1. 60 kg 이상 : 아캄프로세이트칼슘으로서 1회 666 mg을 1일 3회 씹지 않고 경구 투여한다.

2. 60 kg 미만 : 이 약으로서 아침 666 mg, 점심·저녁 각 333 mg을 씹지 않고 경구 투여한다.

이 약을 알코올 해독기간 중에 사용하지 말 것.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 중증 신부전 환자(크레아티닌청소율이 30 mL/min 이하)(이 약의 축적이 관찰되었다.)

3) 중증 간부전 환자(Childs-Pugh 분류 C)

4) 임부 또는 임신 하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

5) 소아

6) 고령자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

신장결석 환자(이 약의 고용량은 신장에서의 칼슘침착을 견고하게 하므로 신장결석이 있는 환자에게 투여시 신중히 투여한다.)

4. 이상반응

1) 아캄프로세이트칼슘의 모든 임상연구에서 이 약 투여군의 3% 이상, 또는 위약투여군보다 빈번하게 나타난 이상반응은 다음표와 같다.

표 1. 아캄프로세이트칼슘 연구에서 이 약 투여군의 3%이상, 또는 위약투여군보다 빈번하게 나타난 이상반응

^*골절 포함, ^**신경쇠약 포함

¹ 아캄프로세이트 칼슘 2,000 mg/day로 치료받은 258명의 환자를 포함 (용법, 용량은 다름)

² 아캄프로세이트 칼슘 3,000 mg/day로 치료받은 83명의 환자를 포함한 모든 환자 대상(용법, 용량은 다름)

2) 이 약의 투여와 관련된 이상반응은 경미하거나 일시적이며 주로 위장관계 및 피부계 이상반응이었다. 표1에 기재된 이상반응을 제외하고 임상시험에서 보고된 주요 이상반응은 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 자주(1% 이상), 때때로(0.1～1%), 드물게(0.1% 미만)로 구분하였다.

(1) 전신 : 자주 두통, 복통, 요통, 감염, 인플루엔자증후군, 흉통, 오한, 자살시도, 때때로 발열, 고의적인 과량복용, 권태, 알레르기반응, 고름집, 목의 통증, 헤르니아, 고의적인 외상, 드물게 복수, 안면부종, 광과민반응, 복부확장, 급사가 보고되었다.

(2) 심혈관계 : 자주 심계항진, 기절, 실신, 때때로 저혈압, 빈맥, 출혈, 협심증, 편두통, 정맥류, 심근 경색, 정맥염, 기립저혈압, 드물게 심부전, 장간막 동맥폐색, 심근증, 심부 혈전정맥염, 쇼크가 보고되었다.

(3) 소화기계 : 자주 구토, 소화불량, 변비, 식욕증가, 때때로 간기능 시험 비정상, 위장염, 위염, 삼킴곤란, 트림, 위장관 출혈, 췌장염, 직장 출혈, 간경변, 식도염, 토혈증, 구역구토, 간염, 드물게 흑색변, 위궤양, 담낭염, 대장염, 십이지장 궤양, 구강 궤양화, 간암종이 보고되었다.

(4) 내분비계 : 드물게 갑상선종, 갑상선기능저하증이 보고되었다.

(5) 혈액 및 림프계 : 때때로 빈혈, 반상출혈, 호산구증가증, 림프구증가증, 혈소판감소증, 드물게 백혈구감소증, 림프종, 단핵구증가증이 보고되었다.

(6) 영양 및 대사계 : 자주 말초부종, 체중증가, 때때로 체중감소, 고혈당증, AST 증가, ALT 증가, 통풍, 구갈, 고뇨산혈증, 당뇨병, 비타민 결핍증, 빌리루빈혈증, 드물게 알칼린포스파타제 증가, 크레아티닌 증가, 저나트륨혈증, 젖산 탈수소효소 증가가 보고되었다.

(7) 근골격계 : 자주 근육통, 관절통, 때때로 다리경련, 드물게 류마티스성 관절염, 근질환이 보고되었다.

(8) 정신계 : 자주 졸음, 성욕감소, 건망증, 비정상적 사고, 진전, 혈관확장, 고혈압, 때때로 경련, 착란, 성욕증가, 어지러움, 금단증상, 무감정, 자살관념, 신경통, 적대감, 흥분, 신경증, 비정상적인 꿈, 환각, 지각감퇴, 드물게 알코올 갈망, 정신병, 운동항진증, 초조, 이인증, 타액분비 증가, 편집반응, 사경, 뇌질환, 조증 반응이 보고되었다.

(9) 호흡기계 : 자주 비염, 기침 증가, 호흡곤란, 인두염, 기관지염, 때때로 천식, 코피, 폐렴 드물게 후두경련, 폐색전증이 보고되었다.

(10) 피부 및 부속기계 : 자주 발진, 때때로 여드름, 습진, 탈모, 반구진성발진, 건성 피부, 두드러기, 박탈피부염, 소수포성 발진, 드물게 건선이 보고되었다.

(11) 특수감각기계 : 빈번하게 비정상적 시야, 미각도착, 때때로 이명, 약시, 난청, 드물게 안염, 복시, 광공포증이 보고되었다.

(12) 생식기계 : 자주 발기부전, 때때로 자궁출혈, 빈뇨, 요로감염, 성기능 비정상, 요실금, 질염, 드물게 신장결석, 비정상적 사정, 혈뇨증, 월경과다증, 야뇨증, 다뇨증, 절박뇨가 보고되었다. 이 약 및 위약 투여환자 모두 성욕감퇴 또는 증가, 불감증이 보고된 바 있다.

5. 일반적 주의

1) 이 약은 금주에서 오는 금단증상을 감소시키거나 소실시키지 않는다.

2) 임상시험에서 자살성향(자살관념, 자살시도, 자살)은 위약 투여군보다 이 약의 투여군에서 더 일반적인 현상이었다(6개월 또는 그 이하의 시험에서 각각 1.4%와 0.5% ; 1년 이상의 시험에서 2.4%와 0.8%). 자살은 모든 아캄프로세이트 시험군에서 2,272명 중 3명(0.13%), 위약 투여군에서 1,962명 중 2명(0.10%)에서 나타났다. 우울증 역시 비슷한 비율로 나타났다. 많은 이상반응이 알코올중독 재발과 관련해서 나타났지만, 알코올중독 회복과정과 자살과의 관계가 일정한 패턴으로 확인된 것은 아니다. 알코올 의존과 우울증, 그리고 자살경향과의 상호관계는 복합적이다. 이 약 투여환자를 포함해서 알코올 의존증 환자들은 우울증이나 자살관념의 증상의 진행을 잘 관찰해야 한다. 이 약 투여환자의 가족과 보호자는 환자를 잘 관찰하고 보고해야 한다.

3) 정신계 약물은 판단력, 사고, 행동숙련에 손상을 줄 수 있으므로 이 약 투여중에는 자동차 운전과 같은 위험한 기계조작시 주의해야 한다.

4) 환자들은 치료기간동안 증상의 재발이 나타나도 약물복용을 중단하지 말고 의사와 상담하여야 한다.

5) 이 약은 지속적인 알코올 남용의 유해효과를 예방하지 않는다. 지속적인 알코올 남용은 치료효과를 무효화하므로 이 약의 치료는 금주 및 금주치료 후 시작해야만 한다.

이 약의 치료는 심리적·사회적 상담과 병행한 전제적 치료계획의 일환으로 실시한다.

6. 상호작용

1) 이 약과 알코올과의 동시 복용시 이 약과 알코올 개개의 약물동태에는 영향을 미치지 않는다.

2) 음식물과의 동시투여는 공복시 투여와 비교할 때 이 약의 생체이용율을 감소시킨다.

3) 디설피람, 벤조디아제핀계 약물 및 기타 향정신성 약물과의 병용투여로 이 약과의 약물상호작용에 의한다고 생각되는 어떠한 임상증상도 관찰된 바 없다.

4) 날트렉손과 주 대사물인 6-베타날트렉손의 약물동태는 이 약과의 병용투여에 영향을 받지 않았다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 태자독성 또는 기형발생이 보고된 바 없으나, 임부에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 임부에게는 투여하지 않는다.

2) 아캄프로세이트는 랫트에서 사람 투여용량과 당량을 투여하고, 토끼에서 사람 투여용량의 3배에 해당하는 당량을 투여했을 때 기형발생 작용이 있음이 나타났다. 아캄프로세이트칼슘은 300 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대인체투여용량과 당량) 이상을 경구투여했을 때 태자의 형성장애가 용량의존적으로 나타났다. 형성장애에는 수신증, 홍채형성이상, 망막형성이상, 식도뒤 쇄골하동맥을 포함한다. 50 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대인체투여용량의 0.2배)를 투여했을 때 아무 문제가 없었다. Burgundy Tawny 토끼에 400 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대인체 투여용량의 3배)를 투여했을 때 수신증이 증가하였다. 동물에서 발견된 결과는 알코올과 관련된 발달이상반응(선천선 알코올 증후군을 포함한)과 사람에서 신경성 및 행동장애의 완화한 증상과 관련되어 고려되어야 한다.

3) 비최기형성 작용 : 임신한 마우스에 아캄프로세이트 칼슘을 임신 15일부터 출산 후 28일(수유가 끝날 때)까지 960 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대 인체투여용량의 2배)를 투여했을 때 사산아가 증가했다. 320 mg/kg/day(체표면적당 용량으로 환산시 최대 인체투여용량의 1.5배)를 투여시 아무 영향이 없었다.

4) 동물실험에서 이 약은 모유중으로 이행되었다. 사람의 모유중으로의 이행에 대한 연구가 행해진 바 없으나 많은 약물이 사람의 모유로 분비되므로 수유부에는 투여하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

18세 이하의 소아 및 청소년에게 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

65세 이상의 환자에 대한 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. 연령이 높아질수록 신장기능이 저하되어 이 약이 축적될 수 있으므로 고령자에게 투여하지 않는다.

10. 과량투여시의 처치

이 약 1일 43 g 복용환자 1예를 포함하여 지금까지 보고된 과량투여 환자 총 5례의 경우, 위세척을 실시한 결과 모두 회복되었으며, 2예에서 설사가 관찰되었다.

어느 예에서도 이 약 과량투여로 인한 과칼슘혈증은 보고된 바 없으나, 만일 이런 증상이 나타날 경우 급성 과칼슘혈증 치료를 시행한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

12. 의약품동등성시험 정보

13. 기타

1) 약동학적 자료 : 아캄프로세이트는 개인차가 인정되기는 하나, 위장관을 통해 다소 흡수되며, 흡수속도는 느리다. 음식물은 이 약의 경구흡수를 저하시킬 수 있으며, 투여 7일 후 항정상태(steady state)에 도달한다. 한편 혈장단백과는 결합하지 않는다. 이 약의 50%는 대사되지 않고 뇨를 통해 제거되며, 크레아티닌청소율과 외견상의 총 혈장청소율 (total apparent plasma clearance), 신장청소율 및 혈장반감기 사이에 linear relationship이 인정된다. 한편 이 약의 약물동태는 간기능부전(Childs-Pugh 분류 A 또는 B)에 의해 변화되지 않는다.

2) 전임상 자료 : 전임상실험결과에서 독성징후는 칼슘과량투여와 관계가 있었으나 acetylhomotaurine과는 관계가 없었다. 설사, 연조직의 석회화, 신장 및 심장의 병변 을 포함해 인·칼슘대사장애가 관찰되었다.

이 약은 변이원성 또는 발암성 및 어떠한 기형발생 효과도 갖지 않는 것으로 나타났으며 생식기계에 대한 유해한 영향도 관찰되지 않았다.

가. 시험약 아캄프로세이트칼슘정333밀리그램[명인제약㈜]과 대조약 환인아캄프로세이트정(아캄프로세이트칼슘)[환인제약㈜]을 2×2 교차시험으로 각 1정씩 건강한 성인에게 공복 시 단회 경구 투여하여 59명의 혈중 아캄프로세이트를 측정한 결과, 비교평가항목치(AUC_t, C_max)를 로그 변환하여 통계 처리하였을 때, AUC_t는 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내이며, C_max는 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25를 벗어났다. 다만, C_max의 평균치 차가 log 0.9에서 log 1.11 이내이고, 제출된 비교용출시험자료가 동등하므로 의약품동등성시험기준 제17조제3항의 단서조항에 따라 생물학적으로 동등함을 입증하였다.

나. 의약품동등성시험기준 제17조제3항의 단서조항에 따라 제출된 시험약 아캄프로세이트칼슘정333밀리그램[명인제약㈜]과 대조약 환인아캄프로세이트정(아캄프로세이트칼슘)[환인제약㈜]과의 비교용출시험자료는 대조약과 용출양상이 동등하였다.