1. 용량

생후 6개월 이내에 급속 진행성 LAL결핍이 나타난 환자

급속 진행성 LAL 결핍이 나타난 영유아(< 생후 6개월)의 경우 환자의 임상적 상태에 따라 초기용량을 1 mg/kg 또는 3 mg/kg으로 하여 매 1주 마다 1회 정맥 투여한다.

이후 최적 이하 임상반응*에 따라 용량 증량을 고려해야 한다.

* 예: 성장불량(MUAC : mid-upper arm circumference), 생화학적 마커의 악화(예: 간 전이효소, 페리틴, C반응 단백질 및 혈액응고인자), 장기비대증의 지속 또는 악화, 병발 감염의 빈도 증가, 기타증상(예 : 위장 증상)의 지속적 악화)

- 최적 이하 임상반응의 경우 3 mg/kg으로 증량할 수 있다.

- 지속적인 최적 이하 임상반응의 경우 5 mg/kg까지 증량할 수 있다.

추가적인 용량 조정으로, 치료 목표의 달성 및 유지에 따라 개별적으로 감량하거나 투여 간격을 연장할 수 있다.

임상 연구에서는 1주 1회 1~5 mg/kg 범위의 용량을 평가했다.

LAL결핍이 나타난 소아와 성인

LAL결핍이 나타난 소아와 성인은 매 2주 마다 1회 1 mg/kg으로 정맥 투여한다.

이후 최적 이하 임상반응*에 따라 매 2주 마다 1회 3 mg/kg으로 증량을 고려해야 한다.

* 예 : 성장불량, 생화학적 마커의 지속 또는 악화 [예: 간 전이효소, 지질 대사의 지표(총 콜레스테롤, 저밀도 지질 단백질 콜레스테롤(LDL-c), 고밀도 지질 단백질 콜레스테롤(HDL-c), 중성지방)], 장기비대증의 지속 또는 악화

2. 용법

이 약은 정맥 투여용으로만 사용한다.

총 투여량을 약 2시간에 걸쳐 투여해야 한다. 1 mg/kg 용량을 투여받는 환자는 환자의 내약성을 확인한 후 투여시간을 1시간으로 줄이는 것을 고려할 수 있다. 증량을 하는 경우에는 투여시간이 더 연장될 수 있다. 이 약은 0.2 μm 필터를 사용하여 투여하여야 한다.

신장애 또는 간장애 환자에 대한 투여

이 약에 대해 수행된 약동학적 및 약력학적 연구 결과를 근거로 할 때 신장애 또는 간장애 환자에게 투여 시 별도로 권장되는 조정 용량은 없다.

소아에 대한 투여

다양한 장기 손상이 있는 영유아에게 이 약을 투여할 때는 의사의 판단에 따라야 한다.

고령자에 대한 투여(65세 이상)

65세 이상의 환자에 대해 이 약의 안전성과 유효성은 평가되지 않았으며, 이러한 환자에 대해 제안할 수 있는 대체용량은 없다.

과체중 환자에 대한 투여

과체중 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 완전히 평가되지 않았으며, 이 환자에 대해 제안할 수 있는 대체용량은 없다.

재투여를 시도하여 성공하지 못한 경우, 주성분, 달걀 또는 이 약에 사용된 다른 부형제에 대해 생명에 위협을 주는 과민반응(아나필락시스 반응)이 발생하는 경우

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 아나필락시스 반응을 포함하는 과민반응

이 약을 투여한 환자에서 아나필락시스 반응을 포함한 과민반응이 보고되었다. 이 약을 투여할 때 적절한 의학적 치료가 가능하도록 준비되어 있어야 한다. 만약 중증의 반응이 나타난 경우 이 약의 투여를 중단하고 적절한 의학적 치료를 시작해야 한다. 이 약의 투여로 중증의 반응이 나타나면 이 약의 재투여 시 유익성과 위해성을 고려해야 한다.

처음 이 약을 투여한 다음을 포함하여 용량 증량 후 첫 투여 후에는 아나필락시스 또는 중대한 과민반응의 징후 및 증상을 모니터링하기 위하여 환자를 1시간 동안 관찰해야 한다.

과민반응을 관리하는 방법에는 일시적으로 투여를 중단하거나, 투여 속도를 감소시키기 및/또는 항히스타민제, 해열제, 및/또는 코르티코스테로이드 투여를 포함한다. 이 약을 투여하는 동안 알러지 반응을 경험한 환자들에 대해서는 재투여시 주의하여 투여한다. 투여를 중단하는 경우, 투여를 재개하는 경우에 낮은 속도에서 시작해야 하고 내약성이 높아짐에 따라 속도를 높일 수 있다. 증상치료가 필요한 경우에는 해열제 및/또는 항히스타민제를 미리 투여함으로서 이후 발생하는 반응을 예방할 수 있다.

중대한 주입관련 이상반응이 나타나거나 이 약의 효과가 없거나 미흡한 경우에는 환자는 항체 존재 여부를 검사해야 한다.

이 약은 미량의 달걀 단백질이 들어 있을 수 있다. 달걀 알러지가 있는 환자들은 임상시험에서 제외되었다.

2) 부형제

이 약은 바이알 당 33 mg의 나트륨을 함유하고 있고 투여를 위해 0.9 % 생리식염주사액과 함께 투여한다. 나트륨 식이요법으로 관리하는 환자의 경우 이 사항을 고려하여야 한다.

3. 약물이상반응

안전성 프로파일 요약

약물이상반응은 2주에 한번 0.35mg/kg부터 매주 한번 7.5mg/kg을 투여하는 임상시험에서 이 약을 투여받은 125명의 환자를 대상으로 분석되었다.

임상시험 중 시험대상자의 4 %에서 경험한 가장 중대한 약물이상반응은 아나필락시스에 해당하는 징후와 증상이었다. 이러한 징후와 증상에는 가슴 불편감, 결막충혈, 호흡곤란, 전신의 가려운 발진, 충혈, 가벼운 눈꺼풀 부종, 콧물, 심각한 호흡곤란, 빠른 맥박, 빠른 호흡, 자극 과민성, 홍조, 소양증, 두드러기, 협착음, 저산소증, 창백, 설사가 포함되었다.

약물이상반응의 분류표

아래 표 1 은 영유아에서 보고된 약물이상반응을, 표 2에서는 임상시험에서는 소아 및 성인에서 보고된 약물이상반응을 설명한다.

약물이상반응은 기관분류와 빈도에 따라 나타내었다. 빈도는 매우 흔하게(1/10이상); 흔하게(1/100이상 및 1/10 미만), 흔하지 않게 (1/1,000이상 및 1/100미만), 드물게 (1/10,000이상 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000미만) 그리고 나타나지 않음(가능한 자료에서 예측할 수 없음)으로 분류하였다.

표 1 : 이 약을 투여 받은 영유아에서 보고된 약물이상반응 (N=19명)

a. 다음의 약물이상반응이 포함될 수 있다: 자극 과민성, 초조, 구토, 두드러기, 습진, 가려움증, 창백, 약물 과민성.

b. 3명의 영유아 환자에서 발생하였다. MedDRA 대표용어 ‘아나필락시스 반응’ 및 아나필락시스와 일치하는 징후 및 증상을 확인하는 Sampson 기준 적용에 기반한다.

표 2 : 이 약을 투여 받은 소아 및 성인에서 보고된 약물이상반응 (N=106명)

a. 다음의 약물이상반응이 포함될 수 있다: 오한, 습진, 후두 부종, 오심, 소양증, 두드러기.

b. 임상시험에서 이 약을 투여 받은 2명의 환자에서 발생하였다. MedDRA 대표용어 ‘아나필락시스 반응’ 및 아나필락시스와 일치하는 징후 및 증상을 확인하는 Sampson 기준 적용에 기반한다.

c. 다음을 포함한다: 주입 부위 혈관 외 유출, 주입 부위 통증, 주입 부위 두드러기

선별된 약물이상반응에 대한 상세 설명

과민반응

이 약을 투여 받은 환자 중 영유아 3/19명(16 %) 및 소아 및 성인 2/106명(2 %)을 포함하여 총 5/125명(4 %)은 이 약에 대한 아나필락시스에 해당하는 중대한 증상 및 징후를 경험하였다. 치료를 시작한 후 1년 이내 기간 동안 아나필락시스가 발생하였다.

임상시험에서 소아 및 성인 46/106명(43%) 및 영유아 13/19명(68%)을 포함하여 이 약을 투여 받은 총 59/125명(47%)이 최소 1번 이상 과민반응 (가능한 과민반응을 나타내기 위하여 검증되고 미리 결정된 용어 세트를 사용하여 선택됨)을 경험하였다. 2명 이상의 환자에서 발생한 과민반응에 해당되거나 관련성이 있는 징후 및 증상은 복부통증, 초조, 기관지 연축, 오한, 설사, 눈꺼풀 부종, 습진, 안면 부종, 고혈압, 자극 과민성, 후두의 부종, 입술 종창, 오심, 부종, 창백함, 가려움증, 발열/체온증가, 발진, 빠른 맥박, 두드러기, 구토이나 이 반응들로 제한되지는 않는다. 대부분의 반응들은 투여하는 동안 또는 투여 종료 후 4시간 이내에 발생하였다.

일시적인 고지혈증

알려진 작용기전과 일치하게 이 약을 투여한 후 혈중 콜레스테롤과 트리글리세라이드 또는 중성지방의 무증상 증가가 관찰되었다. 이와 같은 증가는 일반적으로 이 약의 첫 투여 2 ~ 4주 이내에 발생하고, 이후 8주 이내에 개선되었다.

면역원성

환자들에서 세벨리파제 알파에 대한 항약물 항체(ADA)가 생성되었다. 소아 및 성인과 비교하였을 때 영유아에게 ADA 생성이 증가한 것으로 관찰되었다 (10/19명).

임상시험에 참여한 125명의 LAL 결핍증 환자 중, 19/125명 (15.0%)의 환자가 이 약 투여 이후 항약물 항체(ADA) 양성으로 검사결과가 나타났다. 이 19명의 환자 중, 11명 (58%)은 치료 개시 이후 시점에서 중화 항체 활성(NAb)이 있는 것으로 나타났다.

종합적으로, ADA/NAb의 생성 및 연관된 과민 반응 또는 치료 최적이하반응과의 뚜렷한 관련성은 없다. 임상시험에서, 리소좀산 리파아제 A [LIPA] 및 콜레스테롤-25-수산화효소 유전자의 상동염색체에 영향을 미치는 동질접합체형 결손이 있는 3명의 환자에서 임상 반응 감소와 관련 있는 억제 항체 활성 생성이 나타났다. 이 환자들은 면역조절치료 단독요법 또는 조혈모세포이식(HSCT) 또는 골수이식(BMT)과의 병용요법으로 치료를 받았고, 이 약에 대한 치료 반응이 개선되었다.

4. 일반적 주의

운전 및 기계조작 능력에 대한 영향

이 약은 운전 및 기계조작 능력에 대한 경미한 영향이 있을 수 있다. 이 약을 투여받은 환자에서 어지러움 이상사례가 보고되었으며, 이는 운전 및 기계조작 능력에 영향을 미칠 수 있다. (사용상의 주의사항 3.약물이상반응 항 참고).

5. 상호작용

이 약에 대한 약물상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 재조합 인간 단백질이기 때문에 세벨리파제 알파는 cytochrome P450 매개 가능한 성분 또는 다른 약물간의 상호작용의 가능성은 보이지 않는다.

6. 임부와 수유부에 대한 투여

임부

이 약을 임부에게 투여한 자료는 없거나 제한적이다. 동물시험에서 생식독성연구 결과 직접적 또는 간접적으로 해로운 영향에 대해서는 나타나지 않았다. 예방적인 측면에서 임신 중에는 이 약의 투여를 피하는 것이 좋다.

수유부

이 약을 수유부에게 투여한 자료는 없다. 이 약이 사람의 유즙으로 분비되는지 여부에 대해서는 알려지지 않았다. 모체에 대한 치료의 이익과 소아에 대한 수유의 이익을 고려하여 수유를 중단하거나 이약의 치료를 중단/자제할지에 대한 결정을 해야 한다.

수태능

생식에 대한 이 약의 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 동물 시험에서 생식력의 손상에 대한 증거는 발견되지 않았다.

7. 과량투여시의 처치

임상시험에서 이 약은 한 환자에서 1주 1회 7.5 mg/kg까지의 용량이 투여되었으며 이때 특별한 징후나 증상은 나타나지 않았다.

8. 적용상의 주의

이 약 한 바이알은 일회용으로만 사용한다. 이 약은 투여를 위해 무균 기법으로 0.9% 생리식염주사액에 희석하여야 한다.

희석한 용액은 인-라인으로 결합된 인퓨전 세트(저단백 결합용 0.2 μm 필터)를 사용하여 환자에게 투여한다. 필터가 막히는 것을 피하기 위해 가능하다면 4.5 cm² 이상의 표면적을 가진 필터를 사용한다.

투여 준비

이 약은 다음 순서에 따라 준비하여 사용한다. 무균기법이 사용되어야 한다.

1) 환자의 체중과 처방된 용량에 따라 투여를 위해 희석해야 할 바이알의 수를 결정한다.

2) 용액에서 이 약의 단백질 입자들이 형성되는 것을 최소화하기 위해서 재구성하기 전에 15 °C ~ 25 °C의 온도에 보관할 것을 권장한다. 바이알은 투여를 위해 희석하기 전 24시간 이상 냉장보관소 밖에 보관하지 않아야 한다. 바이알은 냉동시키거나, 가열하거나, 마이크로파를 쏘이지 말아야 하며, 빛으로부터 차단되어야 한다.

3) 바이알은 흔들지 않아야 한다. 희석하기 전에 바이알에 든 용액을 육안으로 검사한다. 용액은 투명하거나 유백색이며, 무색 내지 약간 노란색을 띤다. 이 약은 단백질이기 때문에 바이알에 든 용액 상태에서 약간의 응집(반투명한 섬유질 등)이 나타날 수 있으나 사용할 수 있다.

4) 용액이 뿌옇게 보이거나 이물입자가 보이는 경우에는 사용하지 않는다.

5) 10 mL의 용액을 각 바이알에서 천천히 꺼내고 투여를 위해 0.9% 생리식염주사액에 희석한다. 아래 표 3은 체중 범위에 따라 권장하는 총 투여용량에 대해 제시하였다. 용액은 천천히 섞어주며 흔들지 않아야 한다.

표 3. 권장 투여 용량*

* 투여량은 처방된 용량에 근거하여야 하고 이 약의 최종 농도가 0.1 ~ 1.5 mg/mL이 되도록 준비하여야 한다.

** 1 mg/kg으로 투여했을 때 최적의 임상 반응이 나타나지 않은 환자

*** 생후 6개월 이내의 LAL 결핍증 환자 중 3 mg/kg으로 투여했을 때 최적의 임상 반응이 나타나지 않은 환자

사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 규정에 따라 처리하여야 한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

● 냉장 보관 (2°C ~ 8°C)

● 냉동시키지 말 것

● 차광을 위하여 본래의 포장 상태에서 보관할 것

● 사용기간 : 개봉하지 않은 바이알로서 제조일로부터 24개월

● 희석 후 보관조건 : 화학적 및 물리학적 사용 중 안정성 시험에서 2 °C ~ 8 °C에서 24시간까지 또는 25 °C 이하에서 12시간까지 안정함을 확인하였다.

● 미생물학적 관점에서 희석한 용액은 즉시 사용하여야 한다. 만약 즉시 사용할 수 없다면 사용 전 보관시간과 조건은 사용자의 책임이며, 일반적으로 희석 과정이 통제되고 검증된 무균조건에서 이루어지지 않은 경우 2 °C ~ 8 °C 에서 24시간, 25 °C 이하에서 12시간 이후에는 사용하지 않도록 한다.