일정 기간의 장 적응 후 환자가 안정되거나 또는 비경구 영양 요구량을 더 이상 감량할 수 없다고 판단하기 전까지는 치료를 시작해서는 안된다. 이 약 치료 시작 후, 임상 평가에 기반하여 정맥 수액 및 비경구 영양 요법의 신중한 단계별 감량을 고려할 수 있다 (사용상 주의사항 3.6 항 참조).

피하 주사 부위는 번갈아가며 주사하는 것이 권장되며 허벅지, 팔, 및 복부 사분면에 주사할 수 있다. 이 약을 정맥내 또는 근육내 투여해서는 안된다.

투여를 잊은 경우, 같은 날 되도록 신속히 해당 용량을 투여해야 한다. 하루에 2회 용량을 투여해서는 안된다.

비경구 영양을 중단한 환자에서 치료를 지속하는 것이 권장된다.

성인

이 약의 일일 권장 용량은 0.05 mg/kg  (체중)이며, 1일 1회 피하 주사한다 (표 1 참조).

치료 효과는 6개월 이후에 지속적으로 평가되어야 한다. 임상시험에서의 제한적인 자료에 따르면, 일부 환 자들은 치료에 반응을 나타내는 데 더 오래 걸리는 것으로 나타났다 (즉, 연속성 결장(colon-in-continuity) 또는 말단 회장이 있는 환자의 경우). 12개월 후 전반적 개선이 보이지 않는 경우, 치료 지속 필요성을 평가해야 한다. 의사의 임상 평가는 개별 치료 목적 및 환자의 선호도를 고려해야 한다.

표 1. 성인의 몸무게 당 주사 용량

소아

소아 및 청소년 (만1세 이상)에서 이 약의 일일 권장 용량은 성인 (0.05 mg/kg  (체중))과 동일하며, 1일 1회 피하 주사한다. 몸무게 당 주사용량은 아래와 같다 (표 2).

6개월의  치료 기간이 권장되며, 이 기간이 지난 후에 치료 효과를 평가해야 한다.

표 2. 소아의 몸무게 당 주사 용량

신장애 환자

경증 신장애가 있는 성인 또는 소아 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도 및 중증 신장애 (크레아티닌 청소율 < 50 mL/min)가 있는 성인 또는 소아 환자, 말기 신질환 환자에서는 일일 용량을 50% 감량해야 한다.

투여 방법

1회 용량의 투여에 필요한 바이알 수는 개별 환자의 체중 및 권장 용량 0.05 mg/kg/day에 기반하여 결정해야 한다.

바이알에 들어있는 분말을 녹이기 위하여 프리필드 시린지의 용매 전체를 첨가해야 한다.

바이알을 흔들면 안되지만, 손바닥 사이에서 굴리고 조심스럽게 위아래로 1회 뒤집을 수 있다. 약물이 완전히 용해되면 처방된 용량의 용액을 1mL 주사기 또는 더 작은 주사기(눈금간격이 0.02mL 또는 더 작은 것)로 취한다. 소아의 경우 0.5mL 주사기 또는 더 작은 주사기(눈금간격이 0.01mL 또는 더 작은 것)를 사용한다.

바이알 2개가 필요한 경우, 두 번째 바이알에 대하여 절차를 반복하고, 첫 번째 바이알의 용액을 담고 있는 주사기 안으로 추가 용액을 취한다. 처방 용량을 초과하는 양은 배출 및 폐기해야 한다.

용액은 피하 주사용의 가는 주사침을 이용하여 깨끗이 닦은 복부 부위에 또는 허벅지에 (복부가 불가능한 경우) 피하 주사해야 한다.

1) 활동성 위장 악성종양 (위장관, 간담도, 췌장)

2) 지난 5년 안에 췌장을 포함한 위장관 및/또는 간담도계에 악성종양 과거력이 있는 환자

3) 이 약의 구성성분 또는 테트라사이클린의 미량잔여물질에 과민반응이 있는 경우

2. 약물이상반응

1) 성인

이 약의 위약-대조 임상시험에 참여한 109명의 성인 단장증후군 환자 및 시판후 경험에서 확인된 약물이상반응 비율이 표 1에 요약되어 있다.

정보는 MedDRA SOC에 따라 높은 빈도 순으로 표로 나타내었다. (매우 흔함: ≥1/10; 흔함: ≥1/100 에서 <1/10; 흔하지 않음: ≥1/1,000 에서 <1/100; 알려지지 않음: 이용가능한 자료로부터 추정 불가능). 시판후 경험으로 부터 확인된 약물이상반응은 P로 표시하였다.

표 1. 약물이상반응

2) 소아

2건의 완료된 통제 임상시험과 이에 대응하는 공개 레이블 연장 시험에 89명의 소아 시험대상자 (만1-만17세)가 전향적으로 최대 69주까지 이 약으로 치료를 받았다. 전체적으로, 소아 및 청소년(만1-만17세)에서 이 약의 안전성 프로파일(이상사례의 유형 및 빈도, 면역원성 포함)은 성인에서와 유사하였다.

만1세 미만의 소아에 대한 이용가능한 자료는 없다.

3) 선택된 이상 반응에 대한 설명

면역원성

펩티드를 포함하는 의약품의 잠재적 면역원성 특성과 일관되게, 이 약의 투여는 항체 발생을 유발할 가능성이 있다. 성인 단장증후군 환자에서 수행된 2건의 시험 (6개월 무작위배정 위약-대조 시험, 이후 24개월 공개 라벨 시험)에서의 통합 자료에 근거할 때, 0.05 mg/kg 테두글루타이드를 1일 1회 피하 투여 받은 시험대상자에서 항-테두글루타이드 항체 발생 비율이 3개월시에 3% (2/60), 6개월시에 17% (13/77), 12개월시에 24% (16/67), 24개월시에 33% (11/33), 30개월시에 48% (14/29)였다. 항체 형성은 임상적으로 관련이 있는 안전성 결과, 유효성 감소, 또는 이 약 약동학 변화와 관련이 없었다.

24주 소아 시험에서 항-테두글루타이드 항체 생성률은 성인 피험자에서의 항체 생성률과 유사하였다. 소아에서 항-테두글루타이드 항체의 존재는 과민증 이상반응 또는 유효성 부족과는 관련이 없었다.

주사 부위 반응

위약-대조 시험 CL0600-020 및 CL0600-004에서, 주사 부위 반응을 경험한 환자는 이 약 군에서 26%였고, 이에 비해 위약 군에서 5%였다. 대다수의 반응에서 중증도가 중등증이었고 약물 중단으로 이어진 경우는 없었다.

TED-C14-006 및 TED-C13-003 소아 임상 시험에서, 이 약을 투여한 피험자의 20% (17/87)가 주사 부위 반응을 경험하였고, 모두 중등도는 경증이었고, 심각하지 않았으며, 약물 중단을 초래하지 않았다.

C-반응단백질 (C-reactive protein)

이 약 투여 후 첫 7일 이내에 C-반응단백질이 약 25mg/L정도 약간 증가되는 것이 관찰되었는데, 이는 매일 주사함에 따라 지속적으로 감소하였다. 이 약 투여 24주 후, 환자들에서 C-반응단백질이 전반적으로 소폭 증가되었다(평균 1.5mg/L 가량). 이러한 변화는 기타 실험실적 파라미터의 변화 또는 보고된 임상증상과 관련이 없었다. 이 약으로 최대 30개월까지 장기간 치료 후에도, C-반응단백질은 베이스라인 수치와 비교하여 임상적으로 연관성 있는 평균값 증가를 나타내지 않았다.

3. 일반적 주의

1) 결장직장 용종

성인

결장직장 용종이 임상시험 중에 확인되었다. 이 약의 치료를 시작하기 전 6개월 이내에 전체 결장에 대한 결장 내시경 검사와 용종 제거가 실시되어야 한다. 이 약의 투여 후 첫 2년간은 매년 추적관찰 결장 내시경 검사(또는 이를 대신할 영상 검사)가 권장된다. 이후 결장 내시경 검사는 최소 5년마다 권장되며, 고위험 환자에서는 필요에 따라 더 자주 실시할 것이 권장된다. 용종이 발견되면 현행 용종 추적관찰 가이드라인을 따르는 것이 권장된다. 결장직장암이 진단되는 경우 이 약의 치료를 중단해야 한다.

소아

이 약의 치료 시작 전에 모든 소아에서 대변 잠혈 검사를 실시해야 한다. 대변에 원인이 불분명한 출혈이 있다면 결장 내시경 검사/에스상 결장 내시경 검사(sigmoidoscopy)가 필요하다. 이후, 이 약을 투여 받는 동안 소아에서 매년 대변 잠혈 검사를 실시해야 한다.

모든 소아에서 1년 치료 후, 이후 이 약 치료 지속 시 매 5년마다, 그리고 새로운 또는 원인이 불분명한 위장관 출혈이 나타나는 경우 결장 내시경 검사/에스상 결장 내시경 검사를 실시할 것이 권장된다.

2) 간담관을 포함한 위장 신생물

약리학적 활성 및 동물 실험 결과에 비추어 볼 때, 이 약은 소장 및 간담관에서 신생물을 포함한 과형성 변화를 유발할 가능성이 있다.

소장 및 간담도 신생물에 대하여 환자를 임상적으로 모니터링해야 한다. 양성 신생물이 발견되는 경우, 이를 제거해야 한다. 활동성 위장관 악성종양 (위장관, 간담도, 췌장)이 있는 환자에서는 이 약의 치료를 중단해야 한다. 활동성 비-위장관 악성종양이 있거나 악성종양 위험이 증가한 환자에서는 위해성-유익성을 고려하여 이 약 지속 여부에 대한 임상적 결정을 내려야 한다.

3) 담낭 및 담관 질환

담낭염, 담관염, 및 담석증이 임상시험에서 보고되었다. 담낭/담관 질환의 발현 또는 악화를 확인하기 위하여 환자들은 이 약을 시작하기 전 및 투여 받는 도중 빌리루빈 및 알칼리성 인산분해효소에 대한 실험실 평가를 받아야 한다. 임상적으로 의미있는 변화가 관찰된 경우, 담낭 및/또는 담관 영상검사를 비롯한 추가적 평가가 권장되며 이 약의 지속적인 치료의 필요성이 재평가되어야 한다.

4) 췌장 질환

만성 및 급성 췌장염, 췌장관 협착, 췌장 감염, 그리고 혈액 아밀라아제 및 리파아제 증가와 같은 췌장 이상사례가 임상시험에서 보고되었다.

췌장 질환의 발현 또는 악화를 확인하기 위하여 환자들은 이 약을 시작하기 전 및 투여 받는 도중 리파아제 및 아밀라아제에 대한 실험실 평가를 받아야 한다. 임상적으로 의미있는 변화가 관찰된 경우, 췌장 영상검사와 같은 추가적 평가가 권장되며 이 약의 지속적인 치료의 필요성을 재평가하여야 한다.

5) 장 폐쇄

장 폐쇄가 임상시험에서 보고되었다. 장 또는 기질(stomal) 폐쇄가 발생한 환자는 임상적으로 관리되는 동안 이 약을 일시적으로 중단해야 한다. 폐쇄 증상이 해소되었을 때, 임상적으로 바람직한 경우 이 약을 다시 시작할 수 있다.

6) 체액 및 전해질 균형

이 약을 투여하는 환자들에서 체액 과부하 또는 탈수를 막기 위해 비경구 영양을 주의 깊게 조절해야 한다. 전해질 균형 및 체액 상태는 치료 전반, 특히 초기 치료 반응 동안 및 이 약 투여 중단 시 주의 깊게 모니터링해야 한다.

(1) 체액 과부하

체액 과부하가 임상시험에서 관찰되었다. 체액 과부하 이상사례는 치료 첫 4주 중에 가장 빈번히 발생하였고 시간에 따라 감소하였다.

환자로 하여금 갑작스러운 체중 증가, 얼굴 부종, 발목 붓기, 및/또는 호흡곤란을 경험하는 경우 의사에게 연락하도록 권고해야 한다. 체액 흡수 증가로 인하여 울혈성 심부전의 위험이 증가할 수 있으므로, 심혈관 질환 (심장 기능부전 및 고혈압 등) 과거력이 있는 환자는 특히 치료 초기에 체액 과부하와 관련하여 모니터링해야 한다. 일반적으로, 체액 과부하는 올바르고 시기 적절한 평가 및 비경구 영양 요구량 조절을 통해 예방할 수 있다. 이러한 평가는 치료 첫 달에 더욱 빈번히 실시해야 하며, 이후 면밀한 모니터링을 실시해야 한다.

울혈성 심부전이 임상시험에서 관찰되었다. 심혈관 질환이 유의하게 악화되는 경우, 이 약의 지속적인 치료의 필요성을 재평가하여야 한다.

(2) 탈수

단장증후군 환자들은 탈수에 취약하여 급성 신부전으로 이어질 수 있다. 탈수 및 급성 신장애/부전으로 이어지는 체액 및 전해질 불균형은 이 약을 투약 받는 단장증후군 환자와 투약 받지 않는 환자 사이에서 유사하게 관찰되었다. 일반적으로, 탈수는 체액 및 전해질 불균형에 대한 적합하고 시기 적절한 모니터링과, 그에 따른 비경구 체액 및 전해질 조절을 통하여 예방할 수 있다. 이러한 평가는 치료 반응 이후 초기 몇 달 이내, 치료 중단 시, 그리고 탈수 및 급성 대사성 스트레스(간헐적인 감염, 장 폐쇄, 수술 후 기간과 같이)가 있을 경우, 더욱 빈번히 시행되어야 한다.

7) 병용 약물

적정이 필요하거나 치료 지수가 좁은 경구용 의약품을 병용 투여 받는 환자는 흡수 증가 가능성이 있으므로 면밀히 모니터링해야 하며, 이 약 치료 도중 이들 약물의 용량 조절이 필요할 수 있다. 흡수를 증가시킬 가능성이 있는 이와 같은 약물의 예로는 벤조다이아제핀, 오피오이드, 디곡신, 항고혈압제들이 있으나 이에 국한되지 않는다.

8) 약물 상호작용

이 약의 약력학적 효과에 근거할 때, 병용 경구 약물의 흡수가 증가할 가능성이 있다. 병용 약물이 적정을 필요로 하거나 치료 지수가 좁은 경우 이를 고려해야 한다. 임상 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 생체 내 환경과 시험관 내 시험의 관련성이 알려져 있지 않지만, 시험관 내 시험에 비추어 볼 때, 사이토크롬 P450 효소계의 저해 또는 유도가 관찰되지 않았다.

9) 치료 중단

이 약의 치료 중단 시 체액 및 전해질 불균형으로 인해 탈수가 발생할 가능성이 있다. 따라서, 환자의 체액 및 전해질 상태를 주의 깊게 모니터링해야 한다.

4. 상호작용

임상 약물간 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 시험관 내 시험에 의하면, 이 약은 사이토크롬 P450 약물 대사 효소를 저해하지 않는다. 이 약의 약력학적 효과를 미루어 볼 때, 병용 경구 의약품의 흡수가 증가할 가능성이 있다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임부에서 이 약을 사용한 자료는 없다. 임부 또는 태아 발생에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 치료의 위해성/유익성을 고려하여 이 약 치료를 시작할지 또는 중단할지 결정해야 한다.

임신한 랫드 또는 임신한 토끼에 대한 동물 시험에서 배태자 발생에 대한 영향은 나타나지 않았다.

2) 수유부

이 약이 사람의 모유로 이행하는 지의 여부는 알려져 있지 않다. 신생아/영아에 대한 위해성을 배제할 수 없다. 수유 중인 영아에서 이 약으로 인해 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있고 비임상 시험에서 위장 및 간담도 신생물 발생 가능성이 관찰되었기 때문에, 수유부에서 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단할지 또는 이 약 치료를 중단할지 결정해야 한다.

수유 랫드에서 입수된 약동학 자료에 의하면, 25 mg/kg 단회 피하 주사 후 이 약의 유즙 분비는 최고 2.9% 농도로 측정되었다.

3) 생식능

이 약이 사람의 생식능력에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물 자료에서 수태능 장애는 나타나지 않았다.

6. 소아 환자에  대한 투여

만1세 미만의 소아 환자에서 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

만 1~17세 소아환자에서 단장증후군의 치료 시 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되었다. 이 연령에서의 사용은, 소아 환자에서의 최대 24주의 2건의 통제된 시험으로부터의 안전성, 약동학적, 약력학적 자료 뿐 아니라, 성인에서의 적절하고 잘 통제된 시험에 의해 뒷받침된다. 이 시험은 다음 군에서 이 약으로 치료받은 87명의 소아 환자를 포함하였다: 만1세 ~ 2세 미만 5명, 만 2세 ~ 12세 미만 75명, 만 12세 ~ 18세 미만 7명. 약동학적 모델링 결과는 1일 0.05mg/kg의 권장 용량을 뒷받침한다.

이들 2건의 통제된 시험 및 이에 연관된 공개 레이블 연장 시험에서, 89명의 소아 피험자들이 전향적으로 최대 69주까지 이 약을 투여받았다. 총 노출 범위는 10명(11.2%)에서 12주 이하, 18명(20.2%)에서 12~24주, 37명(41.6%)에서 24~48주, 24명(27.0%)에서 48~96주. 이들 시험에서 관찰된 이상 반응은 이 약을 투여한 소아 환자에서 성인과 비교하여 유사하게 나타났다.

7. 노인 환자에  대한 투여

만65세 이상 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

임상시험에서 이 약 치료를 받은 595명의 시험대상자 중 43명이 만65세 이상이었고, 6명이 만75세 이상이었다. 단장증후군 임상시험에서, 이들 시험대상자와 젊은 시험대상자 사이에 안전성 또는 유효성에서 전체적으로 차이가 관찰되지 않았고, 기타 보고된 임상 경험에서 노인 및 젊은 환자 사이에 반응 차이가 확인되지 않았다. 그러나, 이들 환자에서 신장 또는 심장 기능 예비능이 감소할 가능성이 있으므로, 일부 고령자가 이 약에 대한 높은 민감성을 보일 가능성을 배제할 수 없다.

8. 과량 투여시의 처치

임상 개발 중에 연구된 이 약의 최고 용량은 8일간 80 mg/day였다. 예상하지 못한 전신 이상사례는 관찰되지 않았다. 과량 투여 시 의료 전문가가 환자를 주의 깊게 모니터링해야 한다.

9. 간장애

Child-Pugh grade B 시험대상자에서 수행된 시험에 근거할 때, 경증 및 중등증 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 간장애 환자를 대상으로 공식적으로 수행된 임상 시험은 없다.

10. 신장애

중등증 및 중증 신장애 (크레아티닌 청소율 < 50 mL/min), 및 말기 신질환 성인 또는 소아 환자에서는 용량을 50% 감량한다. 경증 신장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다.

11. 적용상의 주의

이 약은 1회용으로만 사용하며 남은 약은 폐기해야 한다.