생할 수 있다. 시판 후 자료에서 오남용 및 의존성의 사례가 보고되었다. 화학 물질 남용 이력이 있는 환자는 가바펜틴 오남용 및 의존성 위험이 더 높을 수 있으므로 주의하여 가바펜틴을 사용해야 한다. 가바펜틴 처방 전 환자의 오남용 또는 의존성 위험을 주의깊게 평가해야 한다. 다른 중추신경계 활성 약물과 같이, 환자에서 약물남용 및/또는 정신장애의 병력을 주의깊게 평가하고 가바펜틴 오남용 또는 의존성 증상의 가능한 징후(예: 약물추구 행동, 투여용량 증량, 내성 발달)에 대해 관찰한다. 12) 금단 증상 가바펜틴의 장∙단기 투여 후 중단 시 금단 증상이 일부 환자들에게서 관찰되었다. 금단 증상은 투여 중단 얼마 후(주로 48시간 내) 발생할 수 있다. 가장 빈번히 보고된 증상에는 불안, 불면증, 오심, 통증, 발한, 떨림, 두통, 우울증, 비정상적 느낌, 어지러움, 권태감이 포함된다. 1) 가바펜틴과 마약류(아편유사제)를 포함한 중추신경계 억제제의 병용투여와 관련하여 호흡 억제, 진정 및 사망에 대한 자발보고 및 문헌사례 보고가 있었다. 이들 중 일부 보고에서는 허약한 환자, 고령자, 중증의 호흡기 기저질환을 가진 환자, 다약제 복용 및 약물남용 환자에서의 가바펜틴과 마약류의 병용투여가 특히 우려된다고 평가하였다. 2) 모르핀: 건강한 지원자(n=12)를 대상으로 한 시험에서 60 mg의 서방형 모르핀 캡슐이 600 mg의 가바펜틴 캡슐을 투여하기 2시간 전에 투여되었다. 이 약을 단독투여 하였을 때와 비교하여 가바펜틴의 평균 AUC가 44%까지 증가되었으며, 이것은 통증 역치의 증가(cold pressor test)와 관련이 있었다. 이런 변화에 대한 임상적인 유의성은 밝혀지지 않았다. 이 시험에서 모르핀을 투여한 2시간 후에 이 약을 투여하였을 때, 모르핀의 약동학적 파라메터에는 영향이 없었다. 모르핀과 이 약을 병용투여하였을 때 관찰된 마약류(아편유사제) 매개성 이상반응은 모르핀과 위약을 병용투여하였을 때 나타난 것과 유의적으로 다르지 않았다. 다른 용량에서의 상호작용은 알려지지 않았다. 3) 이 약과 페노바르비탈, 페니토인, 발프로산 또는 카르바마제핀 사이에 상호작용은 관찰되지 않았다. 가바펜틴의 항정상태 약물동태는 건강한 피험자와 위의 항뇌전증약을 투여받는 뇌전증 환자에서 유사하게 나타난다. 4) 노르에틴드론 및/혹은 에티닐에스트라디올을 함유하는 경구피임약과 이 약의 병용투여는 각 성분의 항정상태 약물동태에 영향을 미치지 않았다. 5) 알루미늄·마그네슘 복합 제산제와 이 약의 병용투여는 가바펜틴의 생체이용율을 약 20% 정도 감소시킨다. 이 약은 제산제 투여 후 최소 2시간 경과 후에 복용하는 것이 권장된다. 6) 가바펜틴의 신장배설은 프로베네시드에 의해 변화되지 않는다. 7) 시메티딘과 병용투여 시 관찰된 가바펜틴 신장배설의 경미한 감소는 임상적으로 중요하다고 판단되지 않는다. 8) 알코올 또는 중추신경계작용 약물의 남용으로 이 약의 중추신경계 이상반응을 악화시킬 수 있다. 9) 나프록센나트륨과 병용투여시 가바펜틴의 흡수를 12%-15%까지 증가시킨다. 10) 하이드로코돈과 병용투여시 가바펜틴의 용량에 비례하여 하이드로코돈의 Cmax 와 AUC치를 감소시킨다(가바펜틴 125 mg 투여 후 하이드로코돈의 Cmax와 AUC는 각각 3%, 4% 낮았고, 가바펜틴 500 mg 투여 후 하이드로코돈의 Cmax와 AUC는 각각 21%, 22% 낮았다). 하이드로코돈은 가바펜틴의 AUC값을 14% 더 높인다. 다른 용량에 있어서 상호작용 정도에 관해서는 아직 알려져 있지 않다. 7. 임부, 수유부에 대한 투여 1) 임신 첫 삼분기(임신 초기 3개월 이내)에 가바펜틴을 사용할 경우 태아에게 중대한 선천적 결함이 발생할 수 있다. 임부에 대한 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 명확하게 상회하지 않는 한, 가바펜틴은 임신 중 사용하지 않는다. 임신 가능성이 있는 여성은 가바펜틴 치료 중 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약은 사람의 태반을 통과한다. 항뇌전증약을 투여받은 여성의 자녀에서, 선천성 기형의 위험은 2-3배 증가한다. 덴마크, 핀란드, 노르웨이, 스웨덴의 행정 및 의료 레지스트리에서 일상적으로 수집된 자료를 기반으로 가바펜틴에 노출된 1700건 이상의 임신 사례를 포함한 관찰연구를 진행하였다. 본 연구 결과는 임신 중 가바펜틴에 노출된 경우, 주요 선천성 기형, 이상 출생 결과, 또는 비정상적 출생 후 신경발달 결과의 위험성이 유의하게 증가하는 것을 시사하지 않았다. 주요 선천성 기형의 경우, 임신 첫 삼분기(임신 초기 3개월 이내)에 가바펜틴에 노출된 군과 항뇌전증약에 노출되지 않은 군에 대한 표준 메타 분석에서 보정된 유병률비 (adjusted prevalence ratio, aPRs) 및 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)은 0.99 (0.80-1.23)이었다. 전반적으로 사산, 임신 주수보다 작은 영아(SGA: small for gestational age), 낮은 아프가 점수(Apgar score), 그리고 소두증에 대하여 통계적으로 유의한 발견은 없었다. 저체중 출생아 및 조산에 대한 aPR은 1.21 (1.02-1.44) 및 1.16 (1.00-1.35)였다. 본 연구는 자궁 내 노출된 소아 집단에서 주의력결핍과다활동장애(ADHD), 자폐 스펙트럼 장애(ASD) 및 지적장애와 같은 신경발달 결과의 위험성이 증가한다는 증거를 보여주지 않았다. 자궁 내에서 가바펜틴에 노출된 신생아에서 신생아금단증후군(neonatal withdrawal syndrome)이 보고되었다. 임신 중 가바펜틴과 마약류에 동시 노출될 경우 신생아금단증후군의 위험성이 증가할 수 있다. 동물시험에서 생식독성이 나타냈다. (13. 기타-전임상 자료: 기형발생 참조). 사람에 대한 잠재적 위험성은 알려지지 않았다. 이 약은 임부에 대한 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다. 2) 가바펜틴은 모유 중으로 분비된다. 수유 중인 유아에 대한 효과는 알려져 있지 않으므로, 이 약을 수유부에 투여할 때는 특히 주의해야 한다. 이 약은 수유부에게 사용 시 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 투여해야 하며, 이 약 투여 시 수유하지 않는다. 3) 동물시험에서 생식능에 미치는 영향은 없었다(13. 기타-전임상 자료 참조: 생식능력이상). 8. 소아에 대한 투여 1) 만 3세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립되어 있지 않다. 2) 만 13세 미만의 소아에서 이 약 단독요법에 대한 충분한 경험이 없다. 9. 고령자에 대한 투여 시판 전 임상시험에서 이 약을 복용한 65세 이상 59명의 환자들에서 보고된 이상반응의 종류는 젊은 환자층에서 보고된 것과 다르지 않았다. 고령의 환자의 경우 졸음, 말초 부종 및 무기력증이 더 자주 나타날 수 있다. 이 약은 신기능을 고려하여 용량이 조절되어야 한다(용법용량 참조). 10. 임상검사치에의 영향 이 약을 다른 항뇌전증약과 함께 투여 시 Ames N-Multistix SG dipstick test에서 위양성 판독이 보고되었으므로 요단백 측정을 위해서는 더 특이적인 설포살리실산 침전법이 추천된다. 11. 과량투여시의 처치 급성, 생명을 위협하는 독성은 49 g까지의 과량 투여에서도 관찰되지 않았다. 과량 투여시의 증상은 어지러움, 복시, 분명치 않은 발음, 졸음, 의식상실, 기면, 혼수, 경미한 설사를 포함하였다. 모든 환자에서 지지요법(supportive care)으로 충분히 회복되었다. 더 높은 용량을 복용 시 이 약의 흡수가 저하되는 현상은, 과량 투여 시 약물흡수가 제한될 수 있고 따라서 과량 복용시의 독성을 최소화할 수 있다. 그러나 다른 CNS 억제제와 병용해서 이 약을 과량 투여하는 경우 혼수 상태에 빠질 가능성이 있다. 이 약이 혈액투석으로 제거될 수 있다고 하더라도, 이전의 경험으로 비추어 볼 때 일반적으로 혈액투석은 필요치 않다. 그러나, 중증의 신부전이 있는 환자는 혈액투석이 요구될 수 있다. 이 약의 경구 치사용량은 8,000 mg/kg이 투여된 마우스와 랫드에서 확인되지 않았다. 동물에서 급성 독성 증상은 운동실조, 호흡곤란, 안검하수, 활동저하 또는 흥분을 포함하였다. 12. 보관 및 취급상의 주의사항 1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다. 2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다. 13. 기타 1) 환자를 위한 정보 이 약의 안전하고 효과적인 사용을 위하여, 환자들에게 아래의 사항을 따르도록 지시하여야 한다.
6. 상호작용