이 약의 주성분은 자가골수유래중간엽줄기세포이므로 타인에게 사용할 경우 면역거부 및 면역 이상반응 등이 발생할 수 있으므로 반드시 환자 본인에게만 사용해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 자가 골수 채취를 실시할 수 없는 자

2) 우(牛)단백질이나 페니실린 및 스트렙토마이신 등의 항생제에 과민한 자

3) 출혈성 경향이 있는 자

4) 골수 기능에 영향을 줄 수 있는 약물을 사용하고 있는 자

5) 심인성 쇼크 위험군

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약을 사용하기 위해서는 골수 채취 및 척수 천자 등의 시술이 필요하며, 시술 후 합병증 및 부작용이 발생할 수 있으므로, 이 약의 투여에 의한 유익성이 시술의 위험성을 상회한다고 판단할 경우 사용해야 한다.

2) 병용약인 리루졸의 첨부문서를 확인하고 신중히 투여한다.

4. 이상반응

1) 임상시험 경험

1/2상 임상시험 대상자 72명에서 시험군은 병용약인 리루졸과 이 약을 함께 투여 받았고, 대조군은 병용약인 리루졸만을 투여 받았다.

임상시험에서 매우 흔하게 독감유사증후군(20.83%, 72명 중 15명), 등 통증(12.50%, 72명 중 9명), 근육골격통증(11.11%, 72명 중 8명)이 보고되었다.

중대한 이상사례는 시험군 3명(7.32%)에서 3건(호흡기능상실, 저나트륨혈증, 급성신우신염), 대조군 3명(9.68%)에서 3건(심장정지, 족관절골절, 타박상) 이었으며 모두 이 약과 연관성은 없는 것으로 평가되었다.

이 약을 투여 받은 시험군에서 약물이상반응으로 발열(9.76%, 시험군 41명 중 4명), 통증(7.32%, 시험군 41명 중 3명), 및 두통(9.76%, 시험군 41명 중 4명)이 흔하게 보고되었다. 이상약물반응은 모두 CTCAE v3.0 기준에 따른 중증도 'Grade 1'의 가벼운 이상반응이었고, 약물이상반응 발현에 따른 투여 중단 등 이 약 관련 조치가 이루어진 경우는 없었다.

이 약 투여 이후 시행된 임상병리 검사 결과에서 임상적으로 유의한 이상을 나타낸 대상자는 2명으로 시험군 대상자 1명에서 고빌리루빈혈증, 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가가, 대조군 대상자 1명에서 혈중 콜레스테롤 증가가 이상사례로 보고되었으며, 이 약과의 연관성은 없는 것으로 평가되었다.

[표1] 근위축성측삭경화증 1/2상 임상시험에서 발생한 모든 이상사례(이 약과의 인과관계 없음 포함)

2) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 8년 동안 257명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 93.77%(241/257명, 1,847건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았고, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

[표2] 국내 시판 후 조사결과 보고된 예상하지 못한 약물이상반응

5. 일반적 주의

1) 이 약의 주성분은 살아있는 자가골수유래중간엽줄기세포로 사용(유효)기간(제조시로부터 168시간) 내에 사용해야 한다.

2) 병원성 미생물 검사(HBV, HCV, HIV, CMV, EBV, HSV, 매독균(Treponema pallidum)) 양성인 환자에게는 이 약의 제조를 위한 골수조직을 채취하지 않는다.

3) 이 약은 골수 채취 및 척수 천자 등의 시술 방법을 충분히 숙지하고 사용해야 한다. 판매사는 의료진을 대상으로 이 약의 투여 시 주의사항과 용법용량에 대해 교육을 실시하며 이 사항을 충분히 숙지하고, 경험이 충분한 의사의 책임 하에 사용해야 한다.

4) 이 약을 투여한 후 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상사례 발생에 유의한다. 환자는 이 약의 안전성‧유효성에 관한 사항을 의사로부터 전달받아 충분히 이해하고 추적관찰에 대해 동의‧서명하도록 하며, 이 약 투여 후 예상하지 못한 이상사례 발생 시 이 약을 투여한 병원의 의료진에게 그 사실을 알릴 수 있도록 한다.

5) 이 약은 신경계 질환의 진단 및 치료에 경험이 있는 전문의가 상주하는 병원급 이상의 의료기관에서 사용하도록 한다.

6) 이 약은 미생물 및 외래성바이러스의 증식 유무를 확인하기 위하여 완제품을 이용한 무균시험 신속법 결과, 완제품 제조 3일 전 검체를 이용한 무균시험 직접법 및 외래성바이러스 부정시험의 중간결과를 확인한 후 출고 된다. 총 14일이 소요되는 무균시험 직접법 및 외래성바이러스 부정시험의 최종 결과는 투여 시에는 제출되지 않는다. 제품 출하 후 최종결과가 확인되었을 때 시험결과가 부적합으로 통보된 경우 환자의 상태에 따라 약물 투여 등의 적절한 의료조치를 즉시 시행하고 환자의 상태를 주의 깊게 모니터링 하고 그 결과를 기록한다.

7) 이 약을 투여한 후 최소 1일간 입원하여 발열, 두통 등의 급성 이상반응 발현 여부를 확인하고 의학적인 문제 또는 질병의 변화가 있는지 관찰한다. 판매사는 임상시험에서 확인된 이상약물반응에 대해 의사에게 충분한 정보를 제공하고, 의사는 이 약의 투약 후 급성 이상반응과 관련한 사항이 기록될 수 있도록 한다.

8) 다음 환자에 대해서는 안전성ㆍ유효성 연구가 수행되지 않았다.

(1) 근위축성측삭경화증 진단 기준에 해당하지 않는 자

(2) 운동신경원질환 중 상위운동신경원징후만 나타나는 primary lateral sclerosis나 하위운동신경원징후만 나타나는 progressive muscular atrophy

(3) 세포치료제 투여에 따른 부작용이 우려되는 환자군(악성 종양의심환자, 심인성 쇼크 위험군, 중증 고혈압 환자 등)

(4) 스크리닝 시 ALSFRS-R 점수가 30점 이하이거나 47점 이상인 환자

(5) 스크리닝 시 Ventilator(인공호흡기-비강내양압호흡기 포함), 기관절개술(Tracheostomy)이 시행된 환자

(6) 스크리닝 시 위조루술(Gastrostomy)이 시행된 환자

(7) 스크리닝 시 Pulmonary Functional Test를 시행할 수 없어 임상시험의 효과 판정이 불가능한 환자나 Forced vital capacity가 예측치의 40% 이하로 측정된 환자

(8) 스크리닝 시 심전도에서 심근경색 혹은 협심증의 소견이 보이는 환자, 스텐트 시술 또는 혈관우회술을 시행 받은 자

(9) 임상시험 3개월 이전에 다른 임상시험 약물을 투여 받은 자

(10) 간질 발작의 기왕력자

(11) 심한 신기능 장애가 있는 환자(serum creatinine이 2.0mg/dl 이상)

(12) 심한 간기능 장애가 있는 환자(ALT, AST, bilirubin 중 정상 상한치의 2.0배 이상)

(13) 임신부, 수유부, 임신 계획이 있거나 의학적으로 적절한 피임방법 선택에 동의하지 않는 가임 여성 환자 또는 본 임상시험에 참여하는 동안 파트너가 임신하는 것을 막기 위하여 적절한 피임방법을 사용하는데 동의하지 않는 남성 환자

(14) 스크리닝 시 출혈성 경향이 있는 자

(15) 스크리닝 시 바이러스의 감염(Hbs Ag, HCV Ab, HIV Ab, CMV IgM, EBV IgM, HSV IgM, VDRL) 활성이 있다고 판단되는 자

(16) 페니실린, 스트렙토마이신의 항생제에 과민증이 있는 자

(17) 동 질환에 대해 이전에 세포치료제를 받은 환자

(18) 악성종양 확진자

(19) 골수 기능에 영향을 줄 수 있는 약물을 사용하고 있는 자

(20) 대상 질환 이외의 신경 질환자

(21) 중증 정신질환자(예를 들면 정신분열증, 조울증. 단, 근위축성측삭경화증(루게릭병)에 의한 경미한 인지기능장애 및 이차성 정서장애는 제외)

9) 투여된 자가골수유래중간엽줄기세포의 장기적인 효과 및 안전성은 알려지지 않았다.

10) 이 약을 투여 받은 모든 환자에 대해 안전성ㆍ유효성 추적관찰을 수행한다. 이를 위해 이 약에 대해 밝혀진 위해성과 예측되는 위해성에 대해 의료진에 대한 정보제공 및 교육 활동이 이루어질 것이며, 의사는 이 약을 투여 받는 모든 환자에게 이러한 정보를 제공하고 추적관찰에 대한 동의‧서명을 받아 추적관찰을 실시한다. 밝혀지지 않은 위해성을 조사하기 위해 판매사의 모니터링 활동이 수행될 것이며 이 활동을 통해 이 약에 대해 추가적으로 얻어지는 안전성 정보는 주기적으로 관련기관에 보고될 것이다.

6. 상호작용

현재까지 임상시험 결과에서 이 약과 다른 약물의 상호작용이 관찰된 바는 없다. 다만, 수행된 1/2상 임상시험에서 병용약인 리루졸만 투여한 대조군과 리루졸과 이 약을 함께 투여한 시험군 간 이상사례 발현율의 통계적 유의한 차이가 없었다.

근위축성측삭경화증 질환에 사용되는 우루소데옥시콜린산, 타액분비에 영향을 주는 약물, 근육경직에 영향을 주는 약물(말초성 및 중추성 근이완제) 및 항전간제인 페니토인과의 병용 시 상호작용에 대해서는 연구되지 않았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

임부 및 수유부를 대상으로 한 안전성ㆍ유효성 연구가 수행되지 않았다. 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부에게는 치료상의 유익성이 태아 또는 영유아에 대한 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 이 약을 투여하도록 한다.

8. 신생아, 유아 소아에 대한 투여

18세 미만에 대한 안전성ㆍ유효성 연구가 수행되지 않았다. 소아에서 이 약의 사용은 유익성이 위험성을 상회한다고 판단할 경우 사용한다.

9. 고령자에 대한 투여

1/2상 임상시험에서 65세 이상의 대상자는 4.2%(3명)로 사용경험이 제한적이다.

10. 임상검사치에의 영향

트리글리세라이드(triglyceride)의 감소가 있을 수 있다.

11. 과량투여시의 처치

임상시험에서 이 약을 과량투여 한 경험이 없으므로 과량투여 시 환자에 대한 면밀한 관찰이 요구된다.

12. 적용상의 주의

1) 사용(유효)기간이 경과한 제품은 사용하지 않는다.

2) 이 약은 자가골수유래중간엽줄기세포를 하이포써모졸에 혼합한 제품이므로 환자 자신의 골수를 채취하여 제조한다.

3) 이 약은 반드시 환자 본인의 골수로부터 만들어진 제품만을 사용해야 하므로 투여 전 제품의 표시사항에 기재된 환자 구별 정보와 환자의 병원기록정보를 대조확인 하여 다른 환자의 제품이 투여되지 않도록 특별히 주의하여야 한다.

4) 이 약을 투여하기 전에 프리필드시린지를 가볍게 좌우로 흔들거나 손가락으로 가볍게 쳐서 세포가 균등하게 혼합되도록 한다. 주사기 안의 공기를 제거한 후 다음과 같이 뇌척수강 내로 투여한다.

① 환자를 측와위로 눕히고 소독한 후, 21 gauge 천자 침을 이용하여 요추뼈 2번과 3번 사이에서 척수천자를 시행한다.

② 침이 거미막하 공간에 도달하면 천자 침의 속심(stylet)을 빼고 맑은 뇌척수액이 흘러나오는 것을 확인한다.

③ 척수천자 된 바늘을 통해 뇌척수강 내로 이 약을 주입한다. 주입시간은 1 프리필드시린지 당 약 1~2분이 소요되는 것이 적절하다.

④ 투여 후 1~2일간 침상안정을 취하게 하고 두통, 발열, 통증 등의 이상사례 발현여부를 면밀히 관찰한다. 필요한 경우 해열․진통․소염제 처방 등 적절한 조치를 취한다.

5) 이 약은 무균적으로 제조되었으므로 가열 등 별도의 멸균과정을 시행하지 말아야 한다.

6) 이 약은 무균적으로 조작되어야 한다.

7) 이 약은 세포 현탁액으로 운반이나 보관 중 세포가 가라앉을 수 있다. 투여 직전에 세포가 균등하게 혼합되도록 조심스럽게 흔들어 사용한다.

8) 사용 전 프리필드시린지를 조심스럽게 흔들어도 내용물이 엉켜 있거나, 변색 또는 세포 이외의 이물질이 관찰되는 경우는 사용하지 말아야 한다.

9) 사용 전 프리필드시린지가 훼손되었거나 캡이 분리된 경우 사용하지 말아야 한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 무균적으로 제조된 제품으로 투여 전까지 무균상태를 유지해야 한다.

2) 용기 내부에 세포가 붙어 용량이 달라질 수 있으므로 주의해서 보관해야 한다.

3) 이 약은 투여 전까지 밀봉 용기를 개봉하지 않아야 하며, 냉장(2∼8℃) 보관해야 한다.

4) 개봉 후에는 즉시 사용한다.

1) 약리작용 정보

이 약이 분비하는 신경보호인자가 신경세포 사멸을 억제하며 조절성 T 세포 분화유도 전사인자 및 항염증 사이토카인이 병변부의 염증성 사이토카인을 감소시키고 미세면역환경을 개선시켜 신경세포 사멸을 억제한다.

2) 약동학적 정보

흡수, 분포, 대사 및 배설에 대한 일반적 약동학적 연구는 세포치료제에 적용되지 않아 수행되지 않았다.

이 약의 분포시험 결과 척수강내로 주입된 세포가 뇌 및 척수이외 다른 장기에서 관찰되지 않았고 인간특이적 유전자인 B2M 유전자는 14일내 소실되는 것을 확인하였다.

3) 임상시험 정보

이 약에 대해 국내에서 실시된 임상시험은 단일기관, 공개, 1/2상 임상시험이었으며 El Escorial Criteria에 의한 진단 기준 중 Probable ALS 이상, ALSFRS-R 점수가 31점 이상이고 46점 이하인 근위축성측삭경화증 환자가 참여하였다. 뉴로나타-알주(자가골수유래중간엽줄기세포)와 리루졸을 병용투여한 시험군 32명과 리루졸을 단독 투여한 대조군 27명에서 이 약 투여 4개월 후 일차지표인 ALSFRS-R 변화량은 각각 –1.69±2.51점과 –4.67±3.25점이었다(p=0.0002). 연장 관찰을 통해 6개월 까지의 ALSFRS-R 변화량은 각각 –3.10±3.51점과 –6.48±4.53점이었다(p=0.003).

4) 비임상 정보

(1) 단회투여 및 반복투여독성시험

단회투여독성시험에서 이 약의 치사량을 확인 후, 반복투여에 의해 독성을 확인하기 위하여 저농도(1배) 및 고농도(50배)에서 투여 용량을 설정하여 시험한 결과, 무독성량(NOAEL)은 임상용량의 1배임을 확인하였다.

(2) 종양원성시험

이 약의 종양원성 확인을 위해 2종류의 마우스에서 시험을 수행한 결과 종양형성 및 종양발생가능성이 없음을 확인하였다.