[이 약의 권장 용량]

^a 체중 30kg 이하의 환자는 반드시 체중에 기반한 용량을 투여받아야 하며, 체중이 30kg을 초과할 때까지는 이 약 4 mg/kg 및 더발루맙 20mg/kg으로 투여용량을 설정한다.

용법 조절

이 약과 더발루맙을 병용투여하는 경우 이 약의 용량 증가나 감소는 권장되지 않는다. 환자 개인의 안전성 및 내약성에 따라 이 약의 투여를 중단 또는 보류하는 것이 필요할 수 있다.

용법 조절이 필요한 면역 매개 이상사례 및 관리 방법이 다음 표에 요약되어 있다. 관리 권장사항, 모니터링 및 평가 정보에 대한 추가적인 내용은 사용상의 주의사항, ‘４. 일반적 주의’를 참고한다.

[이 약과 더발루맙의 병용투여 시 용법 조절사항]

^a 이상사례 표준 용어기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE), 버전 4.03

^b 더발루맙 투여 보류 후, 1등급 이하로 개선되고 코르티코스테로이드 용량이 일일 10mg 프레드니손 또는 등가량 이하로 감소되었을 경우, 12주 이내에서 더발루맙의 투여를 다시 시작할 수 있다. 3등급 이상사례 재발의 경우 더발루맙을 중단한다.

^c 대체 원인이 있는 환자의 경우 동시 빌리루빈 상승이 없는 AST 또는 ALT 상승에 대한 권장 사항을 따른다.

^d 간 침범 환자에서 기저치에서 AST 및 ALT가 정상상한치 이하인 경우, 간 침범이 없는 간염에 대한 권장 사항에 따라 더발루맙을 보류하거나 영구적으로 중단한다.

^e 3등급의 경우 이상사례가 회복된 후 더발루맙의 투여를 다시 시작할 수 있다.

^f 이상사례가 30일 이내에 1등급 이하로 회복되지 않거나 호흡기 기능부전의 징후가 있는 경우에는 더발루맙 투여를 중단한다.

^g 면역 혈소판 감소증, 췌장염, 면역 매개 관절염 포함

비-면역 매개 이상사례에 대해, 2등급과 3등급 이상사례의 경우 1등급 이하가 될 때까지 또는 기저 상태로 돌아갈 때까지 더발루맙의 투여를 보류한다. 4등급 이상사례의 경우 더발루맙의 투여를 중단한다(예외적으로 4등급 실험실 검사수치 이상의 경우, 수반된 임상 징후 및 임상적 판단에 근거하여 투여 중단을 결정한다).

투여방법

이 약을 더발루맙과 병용 투여하는 경우 이 약을 먼저 투여한 후 더발루맙을 투여한다. 이 약과 더발루맙은 분리하여 각각 정맥 점적 주입한다.

투여 전 이 의약품의 희석에 대한 지시 사항은 사용상의 주의사항, '13. 보관 및 취급상의 주의사항'을 참고한다.

멸균된 저 단백질 결합 0.2 또는 0.22 마이크로미터 필터를 포함하는 정맥 주사 라인을 통해 1시간에 걸쳐 주사액을 정맥 내 투여한다. 같은 주입 라인으로 다른 약물을 동시 투여하지 않는다.

사용하고 남은 약물이나 물품은 관련 규정에 따라 폐기되어야 한다.

이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민증 병력이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

자가면역질환 또는 자가면역질환 병력이 있는 환자

3. 이상사례

1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응

약물이상반응은 MedDRA의 기관계 분류에 따라 기재되었다. 각 기관계 분류에서, 약물이상반응은 빈도가 높은 순으로 표기되었다. 각 빈도 군에서, 약물이상반응은 중증도가 높은 순으로 표기되었다. 또한, 각 약물이상반응의 해당 빈도 분류는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정될 수 없음).

간세포암(Hepatocellular carcinoma, HCC) – HIMALAYA 연구 및 Study 22 연구

이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법의 안전성은 HIMALAYA 연구와 HCC 환자를 대상으로 한 또 다른 연구인 Study 22 연구의 간세포암 환자 462명을 대상으로 한 통합 안전성 분석군(HCC 통합군)을 기반으로 한다. 가장 흔한 이상반응(10% 이상)은 발진 150명(32.5%), 가려움증 118명(25.5%), 설사 117명(25.3%), 복통 91명(19.7%), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 83명(18.0%), 발열 64명(13.9%), 갑상선 기능 저하증 60명(13.0%), 기침/습성 기침 50명(10.8%), 말초 부종 48명(10.4%) 및 리파아제 증가 46명(10.0%)였다.

가장 흔한 중증 이상반응(NCI CTCAE 3등급 이상)은 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 41명(8.9%), 리파아제 증가 33명(7.1%), 아밀라아제 증가 20명(4.3%) 및 설사 18명(3.9%)이었다. 가장 흔한 중대한 이상반응은 결장염 12명(2.6%), 설사 11명(2.4%), 폐렴 10명(2.2%), 간염 8명(1.7%)이었다.

약물이상반응으로 인한 치료 중단 빈도는 30명(6.5%)이었다. 이 약의 치료 중지로 이어지는 가장 흔한 약물이상반응은 간염 7명(1.5%)과 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 6명(1.3%)이었다.

이상반응의 중증도는 CTCAE를 기준으로 평가되었으며, 1등급은 경증, 2등급은 중등도, 3등급은 중증, 4등급은 생명 위협, 5등급은 사망으로 정의된다.

표 1은 HCC군에서 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법으로 치료 받은 환자에서 보고된 약물이상반응의 발생률을 나타낸다.

표 1. 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법으로 치료 받은 HCC 통합군 환자군에서 약물이상반응

^a 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.

^b 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선 저하증 및 면역-매개 갑상선 저하증 포함.

^c 자가 면역 갑상선염, 면역-매개 갑상선염, 갑상선염 및 아급성 갑상선염 포함.

^d 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.

^e 결장염, 장염 및 소장 결장염 포함.

^f 췌장염 및 급성 췌장염 포함.

^g 말초 부종 및 말초 종창 포함.

^h 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.

ⁱ 자가 면역성 간염, 간염, 간세포 손상, 간 독성 및 면역-매개 간염 포함.

^j 치주염, 치아 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.

^k 사람 폐포자충 폐렴 및 폐렴 포함.

^l 비인두염, 인두염, 비염, 기관 기관지염 및 상기도 감염 포함.

^m 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.

ⁿ (근육염/다발근육염과 하나의 의학적 개념으로서) 횡문근 융해 포함

^o 자가 면역성 신장염 및 면역-매개 신장염 포함.

^p 면역 매개 폐염증 및 폐염증 포함.

^q 피부염 및 면역-매개 피부염 포함.

^r 습진, 홍반, 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.

^s HCC 통합군에서 관찰되지 않았으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 더발루맙 또는 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 보고됨.

^t HCC 통합군에서 관찰되지 않았으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 보고됨.

^u 빈도는 HCC 통합군에 근거하고 있으나, AstraZeneca 주도 임상시험에 참여하여 이 약+더발루맙 병용투여를 받은 환자에서 추가로 보고됨.

2) 면역-매개 이상사례

① 면역 매개 폐염증

HCC 통합군에서 면역 매개 폐염증은 6명(1.3%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급 환자 1명(0.2%), 5등급(치명적) 환자 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 5~774일)이었다. 6명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 6명의 환자 중 5명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 한 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 2명이 치료를 중단하였다. 3명은 회복되었다.

② 면역 매개 간염

HCC 통합군에서 면역 매개 간염이 34명(7.4%)의 환자에서 발생하였으며, 이 중 3등급 환자 20명(4.3%)과 4등급 환자 1명(0.2%), 5등급(치명적) 환자가 3명(0.6%)이었다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 13~313일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 34명의 환자 중 32명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 9명의 환자는 다른 면역억제제를 투여받았다. 10명이 치료를 중단하였다. 13명은 회복되었다.

③ 면역 매개 결장염

HCC 통합군에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 31명(6.7%)의 환자에서 발생하였으며, 그 중 3등급 환자 17명(3.7%)이었다. 발생시간 중앙값은 23일(범위: 2~479일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 31명의 환자 중 28명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 4명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 5명이 치료를 중단하였다. 29명은 회복되었다.

HCC 통합군에서 장천공이 관찰되지 않았다.

④ 면역 매개 내분비병

면역 매개 갑상선 기능 저하증

HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 46명(10.0%)의 환자에서 발생하였다. 발생시간 중앙값은 85일(범위: 26~763일)이었다. 1명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 모든 환자가 다른 치료(티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제)를 필요로 하였다. 6명은 회복되었다. 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 4명은 면역 매개 갑상선 기능 항진증으로부터 진행된 것이었다.

면역 매개 갑상선 기능 항진증

HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증이 21명(4.5%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 30일(범위: 13-60일)이었다. 4명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 모두 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 20명의 환자가 다른 치료(티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제)를 필요로 하였다. 갑상선 기능 항진증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 17명은 회복되었다.

면역 매개 갑상선염

HCC 통합군에서 면역 매개 갑상선염이 6명(1.3%)의 환자에서 발생했다. 발생시간 중앙값은 56일(범위: 7~84일)이었다. 2명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 2명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 모든 환자가 다른치료(호르몬 대체 요법, 티아마졸, 카비마졸, 프로필티오우라실, 퍼클로레이트, 칼슘 채널 차단제, 또는 베타 차단제) 를 필요로 하였다. 2명은 회복되었다.

면역 매개 부신 기능 부전

HCC 통합군에서 면역 매개 부신 기능 부전이 6명(1.3%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 64일(범위: 43~504일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 6명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 2명은 회복되었다.

면역 매개 제1형 당뇨병

HCC 통합군에서 면역 매개 제 1형 당뇨병은 나타나지 않았다.

면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증

HCC 통합군에서 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증이 5명(1.1%)의 환자에서 발생하였다. 발생시간 중앙값은 149일(범위: 27~242 일)이었다. 4명은 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 중 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 3명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 2명은 회복되었다.

⑤ 면역 매개 신장염

HCC 통합군에서 면역 매개 신장염이 4명(0.9%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 2명(0.4%)이었다. 발생시간 중앙값은 53일(범위: 26~242 일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명 중 3명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 2명의 환자는 이 약을 중단하였다. 3명은 회복되었다.

⑥ 면역 매개 심근염

HCC 통합군에서 면역 매개 심근염이 2명(0.4%)에서 발생했으며, 그 중 1-2등급 사건은 1건, 치명적인 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드와 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명의 환자는 이 약을 중단하였다.

⑦ 면역 매개 중증 근육 무력증

HCC 통합군에서 면역 매개 중증 근육 무력증 이 2명(0.4%)에서 발생했으며, 그 중 1-2등급 사건은 1건, 치명적인 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 한 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다.

⑧ 면역 매개 근육염

HCC 통합군에서 면역 매개 근육염이 3명(0.6%)에서 발생했으며, 그 중 3-4등급 사건은 2건, 1-2등급 사건은 1건이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드 및 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명의 환자는 회복되었다. 2명의 환자는 이 약을 중단하였다.

⑨ 면역 매개 발진

HCC 통합군에서 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 26명(5.6%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 9명(1.9%)이었고, 4등급 환자는 1명(0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 25일 (범위: 2~933일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 26명 중 14명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)을 투여받았다. 1명이 다른 면역억제제를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 3명이었다. 19명은 회복되었다.

⑩ 주입 관련 반응

HCC 통합군에서 주입 관련 반응이 7명(1.5%)의 환자에서 발생했다.

3) 면역원성

HCC 통합군에서 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법을 투여받고 항-약물 항체(ADA)의 존재가 평가 가능했던 237명의 환자 중 24명(10.1%)의 환자가 투여 후 ADA 양성으로 나타났고, 8명(3.4%)의 환자에서 이 약에 대한 중화 항체가 검출되었다. ADA의 존재는 이 약의 약동학 또는 안전성에 명백한 영향을 나타내지 않았다.

4. 일반적 주의

용법 조절 권장 사항은 용법·용량에 기재되어 있다.

의심되는 면역 매개 이상사례에 대해, 병인 확인 또는 대체 병인을 배제하기 위한 적절한 평가가 수행되어야 한다. 이상반응의 중증도에 따라 이 약 또는 이 약과 더발루맙의 병용투여를 보류하고 코르티코스테로이드를 투여해야 한다. 1등급 이하로 호전되었을 때 코르티코스테로이드 투여를 서서히 줄이며 최소 1개월동안 지속해야 한다. 악화되거나 개선이 없다면, 코르티코스테로이드 용량 증가 및/또는 추가적인 전신 면역 억제제 사용을 고려한다.

1) 면역 매개 폐염증

이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 폐염증 또는 간질성 폐 질환이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ①면역 매개 폐염증 참조). 환자의 폐염증 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 폐염증이 의심되면 방사선 촬영을 하고 감염요인 및 기타 질환 관련 병인을 제외하여 확진하여야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급 사건의 경우, 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 3등급 또는 4등급 사건의 경우, 2~4 mg/kg/일의 메틸프레드니솔론 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.

2) 면역 매개 간염

이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 간염이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ②면역 매개 간염 참조). 환자는 이 약 및 더발루맙을 병용 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 간 검사 이상을 모니터링 해야 한다. 면역 매개 간염은 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 모든 등급에 대해 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.

3) 면역 매개 결장염

이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 결장염 또는 설사가 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ③면역 매개 결장염 참조). 이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 장천공 및 대장천공이 보고되었다. 환자의 결장염/설사 및 장천공의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 모든 등급의 장 천공이 의심되는 경우, 즉시 외과의사의 진료를 받는다.

4) 면역 매개 내분비병

이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 면역 매개 내분비병이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ④면역 매개 내분비병 참조).

면역 매개 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증 및 갑상선염

환자는 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 갑상선 기능 검사 이상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 경우, 임상적으로 필요한 대로 갑상선 호르몬 대체요법을 개시한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 항진증/갑상선염의 경우, 대증적 관리가 시행될 수 있다.

면역 매개 부신 기능 부전

환자의 부신 기능 부전의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.

면역 매개 제1형 당뇨병

환자의 제 1형 당뇨병의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 임상적으로 필요한 대로 인슐린 투여가 개시될 수 있다.

면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증

환자의 면역 매개 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.

5) 면역 매개 신장염

이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 신장염이 발생하였다 (３. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑤면역 매개 신장염 참조). 환자는 이 약 및 더발루맙을 병용 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 비정상 신장 기능 검사를 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.

6) 면역 매개 발진

이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 발진 또는 피부염 (유사천포창 포함)이 발생하였다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑨면역 매개 발진 참조). 환자의 발진 또는 피부염의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급으로 1주일이 초과되거나 3등급과 4등급인 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.

7) 면역 매개 심근염

이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 면역 매개 심근염이 발생하였으며, 이는 치명적일 수 있다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑥면역 매개 심근염 참조). 면역 매개 심근염의 징후와 증상을 모니터링 해야하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 2~4 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 코르티코스테로이드 투여에도 불구하고 2~3일 이내에 개선이 없다면, 신속히 추가적인 면역억제 요법을 시작한다. 회복(0등급)되면, 코르티코스테로이드를 서서히 감량하기 시작하여 최소 1개월 동안 지속해야 한다.

8) 기타 면역 매개 약물이상반응

이 약 및 더발루맙의 작용 기전을 감안할 때, 이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 다른 잠재적인 면역 매개 약물이상반응이 발생할 수 있다. 다음의 면역 매개 이상반응이 나타났다: 중증 근육 무력증, 근육염, 다발근육염, 횡문근 융해, 길랭-바레 증후군, 면역 혈소판 감소증, 췌장염, 면역 매개 관절염, 포도막염, 뇌염 (3. 이상사례, 1)임상시험에서 보고된 약물이상반응 및 2)면역-매개 이상사례 참조). 환자의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.

9) 주입 관련 반응

환자의 주입 관련 반응 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법·용량에 권고된 대로 관리해야 한다.이 약 및 더발루맙을 병용 투여한 환자에서 중증의 주입 관련 반응이 보고되었다 (3. 이상사례, 2)면역-매개 이상사례 ⑩주입 관련 반응 참조). 1등급 또는 2등급의 경우, 후속 주입 반응의 예방을 위해 전치료를 고려할 수 있다. 3등급 또는 4등급의 경우, 기관 표준, 적절한 임상 진료 지침 및/또는 학회 지침에 따라 중증 주입 관련 반응을 관리한다.

5. 상호작용

이 약은 면역글로불린으로 주 소실 경로가 망상 내피계 또는 표적 매개 배치를 통한 단백질 이화작용이기 때문에 대사적 약물-약물 상호작용이 예상되지 않으며, 따라서 이 약에 대한 공식적인 약동학적 약물-약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. HIMALAYA 연구에서 평가한 결과 이 약과 더발루맙의 병용 시, 두 약 사이의 임상적으로 의미있는 약동학적 약물-약물 상호작용은 확인되지 않았다.

6. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 사용

임부

이 약의 임부 사용에 대한 자료는 없다. 이 약의 작용 기전에 따라 임신 유지에 영향을 미칠 가능성이 있으며 임부에게 투여 시 태아에 악영향을 줄 수 있다.

가임여성은 이 약 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여야 한다.

수유부

이 약의 모유에의 존재, 모유 수유 영아에 대한 흡수 및 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 이 약이 모유 수유 영아에서 약물이상반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에, 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 수유를 하지 않는 것이 권장된다.

생식 능력

이 약의 생식능력에 대한 잠재적 효과를 평가한 자료는 없다.

7. 소아 및 청소년에 대한 투여

18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다. 이 약과 더발루맙의 병용요법에 대한 현재까지의 자료는 14. 전문가를 위한 정보, 2)약동학적 정보 및 3)임상시험 요약에 기재되어 있지만, 용법용량에 권장사항으로 기재되지는 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

고령 환자(65세 이상)에서 용량 조절은 필요하지 않다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

집단 약동학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등증의 신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중증의 신장애 환자에서 시험되지 않았다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

집단 약동학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등증의 간장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중증의 간장애 환자에서는 시험되지 않았다.

11. 과량투여시의 처치

이 약의 과량투여시 확립된 치료법이 없으며, 과량투여시의 증상은 확인되지 않았다. 과량투여 사건의 경우, 의사는 일반적인 보조 조치를 따라야 하며 대증 치료를 실시해야 한다.

12. 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향

이 약은 약력학적 특성에 근거하여 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 환자가 집중력과 반응 능력에 영향을 미치는 약물이상반응을 경험하였을 경우, 운전 및 기계 조작 시 주의를 기울이도록 해야 한다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 단회투여용 바이알로 제공되며 보존제를 포함하지 않으므로, 무균 조작을 따라야 한다.

2) 이물질 및 변색을 확인하기 위해 완제 의약품을 육안으로 검사한다. 이 약은 투명 내지 유백색을 내는, 무색~미황색의 용액이다. 용액이 뿌옇거나, 변색 또는 육안으로 확인되는 이물이 관찰되는 경우 바이알을 폐기한다. 바이알을 흔들지 않는다.

3) 이 약의 바이알에서 필요량을 빼내어 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액이 들어있는 정맥 주사(intravenous, IV) 백에 옮긴다. 염화폴리비닐 또는 폴리올레핀 재질의 IV백. 염화폴리비닐 수액세트 및 0.2 마이크론 폴리에테르설폰 인라인 필터를 사용하였을 때 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액과 이 약은 부적합성을 보이지 않았다. 희석된 용액을 가볍게 반전하여 섞는다. 희석액의 최종 농도는 0.1~10 mg/mL 이다. 희석된 용액을 동결하거나 흔들지 않는다.

4) 조제된 용액은 무균성을 유지하기 위해 주의를 기울여야 한다.

5) 이 약을 바이알에서 취한 후에는 다시 넣지 않는다.

6) 바이알에 남은 미사용 부분은 폐기한다.

7) 주사액은 준비되는 즉시 투여한다. 만약 주사액을 즉시 투여하지 못하고 보관하는 경우, 바이알 개봉 후 투여 시간을 포함하여 2 ~ 8℃ 냉장고에서 24시간 또는 30℃까지의 실온에서 24시간을 초과할 수 없다.

1) 약리학적 작용

CTLA-4는 주로 T-림프구의 표면에 발현되어 있다. CTLA-4와 이것의 리간드인 CD80 및 CD86과의 상호작용은 다양한 잠재적인 작용기전을 통해 효과 T-세포의 활성화를 제한하나, 주로 CD28을 통해 공동 자극 신호전달을 통해 제한한다.

이 약은 CTLA-4와 CD80 및 CD86의 상호작용을 선택적으로 차단시키는, 완전한 인간 IgG2 항체로, T-세포 활성화 및 증식을 향상시켜 T-세포의 다양성 증가 및 항종양 면역 반응을 향상시킨다.

PD-L1 저해제인 더발루맙과 이 약의 병용 투여는 면역 반응의 여러 단계에서 항종양 T세포 활성화 및 기능을 향상시키는 기능을 하여 항종양 면역력을 극대화한다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학은 더발루맙 및 백금 기반 화학요법과의 병용 시에 대해 평가되었다.

이 약의 약동학은 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg 용량(권장 투여량의 1~10배)을 4주에 한 번씩 4번 투여한 다른 고형 종양 환자를 대상으로 연구되었다. 이 약 300mg 단회투여 시 약동학은 간세포암 환자에서 평가되었다. 이 약 1mg/kg부터 10mg/kg까지(권장 투여량의 1~10배) 4주에 한번씩 투여하였을 때 이 약의 AUC는 비례적으로 증가했으며, 약 12주에 정상 상태에 도달하였다.

특정 집단

신장애

신장애 환자를 대상으로 별도의 임상시험은 수행되지 않았다. 하지만 경증 및 중등증 신장애에서 이 약의 약동학과 관련하여 임상적으로 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다. 중증 신장애 및 말기 신장 질환에 대한 영향은 알려지지 않았다.

간장애

간장애 환자를 대상으로 별도의 임상시험은 수행되지 않았다. 하지만 경증 및 중등증 간장애에서 이 약의 약동학과 관련된 임상적으로 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다. 중증 간장애에 대한 영향은 알려지지 않았다.

소아 및 청소년

트레멜리무맙과 병용한 더발루맙의 약물동태학은 연구 D419EC00001에서 1~17세 소아 환자 50명을 대상으로 평가되었다. 환자들은 4주기 동안 4주마다 트레멜리무맙 1mg/kg과 병용 요법으로 더발루맙 20mg/kg 또는 더발루맙 30mg/kg을 정맥 주사받은 이후, 4주마다 더발루맙 단독 요법을 투여 받았다. 집단 PK 분석에 따르면, 4주마다 트레멜리무맙 1mg/kg을 투여받는 35kg 이상의 체중을 가진 소아 환자의 트레멜리무맙 전신 노출은 4주마다 트레멜리무맙 1mg/kg을 투여받는 성인의 노출과 유사했지만, 35kg 미만의 체중을 가진 소아 환자의 노출은 성인의 노출보다 낮았다.

고령자

이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법을 투여 받은 절제 불가능한 간세포암(uHCC) 환자 462명 중, 173명이 65세 이상이었다. 65세 이상의 환자와 젊은 환자 간 안전성 또는 유효성의 임상적으로 유의한 차이는 전반적으로 보고되지 않았다.

3) 임상시험 요약

간세포암 - HIMALAYA 연구

이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법의 유효성은 HCC 전신 치료를 투여 받지 않은 확인된 uHCC 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개, 다기관 시험인 HIMALAYA 연구에서 평가되었다.

HIMALAYA연구는 1,171명의 환자를 1:1:1로 무작위 배정하여 다음과 같이 투여하였다:

• 더발루맙군: 더발루맙 1500 mg 4주 간격으로 투여

• 이 약 300 mg 단회투여 + 더발루맙 1500mg 투여; 이어서 더발루맙 1500mg을 4주 간격으로 투여

• 소라페닙군: 소라페닙 400 mg 1일 2회 투여

전체 시험 집단은 남성 (83.7%), 만 65세 미만 (50.4%), 백인 (44.6%), 아시아인 (50.7%)이 포함되었다.

일차 유효성 평가변수는 전체 생존(OS)이다. 이차 평가변수는 무진행 생존(progression-free survival, PFS)이다. 유효성 결과는 표 2에 요약되어 있다.

표 2. HIMALAYA 연구의 유효성 결과 비교: 이 약 300mg 단회투여 및 더발루맙 병용요법 vs 소라페닙

^a 미리 관측된 실측 사례수 및 O’Brien-Fleming 법을 적용한 Lan-DeMets 제1종 오류 분배율 함수에 근거하여, 이 약 300mg + 더발루맙 vs 소라페닙에서 통계적으로 유의성을 갖는 기준은 0.0398이다(Lan◦and◦DeMets 1983).

CI=신뢰 구간

그림 1. 전체 생존(OS)의 카플란 메이어 (Kaplan-Meier) 곡선

소아 및 청소년

임상시험 Study D419EC00001은 질병이 진행되었고 표준치료가 없는 진행성 악성 고형종양(원발성 중추신경계 제외)이 있는 소아 환자에서 이 약과 더발루맙의 병용요법에 이어 더발루맙 단독요법의 안전성, 예비 유효성 및 약동학을 평가하는 다기관, 공개, 용량탐색 및 용량확장 임상시험이었다. 임상시험에서는 원발 종양 범주인 신경모세포종, 고형종양 및 육종이 있는 만 1세부터 만 17세 사이의 50명의 소아 환자가 등록되었다. 환자들은 4주기 동안 4주마다 트레멜리무맙 1mg/kg과 병용 요법으로 더발루맙 20mg/kg 또는 더발루맙 30mg/kg을 정맥 주사받은 이후, 4주마다 더발루맙 단독 요법을 투여 받았다. 용량탐색 단계에서, 이 약과 더발루맙 병용요법 전 단일 주기의 더발루맙의 단독요법을 받았다. 그러나, 이 단계에서 8명의 환자가 이 약을 투여받기 전에 치료를 중단했다.

4) 비임상시험 요약

발암성 및 변이원성

이 약의 발암성 및 변이원성 가능성은 평가되지 않았다.

생식 독성

이 약으로 동물 수태능 연구는 수행되지 않았다. 반복 투여 독성 연구에서, 전립선 및 자궁에서 단핵 세포 침윤이 관찰되었다. 이 약에 대한 동물 수태능 연구는 수행되지 않았기 때문에 이러한 결과의 수태능에 대한 임상적 관련성은 알려져 있지 않다. 생식 연구에서, 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 기관 형성 기간에 이 약을 투여하는 것은 모계 독성 또는 영향이나 임신 손실, 태자 체중, 또는 외부, 내장, 골격 이상 또는 선택된 태자 기관의 체중과 관련이 없었다. 하지만 임신 설치류 모델에서 CTLA-4 차단은 재흡수 증가 및 태자수를 감소시켰다.

동물 독성 및/또는 약리학

사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 만성 6개월 독성 시험에서, 이 약을 매주 정맥투여 시 지속적인 설사 및 피부 발진, 딱지 및 열린 상처의 용량 관련 발생률과 연관이 있었고, 이는 용량 제한적이었다. 이러한 임상적 증상은 또한 식욕 감소 및 체중 감소와 말초림프절 비대와 연관이 있다. 관찰된 임상적 증상과 연관지을 수 있는 조직병리학적 소견은 맹장과 결장의 가역적인 만성 염증과 피부와 림프 조직을 포함한 다양한 조직에서의 단핵세포 침투를 포함한다.

침샘, 췌장(선방), 갑상선, 부갑상선, 부신, 심장, 식도, 혀, 간문주위 부위, 골격근, 전립선, 자궁, 뇌하수체, 눈(결막, 외안근), 뇌의 맥락총에서 단핵 세포 염증을 동반하거나 동반하지 않는 단핵 세포 침윤의 발생률 및 중증도의 용량 의존적 증가가 관찰되었다. 가장 낮은 용량(5 mg/kg/주)으로 치료된 동물을 대상으로 한 이 연구에서 무독성량(NOAEL)은 발견되지 않았지만 중간 용량(15mg/kg/주)이 심각하고 비가역적인 독성이 발생하지 않는 최대 용량(HNSTD)으로 간주되었다. 이 용량은 임상 관련 노출의 1.77배의 안전역에 해당한다.