- 현재 메트포르민으로 치료를 받고 있지 않고 삭사글립틴 5mg을 필요로 하는 환자에서, 이 약의 권장 시작 용량은 삭사글립틴 5mg/메트포르민 500mg 서방정 1일 1회이며, 메트포르민의 위장관계 부작용을 줄이기 위해 단계적으로 용량을 조절한다.

- 메트포르민으로 치료를 받고 있는 환자에서, 삭사글립틴 권장용량은 5mg 1일 1회이며 이 약 용량은 복용 중이던 메트포르민의 용량 또는 이에 치료학적으로 근접한 적정 용량을 제공하도록 한다. 메트포르민 속방성에서 서방성 제제로의 변환시, 혈당 조절은 긴밀히 모니터링 되어야 하며 용량 조절이 적절히 이루어져야 한다.

- 삭사글립틴과 메트포르민의 병용요법에서 이 약으로 전환하는 환자에서, 이 약 용량은 삭사글립틴과 메트포르민의 기존 투여용량으로 시작할 수 있다. 메트포르민 속방성에서 서방성 제제로의 변환시, 혈당 조절은 긴밀히 모니터링 되어야 하며 용량 조절이 적절히 이루어져야 한다.

- 서방성 메트포르민과 병용하여 삭사글립틴 2.5mg을 필요로 하는 환자는 이 약 2.5mg/1000mg을 복용할 수 있다. 삭사글립틴 2.5mg을 필요로 하나 메트포르민으로 치료받고 있지 않은 환자이거나 메트포르민을 1000mg 이상으로 필요로 하는 환자는 개별 성분의 제제들을 복용하도록 한다.

1일 최대 권장용량은 삭사글립틴 5mg 및 서방성 메트포르민 2000mg이다.

다른 혈당강하제를 복용하다 이 약으로 전환한 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 특별히 평가되지 않았다. 혈당 조절의 변화를 유발할 수 있기 때문에 제2형 당뇨병 환자의 치료에서는 어떠한 변화도 주의 깊은 모니터링 하에서 이루어져야 한다.

이 약은 통째로 삼켜야 하며 절대로 부수거나, 자르거나 또는 씹어서는 안 된다. 간혹 이 약의 비활성 성분(부형제)이 대변을 통해 정제와 비슷한 모양의 부드러운 수화물의 형태로 배설될 수 있다.

강력한 CYP3A4/5 저해제: 강력한 CYP3A4/5 저해제 (예. 케토코나졸, 아타나자비르, 클라리스로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리스로마이신)와 병용 투여하는 경우 삭사글립틴의 1일 최대 권장 용량은 2.5mg이다. 이 환자들은 이 약 용량을 1일 1회2.5/1000mg으로 제한한다.

인슐린과의 병용 투여 :

인슐린과 병용 투여되는 경우 저혈당의 위험을 최소화시키기 위하여 더 낮은 용량의 인슐린 투여가 필요할 수도 있다.

메트포르민염산염

유산산증으로 인한 사망사례가 보고된 바 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 중등도(stage3b) 및 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 <45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m²). 심혈관 허탈 (쇽), 급성심근경색, 및 패혈증 등으로 인해서 또한 유발될 수 있는 신장애 (예, 혈청 크레아티닌 수치가 남성에서 1.5mg/dL 이상, 여성에서 1.4mg/dL 이상인 경우 또는 비정상적 크레아티닌 클리어런스) 환자

2) 이 약 또는 비구아니드계 약물에 과민반응의 병력이 있는 환자

3) 유산산증, 당뇨병성 케톤산증을 포함한 급성 또는 만성의 대사성 산증 환자. 당뇨병성 케톤산증은 인슐린으로 치료해야 한다.

4) 당뇨병성 전혼수

5) 이 약 또는 삭사글립틴에 대한 아나필락시스, 혈관부종 등의 중대한 과민반응의 병력이 있는 환자

6) 약물치료가 필요한 울혈성 심부전 환자

7) 방사선 요오드 조영물질을 정맥내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를사용한컴퓨터단층촬영술등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자에서는 이 약을 적어도 투여 48시간 전에 중지해야 하고, 48시간 이후에 신기능을 재평가하고 정상으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)

8) 중증감염증 또는 중증 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다.

9) 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.

10) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자

11) 간 기능장애(손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다), 폐경색, 중증의 폐기능장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장장애 환자

12) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

3. 이상반응

임상시험은 매우 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며 실질적으로 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다. 빈도는 다음과 같이 정의된다. 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000), 또는 매우 드물게 (<1/10,000).

1) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 (SAVOR: Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded Patients with Diabetes Mellitus)

삭사글립틴의 심혈관계 안전성 임상시험의 ITT(Intent-to-treat)군에 삭사글립틴을 1일 1회 5mg 또는 2.5mg을 투여 받은 환자 8,280명과 위약을 투여받은 환자 8,212명이 포함되었다. 이 중, 65세 이상은 8,561 명 (51.9%), 75세 이상은 2,330명 (14.1%)이었고, 삭사글립틴을 투여 받은 환자는 65세 이상이 4,290명, 75세 이상이 1,169명이었다. 삭사글립틴의 평균 노출기간은 1.8년이었고, 3,698명(45%)의 환자들이 2~3년간 삭사글립틴을 투여 받았다.

이 임상시험에서 삭사글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여되었다. 임상시험 결과, 삭사글립틴 투여 시 심혈관계 위험을 증가시키지 않았다 [10. 기타 항 참조]. 보고된 이상반응의 발생빈도는 삭사글립틴 투여군에서 72.5%, 위약 투여군에서 72.2%로 유사하였다.

확진된 췌장염의 발생빈도는 삭사글립틴 투여군 및 위약 투여군 모두 0.3%였고, 과민반응의 발생빈도는 삭사글립틴 및 위약 투여군 모두 1.1%였다. 림프구수 감소의 발생빈도는 삭사글립틴 투여군에서 0.5%, 위약 투여군에서 0.4%였다.

저혈당의 전체 발생빈도는 삭사글립틴 투여군에서 17.1%, 위약 투여군에서 14.8%였다. 중증의 저혈당 발생빈도는 삭사글립틴 투여군에서 2.1%, 위약 투여군에서 1.6%였다. 전체 및 중증의 저혈당 위험 증가는 주로 HbA1C 7% 미만인 환자들에서 관찰되었고, 인슐린 또는 메트포르민 단일요법에 삭사글립틴을 추가 요법으로 투여 받은 환자들 보다 설포닐우레아에 삭사글립틴을 추가 요법으로 투여 받은 환자들에서 중증의 저혈당 위험 증가가 관찰되었다.

2) 단독 요법 및 추가 병용요법

메트포르민염산염

서방성 메트포르민의 위약 대조 단독 요법 시험에서, 설사 및 오심/구토가 메트포르민 치료군의 5% 초과에서 보고되었으며 위약 대조군에서 보다 흔하게 보고되었다 (설사 9.6% vs 2.6%, 오심/구토 6.5% vs 1.5%). 설사는 서방성 메트포르민 투여 환자의 0.6%에서 시험약의 중단을 유발하였다.

삭사글립틴

24주간의 2개의 위약 대조 단독 요법 시험에서 환자는 삭사글립틴 1일 1회 2.5mg, 5mg, 위약을 투여받았다. 3개의 24주간의 위약 대조의 추가 병용요법 시험이 시행되었는데, 각각 속방성 메트포르민, 치아졸리딘디온(피오글리타존 또는 로시글리타존), 글리벤클라미드에 대한 추가 병용요법 시험이었다. 이 세 개의 임상시험에서, 환자들은 삭사글립틴 1일 1회 2.5mg, 5mg 또는 위약에 대한 추가병용 요법에 무작위 배정되었다. 삭사글립틴 10mg 치료군은 단독 요법 시험 중 하나 및 속방성 메트포르민과의 추가 병용 요법에 포함되었다.

두 개의 단독 요법 시험 및 속방성 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드에 추가 요법으로 투여한 시험들의 24주 자료 (혈당 구제 요법과 무관하게)를 모두 합한 사전 계획된 종합분석에서, 삭사글립틴 2.5mg 및 5mg을 투여 받은 환자의 전반적인 이상반응 발생률은 위약과 유사하였다 (각각 72.0%, 72.2% vs 70.6%). 이상반응으로 인한 치료의 중단은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg, 위약 투여 환자에서 각각 2.2%, 3.3% 및 1.8% 였다. 치료의 조기 중단과 관련된 가장 흔한 이상 반응(삭사글립틴 2.5mg 으로 치료 받은 최소 2명의 환자 또는 삭사글립틴 5mg으로 치료 받은 최소 2명의 환자에서 보고된)은 림프구감소증 (각각 0.1%, 0.5% vs 0%), 발진 (0.2%, 0.3% vs 0.3%), 혈중 크레아티닌 증가 (0.3%, 0% vs 0%), 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가 (0.1%, 0.2% vs 0%)였다. 본 종합분석에서 삭사글립틴 5mg을 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다 더 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 관계없이)은 표 1과 같다.

표 1. 위약 대조 임상시험*에서 삭사글립틴 5mg으로 투여 받은 환자의 5% 이상에서 보고 및 위약을 투여 받은 환자에서 보다 더 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

* 5건의 위약 대조 임상시험은 2건의 단독 요법 시험 및 메트포르민, 치아졸리딘디온, 글리벤클라미드 각각에 대한 각 1건의 추가 병용 요법 시험을 포함한다. 혈당 구제요법과 무관하게 24주 자료를 제시한다.

삭사글립틴 2.5mg을 투여 받은 환자에서, 두통(6.5%)은 5% 이상의 비율로 보고된 유일한 이상반응이며 위약을 투여 받은 환자에서 보고된 것 보다 흔하였다.

이러한 종합 분석에서, 삭사글립틴 2.5mg 또는 삭사글립틴 5mg을 투여 받은 환자의 2%이상에서 보고된 이상반응 및 위약과 비교시 1% 이상 더 흔하게 보고된 이상반응은 다음과 같다: 부비강염 (각각 2.9%, 2.6% vs. 1.6%), 복통 (2.4%, 1.7% vs. 0.5%), 위장염 (1.9%, 2.3% vs. 0.9%) 및 구토 (2.2%, 2.3% vs. 1.3%).

골절의 발생률은 삭사글립틴 (2.5mg, 5mg 및 10mg을 통합 분석)과 위약 각각에 대해 100 명-년당 1.0 및 0.6 이었다. 삭사글립틴을 투여 받은 환자에서 골절 사건의 발생률은 시간에 따라 증가하지 않았다. 인과관계는 확립되지 않았으며 비임상 시험에서 삭사글립틴의 뼈에 대한 부작용은 나타나지 않았다.

특발성 혈소판감소성 자반증의 진단과 일관되게 혈소판감소증이 임상 프로그램에서 관찰되었다. 삭사글립틴에 대한 이 사건의 상관관계는 알려져 있지 않다.

3) 인슐린과의 추가 병용 투여

인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 중대한 이상반응 및 이상반응으로 인한 중단을 포함하는 이상반응 발생율은 확인된 저혈당을 제외하고는 삭사글립틴과 위약이 유사하였다 (2. 이상반응 4) 저혈당 참조).

4) 삭사글립틴과 속방성 메트포르민을 치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자에게 투여시 이상반응

표 2는 삭사글립틴과 메트포르민을 치료경험이 없는 환자에게 추가로 실시한 24 주간의 활성 대조 임상시험에 참여한 환자들의 5% 이상에서 보고된 (연구자의 인과관계 평가와 무관) 이상반응을 제시하고 있다.

표 2. 이전에 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는 환자에서 삭사글립틴과 메트포르민의 병용 투여 : 삭사글립틴 5mg과 메트포르민을 병용 투여한 환자의 5% 이상에서 보고된(또한, 메트포르민 단독 투여환자 보다 흔하게 보고된) 이상 반응(연구자의 인과관계 평가와 무관).

* 메트포르민 속방정은 1일 500mg으로 투여를 시작하여 최대 1일 2000mg까지 조절되었다.

삭사글립틴을 속방성 메트포르민에 추가 병용 투여 또는 치료 경험이 없는 환자에게 병용 투여한 삭사글립틴과 속방성 메트포르민 병용투여 환자에서, 설사는 두 시험 모두에서 어느 치료군에서나 5% 이상 발생률로 보고된 유일한 위장관계 이상반응이다. 속방성 메트포르민에 대한 삭사글립틴 추가 병용 연구에서, 설사의 발생률은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg 및 위약군 각각에 대해서 9.9%, 5.8%, 및 11.2% 였다. 삭사글립틴과 속방성 메트포르민을 치료 경험이 없는 환자에게 병용 투여시, 설사의 발생률은 삭사글립틴 5mg + 속방성 메트포르민 투여군에서 6.9%, 위약 + 속방성 메트포르민 투여군에서 7.3%였다.

5) 저혈당

삭사글립틴 임상 시험에서, 저혈당의 이상반응은 저혈당에 대한 모든 보고에 근거했다; 동시적 혈당 측정은 요구되지 않았으며 몇몇의 환자들에서는 정상이었다. 그러므로 모든 보고가 확진된 저혈당을 반영한다고 결정 내리기는 불가능하다. 삭사글립틴 2.5mg 및 삭사글립틴 5mg에서 보고된 저혈당의 빈도를 위약과 비교시 단독 요법으로서는 각각 4.0%, 5.6% vs 4.1%였으며, 메트포르민에 추가 요법으로 투여시는 각각 7.8%, 5.8% vs. 5.0% 이었다. 기존 약물 치료 경험이 없는 환자에게 삭사글립틴 5mg을 속방성 메트포르민과 병용하여 투여시 보고된 저혈당의 빈도는 3.4%였으며, 위약과 속방성 메트포르민을 투여한 환자에서는 4.0%였다.

메트포르민 단독으로 적절하게 조절되지 않은 환자들에게 삭사글립틴 5mg를 추가하여 글리피자이드와 비교하는 활성 대조군 시험에서 삭사글립틴 5mg으로 저혈당이 보고된 발생율은 3%(13명의 환자에서 19건)이었고 글리피자이드에서 36.3%(156명의 환자에서 750건)이었다. 증상이 있었던 확인된 저혈당 (fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하)은 삭사글립틴 투여군에서는 보고되지 않았으며 글리피자이드 투여 환자에서는 35명이 보고되었다 (8.1%) (p<0.0001).

인슐린에 대한 추가 요법 임상 시험에서 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 삭사글립틴 5mg 투여군에서 18.4%였고 위약군에서 19.9%이었다. 그러나 증상을 동반한 확인된 저혈당의 빈도는(fingerstick 혈당 수치가 50mg/dL 이하) 삭사글립틴 5mg 투여군(5.3%)에서 위약군(3.3%)보다 높았다. 메트포르민과 병용하여 인슐린을 사용하였던 환자들에게서 확진된 저혈당의 발생률은 삭사글립틴군에서 4.8%, 위약군에서 1.9% 이었다.

메트포르민과 설포닐우레아 병용 요법에 삭사글립틴을 추가하는 요법의 임상 시험에서 보고된 저혈당의 전체적 빈도는 삭사글립틴 5mg 투여군에서 10.1%, 위약군에서 6.3%이었다. 확인된 저혈당의 빈도는 삭사글립틴 투여군에서 1.6%였으며, 위약군에서는 나타나지 않았다 [3. 일반적 주의 9) 참조].

6) 과민반응

삭사글립틴

5건의 최대 24주까지인 임상시험의 종합분석에서 두드러기 및 안면 부종 등의 과민반응관련 이상반응이 삭사글립틴 2.5mg, 삭사글립틴 5mg, 및 위약을 투여 받은 환자에서 각각 1.5%, 1.5% 및 0.4%로 보고되었다. 입원을 필요로 하거나 연구자에 의해 생명에 치명적이라고 보고된 이상반응은 없었다. 이러한 종합분석에서 삭사글립틴으로 치료 받은 환자 1명이 전신 두드러기 및 안면 부종으로 중단되었다.

7) 감염

삭사글립틴

지금까지 삭사글립틴의 공개, 대조, 임상시험 데이터베이스에서 삭사글립틴으로 치료 받은 4959명의 환자 중에서 6건 (0.12%)의 결핵이 보고되었으며 (1.1 건/1000 명-년), 대조약으로 치료받은 2868 명의 환자 중에서는 결핵의 보고가 없었다. 이 6 사례 중 2건은 실험실적 검사로 확인되었다. 나머지 사례는 정보가 제한적이며 결핵에 대한 추정적 진단이었다. 6건 모두 미국이나 서유럽에서는 발생하지 않았다. 캐나다에서 발생한 한 사례는 최근에 인도네시아를 방문했던 인도네시아 환자에서 발생하였다. 결핵이 보고되기 까지 삭사글립틴의 투여 기간은 144-929일이었다. 치료 후 백혈구 수치는 4건에서 정상치 범위내에 있었다. 1례는 삭사글립틴 투여 시작 전부터 림프구감소증이 있었으며 삭사글립틴 치료기간 동안 안정적으로 유지되었다. 마지막 환자는 결핵 보고 약 네 달 전 일회성으로 측정된 림프구 수가 정상 이하였다. 삭사글립틴의 사용과 관련된 결핵 발생의 자발적 보고는 없었다. 인과관계는 확립되지 않았으며 지금까지 결핵이 삭사글립틴 투여와 관련되는지에 대해 판단하기 위한 사례가 거의 없다.

지금까지 삭사글립틴 투여 환자에 대한 공개, 대조 임상시험의 데이터베이스에서, 삭사글립틴 투여 약 600일 이후에 식품매개의 치명적인 살모넬라 패혈증으로 추정되는 잠재적 기회 감염의 1 사례가 있었다. 삭사글립틴 투여와 관련된 기회 감염에 대한 자발적 보고는 없었다.

8) 활력 징후

삭사글립틴

삭사글립틴 단독 또는 메트포르민과 병용 투여 받은 환자에서 관찰된 임상적으로 유의한 활력 징후의 변화는 없었다.

9) 실험실적 검사

절대 림프구 수

삭사글립틴

절대 림프구수의 용량 비례적 평균 감소가 삭사글립틴에서 관찰되었다. 5건의 위약 대조 임상시험의 종합분석의 24주에서 삭사글립틴 5mg 과 10mg 을 위약과 상대적으로 비교시 기저 평균 절대 림프구 수인 약 2200 cell/microL에서 각각 약 100 및 120cells/microL의 평균 감소가 관찰되었다. 삭사글립틴 5mg을 메트포르민과 초기 병용요법으로 투여시 위약 및 메트포르민과 비교하였을 때도 비슷한 효과가 관찰되었다. 삭사글립틴 2.5mg을 위약과 비교시는 관찰되는 차이가 없었다. 림프구수가 750 cells/microL 이하로 보고된 환자의 비율은 삭사글립틴 2.5mg, 5mg, 10mg 및 위약군 각각에서 0.5%, 1.5%, 1.4%, 및 0.4%였다. 몇몇 환자들이 다시 투약시 재발하여 이 약을 투여 중단하기는 하였으나, 대부분의 환자에서 이 약에 반복적으로 노출시에 재발이 관찰되지는 않았다. 림프구수의 감소는 임상적으로 유의한 이상 반응과 관련이 없었다.

위약과 관련된 림프구수 감소의 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 일상적이지 않거나 지속적인 감염 등의 임상적 징후가 있는 경우, 림프구수를 측정해야 한다. 이 약이 림프구 이상 (예. 사람 면역결핍 바이러스)이 있는 환자에서 림프구수에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

10) 혈소판

삭사글립틴

6건의 이중 맹검, 대조 임상 유효성 및 안전성 연구에서 삭사글립틴은 혈소판 수치에 임상적으로 유의하거나 지속적인 영향을 미치지 않는 것으로 입증되었다.

11) 비타민 B12

비타민 B12 감소 및 결핍이 흔하게 보고되었다.

12) 시판 후 조사

삭사글립틴 사용 시판 후 조사 기간 동안 추가적인 이상반응이 확인되었다. 이러한 반응들은 불분명한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 그 빈도를 확실하게 추정하는 것 또는 약물 노출에 대한 인과관계 성립을 하는 것은 일반적으로 불가능하다.

• 아나필락시스, 혈관부종과 박탈 피부 증상을 포함한 과민 반응, 수포성 유사천포창

• 급성 췌장염

• 중증 및 장애를 동반하는 관절통

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 약 5년 동안 664명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.57%(37/664명, 총 56건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례는 없었다.

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

4. 일반적 주의

1) 유산산증

유산산증은 이 약 투여 기간 중 메트포르민의 축적으로 발생할 수 있는 매우 드물지만 중대한 대사 합병증이다; 발생시 약 50%에서 치명적이다. 유산산증은 급성신기능악화, 심폐질환 및 패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유산산증은 당뇨병을 포함한 여러 병태생리학적 상태와 연관되어 유의한 조직 관류저하 및 저산소혈증이 있을 때 또한 발생할 수 있다. 유산산증은 혈중 유산염 수치의 증가 (>5mmol/L), 혈중 pH 감소, 음이온 차이가 증가하는 전해질 불균형, 유산염/피브루산염 비의 증가로 특징지어진다. 메트포르민이 유산산증의 원인으로 영향을 끼진 경우, 메트포르민의 혈장 수치는 일반적으로 5ug/mL 초과이다.

메트포르민 염산염을 투여 받는 환자에서 유산산증의 보고률은 매우 낮다 (약 0.03 사례/1000 명-년, 0.015 치명적 사례/1000 명-년). 임상시험에서 메트포르민에 노출된 20,000 명-년 이상에서, 유산산증의 보고는 없었다. 보고된 사례는 내인성 신질환 및 신장 관류저하를 포함한 유의한 신장애가 있거나, 종종 여러 병존하는 의학적/수술적 문제가 있고 여러 병용 약물이 있는 당뇨 환자에서 일차적으로 발생하였다. 약물치료를 필요로 하는 울혈성 심부전이 있는 환자, 특히 불안정 또는 급성 울혈성 심부전이 있고 관류저하 및 저산소혈증의 위험이 있는 환자들에서는 유산산증의 위험이 증가한다. 유산산증의 위험은 신장애의 정도와 환자의 나이에 따라 증가한다.

또한 메트포르민은 저산소혈증, 탈수 또는 패혈증과 관련된 어떠한 상태가 있는 경우에 즉시 중단하도록 한다. 간기능 부전은 유산 제거 능력을 유의하게 제한할 수 있으므로, 메트포르민은 간질환의 임상적 또는 실험실적 근거가 있는 환자에게 일반적으로 투여를 피하도록 한다. 알코올이 메트포르민의 유산 대사에 대한 영향을 강화시키므로 메트포르민을 복용 중일 때는 과도한 알코올 섭취를 주의해야 한다.

유산산증의 발현은 종종 포착하기 힘들며, 권태감, 근육통, 호흡곤란, 무력증, 비특이적인 복통 등의 비특이적인 증상들만이 동반된다. 연관되어 저체온증, 저혈압 및 더 현저한 산증이 동반된 내성 서맥이 있을 수 있다. 환자 및 의료진은 이러한 증상의 가능한 중요성을 알아야 하며, 환자는 이러한 증상이 발생시 의료진에게 즉시 보고하도록 한다. 상황이 명확해질 때까지 메트포르민은 중단해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈중 포도당 및 필요한 경우, 혈중 pH(<7.35), 유산 수치 및 혈중 메트포르민 수치까지도 유용할 수 있다. 일단 환자가 메트포르민 어느 용량 수준에서 안정화되면, 치료 시작시기에 흔한 위장관계 증상은 약물과 관련성이 거의 없다. 추후 발생하는 위장관계 증상은 유산산증 또는 다른 중대한 질환에 의한 것 일 수 있다.

메트포르민을 복용하는 환자에서 정상 상한치 이상이면서 5mmol/L 미만인 공복상태의 정맥 혈장 유산 수치는 반드시 유산산증을 나타내기 보다는 잘 조절 되지 않은 당뇨병 또는 비만, 활발한 신체 활동, 또는 샘플 처리에 있어 기술적 문제와 같은 다른 기전으로 설명될 수 있다.

유산산증은 케톤산증 (케톤뇨증, 케톤혈증)의 근거가 없는 대사 산증이 있는 모든 당뇨병 환자에서 의심되어야 한다.

유산산증은 의학적 응급 상황으로 입원하에 치료되어야 한다. 메트포르민을 복용하는 유산산증이 있는 환자에서, 약물은 즉시 중단되어야 하며 일반적인 지지 요법들이 즉시 시작되어야 한다. 메트포르민 염산염은 투석가능하기 때문에 (좋은 혈류역학적 상태하에 170mL/min까지의 클리어런스로), 신속한 혈액투석이 산증을 교정하고 축적된 메트포르민을 제거하기 위해 권고된다. 이러한 조치로 종종 증상을 신속히 제거하고 회복할 수 있다.

2) 췌장염

삭사글립틴을 복용한 환자에서 급성 췌장염에 대한 시판 후 조사 보고가 있었다. 이 약의 복용 시작 후, 환자들은 췌장염의 징후와 증상에 대해 주의 깊게 관찰되어야 한다. 만약 췌장염이 의심 된다면, 이 약의 복용은 신속하게 중단되어야 하고 적절한 조치가 시작되어야 한다. 이 약을 사용하는 동안 췌장염의 병력이 있는 환자에서 췌장염으로의 발전에 대한 위험도가 증가 한다는 것은 알려지지 않았다.

3) 신기능 평가

메트포르민은 사실상 신장으로 배설되며, 메트포르민 축적과 유산산증의 위험은 신기능 장애의 정도에 따라 증가한다. 따라서 이 약은 신장애 환자에서 금기이다.

이 약 투여 시작 전, 그리고 최소한 매 년, 신기능은 평가되고 정상으로 확인되어야 한다. 정상치보다 낮은 크레아티닌 청소율의 환자 및고령자는 적어도 1년에 2~4회는 신기능 검사를 확인하여야 한다. 크레 아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m²)인 경우 이 약 투여를 중지한다. 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투여를 시작하는 경우 (고 혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 와같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 즉시 그리고 일시적으로 메트 포르민 투여를 중단해야 한다.

4) 간기능 장애

간장애 환자에서 메트포르민의 투여는 유산산증의 일부 사례와 관련이 있었다. 따라서 이 약은 간장애 환자에게 권고되지 않는다.

5) 비타민 B12

메트포르민은 비타민 B12 수치를 감소시킬 수 있다.

낮은 비타민 B12 수치의 위험은 메트포르민 용량, 치료 기간 증가 및/또는 비타민 B12 결핍을 유발하는 것으로 알려진 위험 인자가 있는 환자에서 증가한다. 비타민 B12 결핍이 의심되는 경우(빈혈 또는 신경 병증과 같은), 혈청 비타민 B12 수치를 모니터링 해야 한다. 비타민 B12 결핍 위험 인자가 있는 환자에게는 정기적인 비타민 B12 모니터링이 필요할 수 있다. 메트포르민 요법은 메트포르민에 내약성이 있고 금기가 아닌 한 지속되어야 하며, 현행 임상 지침에 따라 비타민 B12 결핍에 대한 적절한 교정 치료가 제공되어야 한다.

6) 알코올 섭취

알코올은 메트포르민의 유산 대사에 대한 영향을 강화시키므로 이 약을 복용하는 동안 과한 알코올 섭취를 하지 않도록 한다.

7) 외과적 처치

이 약은 외과적 처치 전에 일시적으로 중단되어야 하며 (음식 및 음료 섭취 제한을 요하지 않는 경미한 시술 제외) 환자의 경구 섭취가 다시 가능해지고 신기능이 정상으로 평가되기 전까지 재시작 되어서는 안 된다.

8) 기존 조절되던 제 2형 당뇨 환자의 임상적 상태 변화

기존에 이 약으로 잘 조절되던 제2형 당뇨환자에서 실험실적 이상 또는 임상적 이상 증상 (특히 모호하고 특징짓기 어려운 증상)이 발생하는 경우는 케톤산증 또는 유산산증의 증거를 찾기 위한 평가가 신속히 이루어 져야 한다. 이러한 평가는 혈청 전해질 및 케톤, 혈중 포도당 및 필요에 따라 혈중 pH, 유산, 피브린산, 및 메트포르민 농도를 포함해야 한다. 케톤산증 또는 유산산증이 발생한 경우, 이 약은 즉시 중단되어야 하며 다른 적절한 교정 치료가 시작되어야 한다.

9) 저혈당 유발 약물의 사용

삭사글립틴

삭사글립틴을 저혈당을 유발한다고 알려진 약물인 인슐린 혹은 설포닐우레아와 병용 투여되었을 때 확진된 저혈당의 발생률은 인슐린 혹은 설포닐우레아와 병용 투여된 위약보다 증가되었다. 따라서 삭사글립틴과 병용 투여시 저혈당의 위험을 최소화시키기 위해 인슐린 및 인슐린 분비촉진제의 용량을 줄이는 것이 필요할 수 있다 (용법용량 참조).

메트포르민염산염

저혈당은 통상적 사용 환경하에서는 메트포르민 단독 투여 환자에서는 발생하지 않으나, 칼로리 섭취가 부족하거나, 격렬한 운동 후 칼로리 보충을 하지 않은 경우 및 다른 혈당저하제 (설포닐우레아 및 인슐린 등) 또는 에탄올과 병용하는 동안 발생할 수 있다. 노인, 쇠약자, 또는 영양 부족 환자 및 부신 또는 뇌하수체 부전, 알코올 중독이 있는 환자는 저혈당에 특히 취약하다. 저혈당은 노인 및 베타차단제를 복용 중인 환자에서는 인지하기 어려울 수 있다.

10) 신기능 또는 메트포르민 분포에 영향을 주는 병용 약물

신기능에 영향을 주거나 유의한 혈류역학적 변화를 일으키거나 또는 신세뇨관 분비에 의해 제거되는 양이온 약물과 같은 메트포르민 분포에 영향을 주는 병용 약물은 주의하여 투여해야 한다.

11) 요오드 조영제를 혈관 내 투여하는 방사선 검사

요오드 조영제의 혈관 내 투여는 신기능의 급격한 변화를 유발할 수 있으며 메트포르민 투여 환자에서 유산산증과 관련된다. 따라서 이러한 검사가 예정된 환자에서는 이 약 투여를 시술시 또는 전에 일시적으로 중단하고 시술 후 48시간까지 보류한 후 신기능을 재평가 하여 정상임이 확인된 다음에 재시작한다.

12) 저산소 상태

심혈관 허탈(쇽), 급성 울혈성 심부전, 급성 심근 경색, 그리고 저산소증을 보이는 다른 상태들도 유산산증과 관련되며, 또한 전신성 고질소혈증을 유발할 수도 있다. 이러한 상태가 이 약 복용 환자에서 발생하면, 이 약 투여를 즉시 중단한다.

13) 과민 반응

삭사글립틴을 복용한 환자에서 중대한 과민반응에 대한 시판 후 조사 보고가 있었다. 이러한 반응들은 아나필락시스, 혈관부종과 박탈 피부 증상을 포함한다. 이러한 반응들의 발발은 삭사글립틴의 치료를 개시한 후 처음 3개월 이내에 발생되었고, 최초 투여 후 발생한 몇건의 보고가 있었다. 만약 중대한 과민반응이 의심된다면, 이 약의 복용을 중단하고, 그 증상에 대해 다른 잠재적 원인을 분석하고, 당뇨에 대한 대체 치료를 시작해야 한다.

14) 중증 및 장애를 동반하는 관절통

DPP4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.

15) 대혈관 합병증

이 약 또는 다른 항당뇨 약에 의한 대혈관 합병증 위험 감소에 대한 결론적인 근거를 확립한 임상시험은 없었다.

16) 심부전

SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험에서, 삭사글립틴 투여 시 심부전으로 인한 입원 위험이 위약 투여군보다 약간 증가된 것으로 관찰되었으나 인과 관계는 확인되지 않았다. 심부전의 병력 또는 중등도~중증의 신장애 등, 심부전으로 인한 입원의 위험 요소가 있는 환자들에서는 주의해서 사용해야 한다. 이 약으로 치료를 시작 할 경우 환자들에게 심부전의 징후나 증상에 대하여 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 심부전의 증상 및 징후가 나타날 경우, 즉시 보고해야 한다. [2. 이상반응 항, 1) SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험 참조]

17) 수포성 유사천포창

DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의와 상담해야 한다.

5. 상호작용

1) 강력한 CYP3A4/5 저해제

삭사글립틴

케토코나졸은 삭사글립틴 노출을 유의하게 증가시킨다. 삭사글립틴 혈장 농도의 비슷한 유의한 증가가 다른 강력한 CYP3A4/5 저해제 (예, 아타나자비르, 클라리스로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 및 텔리스로마이신) 병용 투여시 예상된다. 강력한 CYP3A4/5 저해제와 병용시 삭사글립틴 용량은 2.5mg으로 제한된다.

2) 양이온 약물

메트포르민염산염

이론적으로 신세뇨관 분비를 통해 배설되는 양이온 약물

메트포르민은 유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2의 기질이다.

- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될수 있음

- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및약효가 증가될 수 있음

- OCT2 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음

- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포르 민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨 제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산 산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

3) 다른 약물과의 병용

메트포르민염산염

몇몇 약물은 저혈당을 쉽게 유발하고 혈당 조절을 어렵게 만들 수도 있다. 이러한 약물은 티아지드 및 다른 이뇨제, 코르티코스테로이드, 페노치아진, 갑상선 약물, 에스트로겐, 경구 피임약, 페니토인, 니코틴산, 교감신경흥분제, 칼슘 채널 차단제, 및 이소니아지드를 포함한다. 이 약 투여 환자에게 이러한 약물을 투여 시, 환자는 혈당 조절 실패에 대해 긴밀히 관찰되어야 한다. 이 약 투여 환자에게 이러한 약물을 투여 중단 시, 환자는 저혈당에 대해 긴밀히 관찰되어야 한다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부에 대한 투여

이 약 또는 각 성분에 대해 임부를 대상으로 한 비교 임상시험은 수행되지 않았다. 동물 생식독성 시험으로 사람에서의 반응을 예측할 수 없으므로, 이 약은 다른 항당뇨 약물과 마찬가지로 명백하게 필요할 경우에만 임부에서 사용되어야 한다.

기관형성기의 임신한 랫트 및 토끼에게 삭사글립틴과 메트포르민의 병용 투여는 랫트에서 최대 권장 사람 용량(MRHD; 삭사글립틴 5mg 및 메트포르민 2000mg) 의 최대 100배 및 10배, 토끼에서 MRHD의 249배 및 1.1배의 전신 노출 (AUC)를 나타내는 농도로 시험하였을 때 어느 종에서도 태아독성 또는 기형유발효과가 없었다. 랫트에서, 경미한 발생 과정에 대한 영향이 불안정한 늑골의 발생률 증가로 국한되어 제한적으로 일어났다; 모체 독성은 모체의 식이 섭취 감소 및 시험기간 동안 11 -17%의 체중 감소에 국한되었다. 토끼에서, 병용 투여는 일부 모체에서 (30 중 12) 사망, 빈사 또는 유산이 발생하여 내약성이 좋지 않았다. 그러나 평가 가능한 새끼를 밴 살아남은 모체들 중에서 모체 독성은 21-29일의 임신기간 동안 약간의 체중 감소로 제한적이었다; 이 새끼들에서 발생 독성은 7%의 태자 체중 감소 및 태자 설골 골화 지연의 낮은 발생률로 제한적이었다.

삭사글립틴

삭사글립틴은 기관형성기의 임신한 랫트 및 토끼에게 평가된 어떤 용량에서도 최기형성을 나타내지 않았다. 랫트에서 240mg/kg의 용량 또는 5mg/day가 최대 권장 사람 용량(MRHD)일때 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 각각에 대해 약 1503배 및 66배의 사람 노출에서 골반의 불완전 골화 및 발달 지연이 발생하였다. 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 각각에 대해 MRHD의 7986 및 328배로 노출시에, 모자 독성 및 태자 체중의 감소가 관찰되었다. 200mg/kg의 모성 독성 용량 또는 MRHD의 약 1432배 및 992배에 노출시 토끼에서 경미한 골격 변이가 발생하였다.

삭사글립틴을 임신 6일째부터 수유 20일째까지의 암컷 랫트에 투여시 모성 독성 용량에서만 (MRHD에서 삭사글립틴 및 그 활성 대사체 노출의 1629배 및 53배 이상) 수컷 및 암컷 자손들에서 체중 감소가 나타났다. 삭사글립틴의 어떠한 용량에서도 랫트의 자손들에서 기능적 또는 행동적 독성이 나타나지 않았다.

삭사글립틴은 임신한 랫트에 투여시 태반을 통과하여 태자에게로 간다.

메트포르민염산염

메트포르민은 최대 600mg/kg/day의 용량으로 랫트 및 토끼에게 투여시 최기형성이 없었다. 이는 각각 랫트 및 토끼에서 체표면적 비교에 근거하면 2000mg인 최대 권장 사람 용량의 약 2 배 및 6배의 노출을 나타낸다. 태자 농도 측정은 메트포르민에 대한 부분적 태반 장벽을 입증하였다.

2) 수유부에 대한 투여

이 약 복합제로서 수유 중인 동물에게 수행한 시험은 없다. 개별 성분으로 수행한 시험에서, 삭사글립틴 및 메트포르민 모두 수유 중인 랫트의 유즙으로 분비되었다. 삭사글립틴 또는 메트포르민이 사람 유즙으로 분비되는 지는 알려지지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

이 약

노인 환자들은 신기능이 감소하기 쉽다. 메트포르민은 신장애 환자에서 금기이기 때문에, 연령이 증가함에 따라 노인에서 신기능은 주의깊게 모니터 해야 하며 이 약은 주의하여 투여한다.

삭사글립틴

6개의 이중맹검 대조 임상시험의 총 피험자(N=4148) 중 65세 이상이 634명(15.3%), 75세 이상이 59명(1.4%)이었다. 65세 이상 및 고령자에서의 안전성과 유효성은 젊은 환자와 차이가 없었다. 이 환자군과 젊은 환자군 사이에 반응성에 차이는 없었으나 일부 고령자에서 감수성이 증가할 수 있음을 배제할 수는 없다.

메트포르민염산염

비록 다른 보고된 임상 경험상 노인과 젊은 환자 간에 반응성의 차이는 확인되지 않았으나, 메트포르민 대조 임상시험은 노인이 젊은 환자와 다르게 반응하는지를 평가할 수 있는 정도의 충분한 노인 환자가 포함되지 않았다. 메트포르민은 실질적으로 신장을 통해 배설되는 것으로 알려져 있다. 메트포르민의 유산산증 위험이 신장애 환자에서 크기 때문에, 이 약은 정상 신기능 환자에서만 투여되어야 한다. 고령자에 있어 노화는 신기능 저하와 관련이 있기 때문에 환자의 신기능에 근거하여 적절한 혈당 조절 효과를 얻는 최소용량을 설정해야 한다.

고령자는 정기적으로 신기능을 모니터링 해야 하고, 일반적으로 고령 자에게는 최대용량을 투여하지 않는다.

9. 과량투여시의 처치

삭사글립틴

대조 임상시험에서, 경구 투여 삭사글립틴을 건강한 피험자에게 2주 동안 일일용량 400mg까지 (최대 권장 사람 용량의 80배) 투여하였을 때 용량-상관적 임상적 이상반응이 없었으며 QTc 간격이나 심박수에 임상적으로 의미있는 영향을 주지 않았다.

과량투여시에는 환자의 상태에 따라 적절한 대증치료를 한다. 삭사글립틴과 주대사체는 혈액투석에 의해 제거된다 (4시간동안 용량의 23%).

메트포르민염산염

50g을 초과하는 양을 섭취한 경우를 포함하여, 메트포르민 염산염의 과량 투여가 보고되었다. 저혈당이 약 10%에서 보고되었으나, 메트포르민 염산염과의 상관성은 확립되지 않았다. 유산산증은 메트포르민 과량 투여의 약 32%에서 보고되었다. 메트포르민은 좋은 혈류 역학적 상태 하에서 최대 170mL/min의 클리어런스로 투석가능하다. 따라서 메트포르민 과량 투여가 의심되는 환자에서 축적된 약물의 제거에 투석이 유용할 수 있다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

1) 약리작용

삭사글립틴

삭사글립틴은 매우 강력한(Ki : 1.3 nM) 선택적, 가역적, 경쟁적 DPP4 억제제이다. 제 2 형 당뇨병 환자에서 삭사글립틴 투여는 24 시간 동안 DPP4 효소 활성을 억제했다. 경구 포도당 부하 후, 이 DPP4 억제는 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 및 포도당-의존 인슐린 분비 폴리펩타이드 (GIP) 를 포함한 활성 인크레틴 호르몬의 순환 수준을 2~3 배 증가시킨다. 이로 인해 글루카곤 농도를 감소시키고 포도당-의존 베타세포 반응을 증가시켜 인슐린과 C-펩타이드 농도를 높인다. 이는 공복 혈당 농도를 낮추고 경구 포도당 부하 또는 식후 포도당 변동폭의 감소와 관련이 있다. 삭사글립틴은 제 2 형 당뇨병 환자의 공복 및 식후 혈당을 감소시켜 혈당 조절을 개선한다.

메트포르민염산염

메트포르민은 혈당강하제로 제 2형 당뇨병 환자에서 포도당 내성을 개선하고, 기저 혈당 및 식후 혈당을 감소시킨다. 메트포르민은 간에서 포도당 생성을 감소시키고, 포도당의 장 흡수를 감소시키고, 말초에서 포도당 흡수 및 이용을 증가시켜 인슐린 민감성을 개선시킨다. 메트포르민은 설포닐우레아와 다르게 제 2형 당뇨병 환자 또는 정상인에서 저혈당을 일으키지 않으며(특별한 상황 제외, 4. 일반적 주의 참조), 고인슐린혈증을 일으키지 않는다. 메트포르민 치료 시 인슐린 분비는 변하지 않으나 공복 시 인슐린 농도 및 혈중 인슐린 반응은 감소할 수 있다.

2) 약동학적 정보

건강한 성인에서 삭사글립틴/메트포르민염산염 서방정 5/500mg 및 5/1000mg은 각각 동일 용량의 삭사글립틴 단일제 및 메트포르민염산염 서방성 단일제 병용 투여와 생물학적으로 동등하였다.

3) 임상시험 정보

메트포르민과 초기 병용

약물 치료 경험이 없는 혈당 조절이 불충분한 환자(HbA1c 8-12%)에서 초기병용 요법으로 메트포르민과 병용한 삭사글립틴 5mg의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주 동안의 이중맹검, 활성 대조 시험이 수행되었다. 삭사글립틴 5mg과 메트포르민을 병용한 초기요법은 초기요법으로서 삭사글립틴 단독요법 또는 메트포르민 단독요법에 비해 HbA1c(표 3 참조), FPG 및 PPG을 유의하게 개선시켰다. 삭사글립틴 5mg 및 메트포르민을 사용한 초기요법 후 HbA1c, PPG 및 FPG의 개선은 76 주까지 지속되었다. 메트포르민과 위약 병용요법에 비해 삭사글립틴 5mg 과 메트포르민 병용요법의 HbA1c 변화는 76 주에 –0.5%였다.

표 3. 초기요법으로서의 메트포르민과 삭사글립틴 병용투여의 활성-대조 연구에서 24주차 결과*

* 연구의 마지막 관찰 또는 구제가 필요한 환자를 위한 피오글리타존 구제요법 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat)

† 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균

‡ 위약+메트포르민 대비 p-값 <0.0001

§ 위약+메트포르민 대비 p-값 <0.05

메트포르민 단독요법에 대한 삭사글립틴의 추가 병용

메트포르민 단독요법으로 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10%)에서 메트포르민과 병용한 삭사글립틴의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 24주 동안의 이중맹검, 메트포르민 위약 대조 시험에 대한 추가요법 시험이 수행되었다. 삭사글립틴 2.5mg 및 5mg은 위약에 비교하여 HbA1c(표 4 참조), FPG 및 PPG을 유의하게 개선시켰다. 삭사글립틴 5mg 및 메트포르민 치료 후 HbA1c, PPG 및 FPG의 개선은 102 주까지 지속되었다. 위약 및 메트포르민 치료와 비교했을 때 삭사글립틴 5mg 및 메트포르민 치료 후의 HbA1c 변화는 102 주차에 –0.8% 였다.

표 4. 메트포르민 단독요법에 삭사글립틴 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 결과*

* 연구의 마지막 관찰 또는 구제가 필요한 환자를 위한 피오글리타존 구제요법 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat)

† 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균

‡ 위약+메트포르민 대비 p-값 <0.0001

§ 위약+메트포르민 대비 p-값 <0.05

메트포르민과 삭사글립틴의 추가병용을 메트포르민과 설포닐우레아와 비교

메트포르민 단독요법에서 불충분한 혈당 조절 (HbA1c 6.5%-10%)을 보인 제 2 형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 병용한 설포닐우레아(글리피지드 5mg, 20mg까지 필요한 만큼 적정, 평균 용량 15mg)와 비교하여 메트포르민과 병용한 삭사글립틴 5mg의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 52 주 동안의 이중맹검 시험이 수행되었다. 52주 후, 삭사글립틴 및 글리피지드 치료군은 임상시험계획서별 분석에서 HbA1c의 베이스라인 대비 유사한 평균값 감소를 나타냈다(각각 –0.7% 대 -0.8%, 두 치료군 모두에서 평균 베이스라인 HbA1c의 7.5 %). 치료의향 분석은 일관된 결과를 보여주었다. FPG의 감소는 삭사글립틴 군에서 약간 적었다.

표 5. 메트포르민에 글리피지드 병용요법과 비교한 메트포르민에 삭사글립틴 추가 병용요법의 활성-대조 연구에서 52주차 결과*

* 연구의 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단 (intent-to-treat)

† 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균

‡ 삭사글립틴+메트포르민은 신뢰구간의 상한이 미리 지정된 비열등성 한계인 0.35%보다 작기 때문에 글리피지드+메트포르민보다 열등하지 않은 것으로 간주됨

인슐린(+/- 메트포르민) 요법에 대한 삭사글립틴의 추가병용

인슐린 단독요법 또는 안정 용량의 메트포르민과 인슐린 병용요법으로 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자에서(HbA1c 7.5-11%) 안정 인슐린 용량과 병용된 삭사글립틴의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 24 주 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 시험이 수행되었다. 메트포르민 유무에 관계없이 인슐린의 삭사글립틴 5mg 추가요법은 인슐린의 위약 추가요법과 비교하여 24 주 후에 HbA1c(표 6 참조) 및 PPG을 유의하게 개선시켰다. 메트포르민 사용 및 미사용 인슐린에 삭사글립틴 5 mg을 추가로 투여한 환자에서 위약에 비해 유사한 HbA1c 감소가 달성되었다(두 하위군 모두에서 –0.4 %). 위약과 비교하여 삭사글립틴의 HbA1c 변화는 52 주에 –0.4%였다.

표 6. 인슐린에 삭사글립틴 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 결과*

* 연구의 마지막 관찰 또는 구제가 필요한 환자를 위한 인슐린 구제요법 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat)

† 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균

‡ 위약+인슐린 대비 p-값 <0.0001

메트포르민과 설포닐우레아 병용요법에 대한 삭사글립틴의 추가 병용

혈당조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10%)에서 메트포르민 및 설포닐우레아(SU)와 병용된 삭사글립틴(1 일 1 회 5mg)의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24 주 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 시험이 수행되었다. 삭사글립틴은 위약에 비해 HbA1c(표 7 참조) 및 PPG을 유의하게 개선시켰다.

표 7. 메트포르민 및 설포닐우레아에 삭사글립틴 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 결과*

* 치료 중단 전 마지막 관찰을 이용한 치료의도집단(intent-to-treat)

† 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균

‡ 위약+메트포르민+SU 대비 p-값 <0.0001

다파글리플로진과 메트포르민 병용요법에 대한 삭사글립틴의 추가 병용

메트포르민 기저요법에 다파글리플로진 병용투여로 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10.5%) 를 대상으로 실시한 24 주 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 연구에서 추가요법으로서 삭사글립틴 5mg을 위약과 비교하였다. 다파글리플로진 및 메트포르민에 삭사글립틴 5mg을 추가로 치료받은 치료군은 24 주에 다파글리플로진 및 메트포르민에 위약을 추가로 치료받은 치료군에 비해 HbA1c에서 통계적으로 유의하게 (p-값 <0.0001) 더 큰 감소를 달성했다 (표 8 참조).

HbA1c <7 %를 달성한 환자의 비율

24 주에 HbA1c <7 %를 달성한 환자의 비율은 다파글리플로진, 메트포르민, 위약 병용치료군에서 23.1% (95% CI [16.9, 29.3])였던 것에 비해 삭사글립틴 5mg, 다파글리플로진, 메트포르민 병용치료군에서 35.3% (95 % CI [28.2, 42.4])으로 더 높았다.

표 8. 다파글리플로진과 메트포르민 병용요법에 삭사글립틴 추가 병용요법 위약-대조 연구에서 24주차 HbA1c

* 구제 또는 치료 중단에 관계없이 모든 사후 기준 데이터를 포함한 공분산 분석. 24주차 데이터가 누락된 모든 피험자에 대해 위약 데이터를 사용하여 치료효과의 유실을 모델링하기 위해 다중 대치를 사용하여 계산된 모델 추정치

^† 무작위 배정으로 치료받은 환자의 수

^‡ 기저치에 따라 보정된 최소 제곱 평균

^¶ p-값 <0.0001

메트포르민 요법에 삭사글립틴 및 다파글리플로진 추가 병용

메트포르민에 삭사글립틴과 다파글리플로진 모두를 동시에 추가하는 요법과 메트포르민에 삭사글립틴 또는 다파글리플로진 하나를 추가하는 요법을 비교하기 위해 메트포르민 단독요법(HbA1c 8-12%)에서 혈당 조절이 불충분한 제 2 형 당뇨병 환자가 24 주 무작위배정, 이중맹검, 활성대조군 임상연구에 참여했다. 삭사글립틴 및 다파글리플로진 치료군은 24 주에 삭사글립틴 치료군 또는 다파글리플로진 치료군에 비해 HbA1c의 현저한 감소를 달성했다 (표 9 참조).

표 9. 메트포르민에 삭사글립틴 및 다파글리플로진 동시 추가요법과 메트포르민에 삭사글립틴 또는 다파글리플로진 중 하나의 추가요법을 비교하는 활성 대조 시험에서 24 주차 HbA1c

* LRM = 경시적 반복측정 (구제 전 값 사용)

† 베이스라인 및 적어도 1 회 이상 베이스라인-후 유효성 측정을 받은, 무작위배정 및 치료받은 환자

‡ 베이스라인 값에 맞게 보정된 최소제곱평균

§ p-값 < 0.0001

¶ p-값=0.0166

HbA1c<7%를 달성한 환자 비율

삭사글립틴과 다파글리플로진 병용치료군에서, 삭사글립틴 치료군 환자의 18.3% (95% CI [13.0, 23.5]) 및 다파글리플로진 치료군 환자의 22.2% (95% CI [16.1, 28.3])와 비교하여, 환자의 41.4% (95% CI [34.5, 48.2])가 7% 미만의 HbA1c 수준을 달성했다.

SAVOR 심혈관계 안전성 임상시험

1차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중의 복합 평가변수이다. 2차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련사망, 비치명적인 심근경색 또는 비치명적인 뇌졸중, 심부전에 따른 입원 및 불안정한 협심증에 따른 입원 또는 관상동맥재개통술로 인한 입원이 포함되었다. 기존 치료에 추가된 삭사글립틴은 주요한 심혈관계 이상반응의 위험이나 심부전, 심부전에 따른 입원 및 불안정한 협심증에 따른 입원 또는 관상동맥재개통술로 인한 입원의 위험을 높이지 않았다.

표 10. SAVOR: 복합 심혈관계 평가변수 결과

4) 비임상시험

발암성, 돌연변이성 또는 생식력 장애를 평가하기 위해 이 약으로 수행한 동물 시험은 없다. 다음 자료는 삭사글립틴과 메트포르민 각각에 대한 시험에서의 결과에 근거한다.

삭사글립틴

삭사글립틴은 평가된 최고 용량에서 마우스 (50, 250, 600mg/kg)나 랫트 (25, 75, 150, 300 mg/kg) 어느 동물에서도 종양을 야기하지 않았다. 마우스에서 평가된 최고 용량은 MRHD 5mg/day에 대해 수컷은 약 870배, 암컷은 약 1165배의 노출을 나타낸다. 랫트의 경우, MRHD에 대해 수컷은 355배, 암컷은 2217배의 노출을 나타낸다.

삭사글립틴은 in vitro Ames 박테리아 시험 (±대사 활성), 일차 사람 림프구에서의 in vitro 세포 유전 시험, 랫트에서의 in vivo 경구 소핵 시험, 랫트에서의 in vivo 경구 DNA 손상 시험, 랫트의 말초 혈액 림프구에서의 in vivo/in vitro 세포유전시험을 포함하는 일련의 유전독성시험에서 돌연변이성이거나 염색체이상을 유발하지 않았다. 활성 대사체는 in vitro Ames 박테리아 시험에서 돌연변이성이지 않았다.

랫트의 수정능 시험에서, 수컷은 교배 전 2주 동안에서부터 교배동안과 계획된 종료시까지(총 4주 정도) 경구 위관 용량을 투여 받았고 암컷은 교배 2주 전부터 임신 7일까지 경구 위관 용량을 투여 받았다. MRHD의 약 603배(수컷), 776배(암컷)의 노출에서 수정능에 대한 유해한 효과는 관찰되지 않았다. 더 높은 모성 독성 용량에서 태자 흡수의 증가가 관찰되었다(MRHD의 약 2069배 및 6138배의 노출). 발정기 사이클, 수정능, 배란, 착상에 대한 부가적인 효과가 MRHD의 약 6375배에서 관찰되었다.

삭사글립틴을 투여 시 사이노몰거스 원숭이에서 사지의 이상 피부 변화 (꼬리, 손가락, 음낭 그리고/또는 코의 가피 그리고/또는 궤양)이 발생했다. 피부 병변은 MRHD의 20배 이상에서 가역적이었으나 일부에서는 비가역적이었으며 더 높은 노출에서 괴사가 발생하였다. 이상 피부 변화는 5mg의 MRHD와 비슷한 노출 (1-3배)에서는 관찰되지 않았다. 원숭이에서 나타난 피부 병변에 대한 임상적 관련성은 삭사글립틴의 임상 시험에서는 관찰되지 않았다.

메트포르민

장기 발암성 시험이 랫트 (투약 기간 104 주) 및 마우스 (투약 기간 91 주)에서 각각 최대 900mg/kg/day 및 1500mg/kg/day까지 수행되었다. 이 용량들은 체표면적 비교에 근거하였을 때 모두 최대 권장 사람 용량인 2000mg의 약 4배이다. 메트포르민의 발암성에 대한 근거는 수컷 또는 암컷 마우스 모두에서 발견되지 않았다. 유사하게, 수컷 랫트에서 메트포르민의 발암성의 가능성은 관찰되지 않았다. 그러나 900mg/kg/day로 투여한 암컷 랫트에서 양성 기질 자궁 폴립의 발생률이 증가하였다.

다음의 in vitro 시험에서 메트포르민의 돌연변이 유발성의 가능성은 없었다: Ames 시험 (S.typhimurium),유전자 돌연변이 시험 (마우스 림프종 세포), 또는 염색체 이상 시험(사람 림프구). In vivo 마우스 소핵 시험 결과 또한 음성이었다.

메트포르민을 체표면적 비교에 근거하여 최대 권장 사람 용량의 약 3배인 600mg/kg/day의 용량으로 투여 시, 수컷 또는 암컷의 수태능은 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.