이매티닙메실산염, 분량 : 119.5, 단위 : 밀리그램, 규격 : 별규, 성분정보 : , 비고 :
1) 성인 2) 소아 3) 다음 경우에 있어서 중증 이상반응 및 중증의 백혈병과 무관한 호중구감소증 또는 혈소판 감소증이 없는 경우 만성기 성인 환자에서 400mg에서 600mg으로의 증량 또는 가속기 및 급성기(blast crisis) 성인 환자에서 600mg에서 800mg (400mg씩 1일 2회 투여)으로의 증량이 고려될 수 있다. 2. 위장관 기질종양 (GIST) - Kit(CD 117) 양성 절제 불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관 기질종양(GIST) 성인환자는 1일 400mg 용량이 권장된다. - Kit(CD 117) 양성 위장관 기질종양 절제 수술 후 보조요법으로 이 약을 투여받는 성인환자는 1일 400mg 용량이 권장된다. 보조요법으로서 이 약의 최적 투여 기간은 확립되지 않았다. GIST 재발의 위험이 높은 환자들에게 이 약을 1년 및 3년 동안 투여하여 비교 연구한 임상시험에서 이 약의 투여기간을 3년으로 권장하였다. 3. 이매티닙에 감수성이 있는 tyrosine kinase와 관련된 다음의 질환으로 기존 치료제 또는 치료요법에 실패하거나 명확한 이점이 있는 임상적 치료방법이 없는 다음의 질환 : - 골수이형성증후군/골수증식질환 : 1일 400mg 용량이 권장된다. - 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병 : 1일 100mg 용량이 권장된다. 1일 400mg 까지 증량할 수 있다. - 재발성 또는 전이성 융기성 피부섬유육종 : 1일 800mg (1회 400mg씩 1일 2회 복용) 4. 기타 1) 처방된 용량은 위장장애의 위험을 최소화하기 위하여 식사와 다량의 물과 함께 복용한다. 400mg 또는 600mg 용량은 1일 1회로 복용하며 800mg 용량은 400mg을 1일 2회 복용한다. 2) 소아 환자에서 이 약을 1일 1회 또는 선택적으로 1일 용량을 아침, 저녁 2회로 나누어 복용할 수 있다. 3) 필름코팅정을 삼킬수 없는 환자를 위해, 물 또는 사과쥬스에 현탁시킬 수 있다. 필요한 수의 정제를 적절한 양의 음료에 넣어 젓는다.(100mg 정제는 약 50mL 액). 완전히 붕해된 정제의 현탁액은 즉시 복용해야 한다. 4) 치료는 질병이 진행된다는 증거 또는 수용할 수 없는 독성이 있을 때까지 계속한다. 5) 고용량에서는 이상반응 발생율이 증가할 가능성이 있으므로 용량 증가한 환자는 면밀히 모니터링한다. 6) 이 약은 주로 간으로 대사되며 경증, 중등도, 중증의 간기능이상 환자에 대한 최소의 추천 용량은 1일 400mg이다. 내약성을 보이지 않을 경우 용량을 감소할 수 있다. * 간기능 이상 분류 간기능 검사 경증 총빌리루빈: = 1.5 ULN AST: > ULN (총빌리루빈이 ULN보다 클경우 정상이거나 ULN보다 낮을 수 있다) 중등도 총빌리루빈: > 1.5-3.0 ULN AST: 관계 없음 중증 총빌리루빈: > 3-10 ULN AST: 관계 없음 - ULN : 정상상한치 - AST : 아스파라진 아미노전이효소 7) 이 약과 이 약의 대사체의 신배설은 미미하다. 신기능이상 환자 또는 혈액투석을 받는 환자에서 최소의 추천 용량은 개시용량으로서 1일 400mg이다. 그러나 신기능 이상 환자들에 투여 시 주의가 요구된다. 내약성을 보이지 않는다면, 용량을 감소할 수 있고 내약성을 보이면서 유효성이 부족할 경우 용량을 증가시킬 수 있다. 8) 고령환자에서 특별히 이 약에 대한 약동학 시험을 실시하지 않았으나 임상시험에 참여한 약 20%의 65세 이상 환자에서 연령과 관계된 유의한 약동학적 차이는 없었다. 고령 환자에 대한 특별한 추천용량은 없다. 5. 용량조절 1) 비혈액학적 이상반응 발생 시 2) 혈액학적 이상반응 발생 시 표 1 호중구감소증 및 혈소판감소증에 대한 용량 적용 과호산구성증후군과 만성호산구성백혈병 (투여개시용량 100mg) ANC < 1.0 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 50 × 109/L 1. ANC ≥ 1.5 × 109/L 및 혈소판 수치 ≥ 75 × 109/L 이 될 때까지 이 약의 치료를 중단한다. 2. 이전 투여용량(중증이상반응발생전의 용량)으로 이 약의 치료를 재개한다. 만성기 만성골수성백혈병, 골수이형성증후군/골수이상증식, 위장관기질종양 (투여개시용량 400mg) 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병 (투여용량 400mg) ANC < 1.0 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 50 × 109/L 1. ANC ≥ 1.5 × 109/L및 혈소판 수치 ≥ 75 × 109/L 이 될 때까지 이약의 치료를 중단한다. 2. 400mg의 원래 개시 용량으로 이 약의 치료를 재개한다. 3. ANC< 1.0 × 109/L, 및/또는 혈소판 수치가 < 50 × 109/L로 다시 떨어지면, 1단계를 반복하고 감소된 용량 300mg으로 치료를 재개한다. 가속기 또는 급성기 만성골수성백혈병 (투여개시용량 600mg) ANC < 0.5 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 10 × 109/L 1. 혈구 감소증이 백혈병과 관련이 있는지를 확인한다. (골수 천자 또는 생검) 2. 만약 혈구감소증이 백혈병과 관련이 없다면, 이 약의 용량을 400mg으로 감소시킨다. 3. 혈구 감소증이 2주 동안 지속된다면, 추가로 300mg까지 감소시킨다. 4. 혈구 감소증이 4주 동안 지속되고 백혈병과는 여전히 관련이 없다면, ANC ≥ 1 × 109/L및 혈소판 수치 ≥ 20 × 109/L 이상이 될 때까지 이 약을 중단하고 , 그 후 300mg 용량으로 치료를 재개한다. 융기성피부섬유육종 (투여개시용량 800mg) ANC < 1.0 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 50 × 109/L 1. ANC ≥ 1.5 × 109/L및 혈소판 수치 ≥ 75 × 109/L 이 될 때까지 이 약의 치료를 중단한다. 2. 600mg으로 이 약의 치료를 재개한다. 3. ANC< 1.0 × 109/L, 및/또는 혈소판 수치가 < 50 × 109/L로 다시 떨어지면 1번 과정을 되풀이 하고 감량된 용량인 400mg으로 치료를 재개한다. 소아 만성기 만성골수성백혈병 (투여개시용량 340mg/m2) ANC < 1.0 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 50 × 109/L 1. ANC ≥ 1.5 × 109/L및 혈소판 수치 ≥ 75 × 109/L 이 될 때까지 이 약의 치료를 중단한다. 2. 원래 이전 용량으로 (중증의 이상반응이 나타나기 전) 치료를 재개한다. 3. ANC < 1.0 × 109/L, 및/또는 혈소판 수치가 < 50 × 109/L로 다시 떨어지면 1번 과정을 되풀이 하고 감량된 용량인 260mg/m2로 치료를 재개한다. 소아 가속기, 급성기 만성골수성백혈병 (투여개시용량 340mg/m2) 1) ANC < 0.5 × 109/L 및/혹은 혈소판 < 10 × 109/L 1. 혈구 감소증이 백혈병과 관련이 있는지를 확인한다. (골수 천자 또는 생검) 2. 만약 혈구감소증이 백혈병과 관련이 없다면, 이 약의 용량을 260mg/m2로 감소시킨다. 3. 혈구 감소증이 2주 동안 지속된다면, 추가로 200mg/m2까지 감소시킨다. 4. 혈구 감소증이 4주 동안 지속되고 백혈병과는 여전히 관련이 없다면, ANC ≥ 1 × 109/L 및 혈소판 수치 ≥ 20 × 109/L 이상이 될 때까지 이 약을 중단하고 , 그 후 200mg/m2 용량으로 치료를 재개한다. ANC = absolute neutrophil count (절대 호중구수) 1) 최소 1개월간의 치료 후 발생
- 필라델피아 염색체 양성인 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성백혈병 성인 및 소아 환자에서의 이 약의 효과는 만성골수성백혈병 성인 환자에서의 경우 전반적인 혈액학적, 세포유전학적 반응, 무진행 생존률(progression-free survival)에 근거하였다. 2세 미만의 소아에 대한 투여 경험은 없다. 2. 위장관 기질종양(Gastrointestinal Stromal Tumors; GIST) - 성인환자에서 Kit(CD 117) 양성 절제 불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관 기질종양 - 성인환자에서 Kit(CD 117) 양성 위장관 기질종양 절제 수술 후 보조요법 위장관 기질종양 보조요법의 유효성은 무재발 생존률(recurrence-free survival)에 근거하였다. 3. 이매티닙에 감수성이 있는 tyrosine kinase와 관련된 다음의 질환으로 기존 치료제 또는 치료요법에 실패하거나 명확한 이점이 있는 임상적 치료방법이 없는 다음의 질환 : 성인환자에서 혈소판유도 성장인자수용체(PDGFR) 유전자 재배열이 확인된 골수이형성증후군/골수증식질환, 성인환자에서 FIP1L1-PDGFRα 재배열이 확인된 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병, 성인환자에서 절제 불가능한, 재발성 또는 전이성 융기성 피부섬유육종 성인에서 융기성피부섬유육종의 유효성은 종양 반응률에 기초하였으며, 골수이형성증후군/골수증식질환의 유효성은 혈액학적 그리고 세포유전학적 반응률, 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병은 혈액학적 반응률에 기초하였다. 상기 질환의 환자에서 이 약의 경험은 매우 제한적이다.
1) 이 약이나 다른 성분에 과민성이 있는 환자 2) 임부 또는 치료기간 중 임신할 가능성이 있는 부인 3) 수유부 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 효능ㆍ효과 중 다음과 같은 임상시험이 보고되었다. 2) 간기능 저하 환자 3) 신기능 저하 환자 4) 심장 질환, 심부전에 대한 위험 요소 또는 신부전의 병력이 있는 환자들에 대해 주의 깊은 모니터링을 해야 하며 심부전 또는 신부전에 해당하는 증상이나 징후가 있는 환자는 진단하여 치료하여야 한다. 5) 심근내의 과호산구성증후군 세포의 잠재적 침윤을 동반한 과호산구성증후군 환자에서 발생한 단독 건의 심장성 쇼크/좌심실 기능이상은 이 약 투여 개시에 따른 과호산구성증후군 세포의 탈과립과 연관이 있었으며 전신성 스테로이드 투여와 순환기적 보조요법 및 일시적 이 약의 중단을 통해 회복되었다. 이 약 투여 시 심장에 대한 이상반응은 드물게 보고되었으며 과호산구성증후군 /만성호산구성백혈병 환자군에 투여 시 이 약 투여에 대한 유익성과 위험성을 주의 깊게 평가하여야 한다. PDGFR 유전자 재배열과 관련된 골수이형성증후군 /골수증식질환 환자의 경우 높은 호산구 수치와 연관이 있을 수 있다. 따라서 과호산구성증후군/만성호산구성백혈병 환자와 높은 호산구 수치와 관계있는 골수이형성증후군/골수증식질환 환자의 경우 이 약의 투여이전에 심장 전문가에 의한 심장초음파 및 혈청 트로포닌 측정이 고려되어야 한다. 두 측정치 중 어느 하나라도 비정상일 경우 심장 전문가의 추적 조사와 예방적 조치로서 1-2주 간 투여 개시 시 전신 스테로이드 (1-2mg/kg)를 함께 투여하는 것을 고려해야 한다. 6) 갑상선절제술을 받고 레보타이록신을 투여 받는 환자에서 갑상선기능저하증이 보고되었으므로 갑상선자극호르몬 수치를 면밀하게 모니터링 해야 한다. 7) 이 약 투여 후, 사춘기 이전의 소아 환자에서 성장 지연 발생이 보고되었다. 소아에서 이 약의 지속적인 투여 시 성장에 대한 장기적인 효과는 알려지지 않았으므로, 이 약을 투여 중인 소아의 성장을 면밀히 모니터링하도록 한다. 8) 이 약 투여 환자에서 종양용해증후군(TLS)이 보고되었다. 종양용해증후군의 발생 가능성으로 인해, 이 약 투여 전 임상적으로 유의한 탈수를 교정하고 요산 수치가 높은 경우 치료가 권장된다. 9）BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다. 3. 이상반응 1) 이 약의 임상적 사용시 전반적인 안전성 양상은 12년 이상의 경험을 통하여 잘 특성화되었다. 개발하는 동안, 대다수의 환자들은 어느 시점에 이상반응을 경험하였다. 가장 빈번히 보고되는 이상약물반응(>10%)은 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈, 두통, 소화불량, 부종, 체중증가, 구역, 구토, 근육경련, 근골격계 통증, 설사, 발진, 피로 및 복통이다. 사례들은 경증에서 중등도였고, 2~5%의 환자만이 약물 관련 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 2) Ph+ 백혈병과 고형암간의 안전성 양상의 차이는 Ph+ 백혈병에서는 골수 억제, GIST 환자에서는 위장관 및 종양내 출혈의 발생률과 중증도가 더 높았던 것이며, 이는 질병과 관련된 요인에 의한 것으로 추측된다. 골수억제, 위장관 이상반응, 부종 및 발진은 이 두 환자군에서 흔하게 나타난다. 위장관 폐쇄, 천공 및 궤양과 같은 다른 위장관 증상은 더욱 적응증-특이적으로 나타난다. 이 약에 노출 후 관찰되었고, 약물과 관련성이 있을 수 있는 다른 주요 이상반응으로는 간독성, 급성 신부전, 저인산혈증, 중증 호흡기 이상반응, 종양용해증후군, 소아의 성장지연이 있다. 3) 이상반응의 중증도에 따라 용량 조정이 필요할 수 있다. 매우 드문 경우에서 약물유해반응으로 투여를 중단해야할 수도 있다. 4) 자주 발생한 이상반응을 아래 표에 기술하였으며 장기분류별, 빈도별로 구분하였다. 빈도는 다음과 같이 정의되었다.:매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10000, <1/1000), 매우 드물게 (<1/10000) 표 1. CML과 GIST 임상시험에서 나타난 이상반응 1. 폐렴은 변형된 CML과 GIST 환자에서 가장 흔하게 보고되었다. 2. 두통은 GIST 환자에서 가장 흔하게 나타났다. 3. 환자-년도에 기초하여, 울혈성심부전을 포함한 심장 반응은 만성기 CML 환자에서보다 변형된 CML 환자에서 더 흔하게 관찰되었다. 4. 홍조는 GIST 환자에서 가장 흔하게 보고되었으며 혈종(haematoma), 출혈(haemorrhage)은 GIST와 변형된 CML(가속기 CML, 급성기 CML) 환자에서 가장 흔하게 나타났다. 5. 흉막삼출은 만성기 CML 환자에서 보다 GIST 환자와 변형된 CML(가속기 CML, 급성기 CML) 환자에서 더 흔하게 보고되었다. 6/7. 복통과 위장관계 출혈은 GIST 환자에서 가장 흔하게 보고되었다. 8. 근골격계 통증 및 이와 관련된 반응은 GIST 환자에서 보다 CML 환자에서 더 흔하게 관찰되었다. 9. 간부전과 간괴사로 인한 몇몇의 치명적인 사례가 보고되었다. 표 2. 시판 후 조사에서의 이상반응 감염 빈도 알려지지 않음 B형 간염 재활성화 혈액 및 림프계 장애 드물게 혈전성 미세혈관병증 신경계 이상 흔하지 않게 뇌부종 눈 이상 드물게 유리체 출혈 심장 이상 드물게 심장막염, 심장눌림증 혈관 이상 흔하지 않게 혈전증/색전증 매우 드물게 아나필락시스 쇼크 호흡기, 흉부, 종격 이상 흔하지 않게 급성 호흡기부전1, 간질성 폐질환 위장관계 이상 흔하지 않게 대장/소장 폐쇄, 종양 출혈/종양 괴사, 위장관 천공2 드물게 게실염 빈도 알려지지 않음 위전정부 혈관확장증(GAVE) 피부와 피하조직 이상 흔하지 않게 손-발바닥 홍반성감각이상증후군(Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) 드물게 태선양 각화증, 편평태선 매우 드물게 독성표피괴사 빈도 알려지지 않음 DRESS 증후군 (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) 근골격계와 결합조직 이상 매우 흔하게 투약 중단에 따른 관절통, 근육골격통증, 팔다리통증, 근육통, 뼈통증, 척추통 드물게 무혈관괴사/엉덩이뼈 괴사, 횡문근융해증/근육병증 알려지지 않음 소아의 성장 지연 생식기계 이상 매우 드물게 출혈 황체/출혈 난소낭 양성, 악성 및 미확인 신생물 (낭 및 폴립 포함) 드물게 종양용해증후군(TLS) 신장 및 비뇨기 이상 빈도 알려지지 않음 만성 신부전 1. 진행성 질환, 중증 감염, 중증 호중구 감소증 및 다른 중대한 수반 증세를 가진 환자들에서 치명적 인 사례가 보고되었다. 2. 위장관 천공에서 몇몇의 치명적인 사례가 보고되었다. 5) 특정 이상반응에 대한 서술 6) 실험실적 검사이상 7) 국내 시판 후 조사결과 4. 일반적 주의 1) 이 약의 새로이 진단받은 필라델피아 염색체 양성인 만성기 만성골수성백혈병 성인환자에 대한 임상시험의 추적관찰결과는 제한적이다. 2) 필라델피아 염색체 양성인 인터페론알파(INF-α) 치료요법에 실패한 후의 만성기 또는 가속기, 급성기 만성골수성백혈병 성인 환자에 대한 이 약의 유효성은 혈액학적 반응과 세포유전학적 반응에 근거를 두고 있으며 질병과 관련된 증상의 개선 또는 생존기간 증가 등과 같은 임상적 유익성을 입증하는 임상시험(controlled trial) 보고는 없다. 3) 필라델피아 염색체 양성인 만성골수성백혈병 소아 환자에 대한 이 약의 사용경험은 제한적이며 추천용량은 소규모의 소아 환자를 대상으로 한 제1상 시험에 근거하였으며, 질병과 관련된 증상의 개선 또는 생존기간 증가 등과 같은 임상적 유익성을 입증하는 소아의 임상시험(controlled trial) 보고는 없다. 4) 이 약은 다른 약과 같이 복용할 때 약물 상호작용의 가능성이 있다(5. 상호작용 항 참조). 이 약과 CYP3A4의 활성을 유도하는 약물(예; 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈 또는 St. John's wort로 알려져 있는 hypericum perforatum) 과 병용하는 경우, 이 약에 대한 노출을 유의하게 감소시킬 수 있어 치료실패의 위험성을 증가시킬 가능성이 있다. 5) imatinib-sensitive tyrosine kinase와 관련된, 악성 또는 생명을 위협하는 질병으로 기존 치료제 또는 치료법에 실패하였거나 현존하는 치료법이 없는 질환의 경우 임상적 경험은 매우 제한적이다. 6) 이 약은 만성골수성백혈병 환자 또는 위장관기질종양 환자에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에서만 투여한다. 7) 이 약은 주로 간에서 대사되고 신장을 통해 13%가 배설된다. 현재까지 간기능 및 신기능 장애 환자에 대한 이 약의 임상시험이 없다. 간장애(경증, 중등도, 중증) 환자에서는 면밀히 유용성과 위험성을 평가한 후에 사용한다. 이 경우 말초 혈구수 및 간 효소 치를 주의 깊게 모니터링한다. 위장관기질종양 환자에서 간기능 저하가 있을 때 간 전이가 있는지 확인하여야 한다. 8) 이 약을 복용하는 새로 진단된 만성골수성백혈병 환자 중 약 2.5%에서 중증의 체액저류(흉막 삼출, 부종, 폐부종, 복수, 표재부종)가 발생한다고 보고되었다. 따라서 정기적으로 체중을 측정하는 것이 권고된다. 예상치 못한 빠른 체중증가는 주의깊게 조사되어야 하며 필요 시 적절한 보조조치 및 치료요법이 행해져야 한다. 임상시험에서 노인환자 및 과거 심장질환 병력을 가진 환자들에서 이러한 이상반응의 빈도가 증가하였다. 따라서 심기능이상 환자에서는 주의가 요구된다. 9) 절제 불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관기질종양 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 211명 (12.9%)의 환자에서 3/4등급 출혈 (모든 부위 포함) 출혈이 보고되었다. 위장관기질종양 2상 임상시험 (시험 B2222)에서는 환자 8명 (5.4%)에서 위장관 출혈이 보고되었으며, 4명 (2.7%)에서 종양 침착 부위에서의 출혈이 보고되었다. 종양 출혈은 복부 내 또는 간 내부에서 나타났으며, 이는 종양 병변의 해부학적 위치에 의존적이었다. 위장관 내 종양 부위가 이 환자군에서 보고되는 위장관 출혈에 기여할 수 있을 것으로 보인다. 만성골수성백혈병 및 급성림프구성 백혈병, 그리고 다른 질환 환자에서 위장관 출혈의 드문 원인인 위전정부 혈관확장증(gastric antral vascular ectasia, GAVE)이 시판 후 조사에서 보고되었다. 따라서 이 약의 치료를 시작할 때와 치료 중 위장관 증상 모니터를 실시한다. 필요시 이 약의 중단을 고려할 수 있다. 10) 이 약으로 치료 시 전혈구 수를 정기적으로 측정해야 한다. 만성 골수성 백혈병 환자에 대하여 이 약으로 치료 시 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증과 관련이 있다. 그러나 이러한 혈구감소증은 치료 중인 질환의 단계와 관련이 있는 것으로 여겨지며, 만성기 만성골수성백혈병 환자보다 가속기나 급성기 만성골수성백혈병 환자들에서 더 자주 발생한다. 용법ㆍ용량 항에서 권장된 대로 이 약의 투여를 중단하거나 용량을 감소시킬 수 있다. 11) 이 약 투여 시작 전 및 치료기간에 환자는 정기적인 간기능 검사 (트랜스아미나제, 빌리루빈, 알칼라인 포스파타제)를 모니터링해야 한다. 용법용량 항에서 권고한 것처럼 실험실적 검사이상은 이 약의 투여를 중단하거나 용량을 감소시켜서 조절해야 한다. 12) 이 약 및 그 대사체의 많은 양(13%)이 신장을 통해 배설되지 않는다. 크레아티닌 클리어런스는 나이에 따라 감소된다고 알려져 있지만 나이가 이 약의 약동학에 유의하게 영향을 미치지는 않았다. 13) 이 약을 투여받은 환자에서 자동차 사고가 보고된 바 있다. 대부분이 이 약에 의한 것으로 의심되지는 않으나, 이 약의 투여시 어지러움, 시야흐림 또는 졸음 등과 같은 이상반응을 경험할 수 있다고 환자들에게 알려주어야 한다. 따라서 운전 또는 기계 조작 시 주의가 요구된다. 14) 장기간 사용에 대한 독성 : 동물실험으로부터 잠재적으로 예상되는 독성 특히, 간독성, 신독성 및 면역억제 등을 고려하는 것이 중요하다. 2주 동안 치료한 개에서 심각한 간독성(간효소치 증가, 간세포 괴사, 담관 괴사, 담관 과형성)이 나타났다. 또한 2주 동안 치료한 원숭이에서 신독성(국소 무기질침착, 신세뇨관의 확장, 신세뇨관 병증, BUN 증가)이 나타났다. 만성적인 이 약 치료로 기회감염의 비율이 증가되었다. 39주간의 원숭이 연구에서 억제되어 있던 말라리아 감염이 악화되었다. 림프구감소증도 동물에서 나타났다. 15) 신기능손상환자에서의 혈장중 이매티닙 노출은 정상 신장기능을 가진 환자에서보다 더 높은 것처럼 보이며, 이는 신기능손상환자에서 이매티닙결합단백질인 alpha-acid glycoprotein (AGP)의 혈장농도 상승으로 인한 것으로 보인다. 따라서 신손상환자에는 최저 개시용량으로투여되어야 하며 중증 신손상환자는 주의하여 치료되어야 하고 내약성을 보이지 않는다면 용량은 감소될 수 있다. 16) Ph+CML 환자에서 이 약의 치료 반응에 대한 모니터링은 정기적으로 이루어져야 하고, 치료가 변경된 경우 반응이 기준치 미달인지 확인할 때, 반응이 없을 때, 환자 순응도가 나쁠 때, 약물상호작용이 예상될 때 역시 모니터링을 실시해야한다. 모니터링 결과에 근거하여 적절한 만성골수성백혈병 치료를 가이드해야 한다. 1) 이매티닙의 혈장농도를 변동시킬 수 있는 약물 2) 이매티닙에 의해 투여된 약물의 혈장농도가 변동될 수 있는 약물 6. 임부 및 수유부에 대한 투여 1) 임부 2) 수유부 3) 수태능 7. 소아에 대한 투여 2세 미만의 만성골수성백혈병 환자에서 이 약 투여에 대한 임상경험은 없다. 8. 고령자에 대한 투여 1) 만성골수성백혈병 임상시험에서 약 40%의 환자가 60세 이상이었고 10%는 70세 이상이었다. 새로이 진단받은 만성골수성백혈병 임상시험에서 22% 환자가 60세 이상이었다. 65세 미만의 환자와 비교하여 65세 이상의 환자의 안전성 양상에서 부종의 높은 빈도만을 제외하고 다른 차이점은 발견되지 않았으며 이 약에 대한 유효성은 유사하였다. 2) 절제불가능하거나/또는 전이성 악성 위장관기질종양(GIST)에서 29%의 환자가 60세 이상이었고 10%는 70세 이상이었다. 65세 이상의 환자와 65세 미만 환자간에 안전성과 유효성에 분명한 차이는 보고되지 않았다. 9. 과량투여시의 처치 1) 치료 용량보다 더 높은 용량을 투여한 경험은 제한적이다. 이 약을 과량 투여한 사례는 자발 보고되었으며, 문헌상에 보고되었다. 보고된 사례에서 증상은 일반적으로 개선되거나 회복되었다. 과량 투여한 경우, 환자를 관찰하여야 하며 적절한 대증적 치료를 하여야 한다. 2) 성인의 과량투여 사례 3) 소아의 과량투여 사례 10. 적용상의 주의 1) 처방된 용량은 위장장애의 위험을 최소화하기 위하여 식사와 다량의 물과 함께 복용한다. 2) 필름코팅정을 삼킬수 없는 환자를 위해 물 또는 사과쥬스에 현탁시키는 경우, 정제를 현탁시킨 후 즉시 복용한다. 11. 보관 및 취급상의 주의사항 1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다. 2) 습기를 피하여 30℃ 이하 실온에서 보관한다. 3) 원래의 포장에 보관한다. 12. 기타 1) 유전독성시험에서 이매티닙은 대사활성화 조건의 포유류세포(CHO)를 이용한 염색체이상시험에서 양성을 나타내었다. 제조과정 중의 두개의 중간생성물(이 중 하나는 최종 생성물에 존재함)은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이 시험(Ames test)에서 양성을 나타내었다. 또한 이들 중 하나의 중간생성물은 마우스 임파종을 이용한 유전자 돌연변이시험에서 양성을 나타내었다. 이매티닙은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험 (Ames test), 마우스 임파종을 이용한 유전자 돌연변이시험 및 랫드를 이용한 체내 소핵시험에서는 유전독성을 나타내지 않았다. 2) 수태능시험에서는 교배 전 70일 동안 이매티닙 60mg/kg(체표면적을 기준으로 하면 최대 임상 용량인 이매티닙 800mg/day의 약 3/4)로 투약한 수컷 랫드에서 정소 및 부고환 무게와 정자의 운동성이 감소되었다. 이는 이매티닙 20mg/kg(최대 임상 용량인 이매티닙 800mg의 1/4) 이하 투여에서는 나타나지 않았다. 암컷 랫드에게 교배 14일전부터 임신 6일까지 이 약을 투약한 경우, 교배나 임신한 암컷의 수 등에 영향을 주지 않았다. 임신 후 6일부터 이유기까지 이매티닙 45mg/kg(체표면적을 기준으로 하면 최대 인간 용량인 이매티닙 800mg의 1/2)로 투약한 암컷 랫드에서 임신 14일 또는 15일에서 붉은 질 분비물(red vaginal discharge)이 보였다 3) 비임상 시험에서 나타난 무해용량(NOAEL)과 예상임상용량(약 10mg/kg/day)을 비교한 결과 안전역(Safety Margin)이 매우 낮았다. 4) 이매티닙을 15, 30, 60mg/kg/day의 용량으로 투여한 랫드 대상 2년간의 발암성시험 결과, 비뇨생식관에서 신 선종/암종, 방광 유두종 및 음경꺼풀선/음핵선의 유두종/암종이 발견되었다. 다른 기관에 대한 평가는 진행 중이다. 음경포피선/음핵선의 유두종/암종은 30, 60mg/kg/day(인간이 1일 400mg에 노출되는 것의 약 0.5 내지 4배)에서 나타났다. 신 선종/암종 및 방광 유두종은 60mg/kg/day에서만 나타났다. 종양병변이 있는 다양한 목표 기관에 대한 무해용량(NOEL)은 음경포피선/음핵선에서 15mg/kg/day, 그리고 신장과 방광에서 30mg/kg/day였다. 랫드 발암성 시험에서의 이러한 발견이 인간과 관계가 있는지는 알려지지 않았다. 임상시험의 안전성 자료와 자발적 이상반응보고의 분석결과, 이 약을 복용한 환자에서 방광암, 신장암 혹은 전립선암의 전체적인 발생이 일반적인 환자군에 비하여 증가한다고 할 수 있는 증거는 없었다.
5. 상호작용
e약은요의 정보가 없습니다.
