이 약은 천식의 초기치료용은 아니며 용량은 질환의 중증도에 따라 개인별로 조절해야 한다. 이는 치료의 시작 시기뿐 아니라 용량 조절 시기에도 고려되어야 한다. 만일 환자가 복합제로서 가능한 용량 이외의 용량을 필요로 하는 경우 적절한 용량의 β2-효능제나 코르티코스테로이드를 개개 성분의 흡입제로 처방받아야 한다.

이 약은 다른 흡입제의 베클로메타손디프로피오네이트 보다 적은 용량에서 천식치료에 효과를 나타낸다. 따라서 이 약을 사용하기 전에 베클로메타손디프로피오네이트을 포함하는 다른 흡입제를 사용하였던 환자의 경우, 적절한 용량을 의사와 상의해야한다.

이 약의 최적 투여량을 유지하기 위해 정기적으로 환자를 평가해야 하며, 의사나 약사의 조언 없이 환자 임의로 투여량을 변경하지 않도록 한다. 또한 증상이 나타나지 않더라도 최적효과를 위하여 매일 사용하도록 한다.

투여량은 증상을 효과적으로 조절할 수 있는 최소용량으로 한다. 이 약의 최소용량을 투여하여 천식 증상이 조절되면, 다음 단계로 흡입용 코르티코스테로이드 단독요법을 시험해 볼 수 있다.

○성인

1회 2번을 1일 2회 경구 흡입한다.

1일 최대 흡입횟수는 4번이다.

○ 소아

18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

○ 고령자

고령자에서 투여량을 조절할 필요가 없지만, 일반적으로 고령자는 생리적 기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

○ 간장애 또는 신장애 환자

간장애 환자 또는 신장애 환자에서 이 약의 사용에 대한 자료는 없다. 그러나, 포르모테롤푸마르산염수화물은 주로 간의 대사를 받으므로 중증의 간경화 환자에게 투약할 경우에는 약물의 노출이 증가될 수 있다.

1) 이 약의 성분에 대하여 과민증의 기왕력이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결

핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여 할 것

1) 이전의 전신 스테로이드 요법으로부터 부신기능이 손상된 것으로 생각되는 환자

2) 심혈관계 질환 환자 : 심장부정맥, 3도 방실차단, 빈맥, 특발성 대동맥판하부 협착증, 비후성 폐색성 심

근병증, 중증 심장질환, 급성 심근경색, 허혈성 심장질환, 울혈성 심부전, 폐색성 혈관질환, 동맥경화증, 중

증심부전, 중증동맥고혈압 및 동맥류 등 심혈관계 질환의 병력이 있는 환자

3) QTc 간격이 연장된 환자 : 포르모테롤 자체가 QTc 간격 연장을 일으킬 수 있다.

4) 갑상선중독증 환자

5) 당뇨병 및 그 병력이 있는 환자 : 포르모테롤 투여가 혈당 증가를 유발할 수 있으므로, 당뇨병 환자에

서는 혈당을 모니터링하여야 한다.

6) 크롬친화성세포종 환자

7) 치료되지 않은 저칼륨혈증 환자 : β2-효능제를 고용량으로 투여 시 심각한 저칼륨혈증이 나타날 수 있

다. 이러한 작용은 저산소증 또는 잔틴유도체, 스테로이드나 이뇨제의 병용 투여에 의해서 악화될 수 있으

며, 기관지 확장제의 구제 요법을 수반하는 불안정형 천식환자에 있어서도 주의가 필요하다. 이러한 환자

에서는 혈중 칼륨농도를 모니터링하여야 한다.

8) 폐결핵 환자 : 코르티코스테로이드를 함유하는 다른 흡입제와 마찬가지로, 활동성 또는 비활동성 폐결

핵 환자, 진균성 또는 바이러스성 기도 감염 환자에는 이 약을 신중하게 투여한다.

3. 이상반응

1) 이 약은 베클로메타손디프로피오네이트와 포르모테롤푸마르산염이수화물을 함유하고 있으므로 이들 약

물에 대해 보고된 이상반응의 종류 및 강도와 동일하게 발생할 수 있다. 두 약물의 병용으로 인한 이상반응의 증가는 없다.

2) 이 약의 저함량 건조분말흡입제(BDP/FF 100/6㎍) 복용 시 가장 빈번하게 나타난 이상반응은 진전이다.

저함량 건조분말흡입제(BDP/FF 100/6㎍)를 사용한 12주간의 실시한 임상시험에서 떨림은 1회 2번, 1일 2

회 경구 흡입한 경우에만 관찰되었다. 치료를 시작하는 초기단계에서 가장 빈번하게 보고되었으며 강도는

경미한 수준이었다.

3) 이 약의 저함량 건조분말흡입제(BDP/FF 100/6㎍)를 천식환자 719명을 대상으로 8-12주간 권장용량으

로 실시한 2개의 주요 임상시험에서 나타난 베클로메타손디프로피오네이트 및 포르모테롤푸마르산염이수화

물과 관련된 이상반응은 아래와 같으며, 임상시험에서 정신계 장애는 관찰되지 않았지만 흡입용 코르티코스테로이드 약물군의 잠재적인 작용이므로, 이를 포함하였다. 기관별 발현빈도 수에 따라 구분하여 나열하였다.

* 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000,

<1/1,000), 매우 드물게(＜1/10,000)

① 감염 : 흔하지 않게 비인두염, 구강 칸디다증

② 대사 및 영양 장애 : 흔하지 않게 고중성지방혈증

③ 정신계 : 빈도 미확인되었으나 정신운동과다활동, 수면장애, 불안, 우울증, 공격성, 행동변화(주로 어린

이에서)

④ 신경계 : 흔하게 진전, 흔하지 않게 두통

⑤ 심혈관계 : 흔하지 않게 빈맥, 동서맥, 협심증, 심근경색

⑥ 호흡기계 : 흔하지 않게 인후 자극, 천식 악화, 호흡곤란, 구강인두 통증, 발성장애, 기침

⑦ 소화기계 : 흔하지 않게 오심

⑧ 전신 및 투여부위: 흔하지 않게 피로, 과민성

⑨ 그 외 : 흔하지 않게 심전도상 QT 연장, 코티솔이 없는 소변 감소, 혈중 코티솔 감소, 혈중 칼륨 증가,

혈당 증가, 심전도 상 불량한 r파의 진행

4) 포르모테롤 투여와 관련된 전형적인 이상반응은 다음과 같다.: 진전, 두통, 빈맥, 동서맥, 협심증, 심근

경색, 심근허혈 및 QT 연장

5) 베클로메타손디프로피오네이트와 관련된 전형적인 이상반응은 다음과 같다.: 비인두염, 구강 칸디다증,

발성장애, 인후 자극, 과민성, 코티솔 없는 소변 감소, 혈중 코티솔 감소, 혈당 증가

6) 포르모테롤과 같은 β2-효능제를 투여한 경우에 전형적으로 나타나는 추가적인 이상 반응은 심계항진, 심방세동, 심실 기외수축, 부정빈맥, 중대한 고칼륨혈증의 잠재성 및 혈압의 증가/감소이다. 흡입용 포르모테롤로 치료하는 동안 불면증, 현기증, 안절부절 및 불안 증세도 종종 보고되었다. 포르모테롤은 또한 근육 경련과 근육통을 유발할 수 있다.

7) 베클로메타손디프로피오네이트를 흡입한 경우에 전형적으로 나타나는 추가적인 이상 반응은 기타 구강

진균 감염과 폐렴이다. 흡입용 코르티코스테로이드로 치료하는 동안 미각 장애도 종종 보고되었다.

8) 흡입용 코르티코스테로이드의 전신 작용은 특히 장기간 고용량을 투여 받은 환자에서 나타날 수 있다.

발생 가능한 전신작용에는 쿠싱 증후군, 쿠싱양 용모(Cushingoids feature), 부신 억제, 골 무기질 밀도 감

소, 소아 및 청소년에서의 성장지연, 백내장, 녹내장, 시야흐림 등이 있다.

9) 발진, 두드러기, 소양증, 눈, 얼굴, 입술 및 목의 홍반과 부종 등을 포함한 과민반응이 발생할 수 있다.

10) 다른 흡입제와 마찬가지로 천명과 기침이 증가하고 호흡이 가빠지는 기관지경련이 발생할 수 있다.

11) 이 약과 동일한 조성의 저함량 정량분무흡입제(BDP/FF 100/6㎍)의 국내 시판 후 조사

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 5,013명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 1.62%(81/5,013명, 총 96건)로 보고되었으며, 이 중 중대한 유해사례는 없었다.

예상하지 못한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 0.40%(20/5,013명, 20건)로 보고되었으며, 구강통증, 인후통 각 0.04%(2/5,013명, 2건) 등으로 조사되었다.

이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응 발현율은 0.26%(13/5,013명, 13

건)로 구강통증, 인후통 각 0.04%(2/5,013명, 2건), 볼점막거칠어짐, 출혈성위염, 경구불편감, 구내염, 갈증, 배뇨곤란, 쉰소리, 눈충혈, 가슴불편함, 각 0.02%(1/5,013명, 1건)가 보고되었다.

국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유

해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해

이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

• 위장관계 장애: 구내염, 설염, 궤양성구내염

4. 일반적 주의

1) 치료를 중단하고자 할 때에는 용량을 점차적으로 줄이는 방법이 추천되며 갑자기 중단하면 안 된다.

2) 만일 환자가 치료가 불충분하다고 느끼는 경우, 주의가 요구된다. 구제요법으로서 기관지 확장제 사용

이 증가하는 것은 천식의 악화를 의미하는 것이며 천식치료요법을 재설정할 필요가 있다. 갑작스러운 또는

점차적인 천식조절의 악화는 생명을 위협할 수도 있으므로 환자에 대한 신속한 의학적 평가가 필요하다.

이런 상황에서는 흡입용 혹은 경구용 코르티코스테로이드 요법을 증가하거나, 만일 감염이 의심되는 경우

에는 항생제 요법의 추가를 고려할 수 있다.

3) 천식 증상 악화기에 이 약 투여를 시작해서는 안 된다. 이 약을 사용하는 동안 심각한 천식 관련 이상반응

및 증상악화가 나타날 수 있다. 이 약 사용 후에도 천식증상이 조절되지 않거나 악화되면 치료를 지속할지에

대한 의학적 조언을 구해야 한다.

4) 다른 흡입제와 마찬가지로 이 약 투여 후 바로 천명이 증가되면서 기관지 경련이 일어날 수 있다. 이는

즉각 속효성 기관지 확장제로 치료해야 합니다. 또한 이 약의 투여를 즉각 중단하고 치료 방법을 재평가하

고 필요한 경우 대체요법이 강구되어야 한다.

5) 이 약은 천식의 초기치료요법으로 사용되어서는 안된다. 환자는 급성천식발작의 치료를 위해 속효성 기

관지 확장제를 항상 휴대하여야 한다.

6) 환자는 증상이 없을 때에도 의사의 처방에 따라 이 약을 매일 흡입하도록 한다. 천식증상이 잘 조절되

면 점차적으로 감량을 고려해야 한다. 감량을 위해 환자의 상태를 정기적으로 진단하는 것이 중요하다. 천

식증상을 조절할 수 있는 최저용량으로 사용해야 한다(용법용량 항 참조).

7) 다른 흡입용 코르티코스테로이드와 마찬가지로, 특히 고용량을 장기간 연용한 환자에서 전신작용이 나

타날 수 있으나 이러한 전신작용은 경구용 스테로이드 투여 시보다는 발생률이 낮다. 발생 가능한 전신작

용은 쿠싱증후군, 쿠싱양 용모(Cushingoids feature), 부신억제, 소아에서의 성장지연, 골 무기질 밀도 감

소, 백내장, 녹내장 등이 있으며, 드물게는 정신신경계의 정신운동과다행동, 수면장애, 불안, 우울증 또는

공격성(주로 어린이에게) 등을 포함하는 정신적 또는 행동적인 영향이 나타날 수도 있다.

그러므로 치료방법을 정기적으로 검토하고 흡입 코르티코스테로이드의 용량을 효과적인 조절이 유지되는

최저 용량으로 조절해야 한다.

8) 흡입용 스테로이드를 고용량 장기 투여한 환자는 부신 억제와 급성 부신손상이 올 수 있다. 16세 미만

소아가 베클로메타손디프로피오네이트를 추천용량보다 더 많이 복용했을 경우 특히 위험할 수 있다. 급성

부신 손상을 야기할 수 있는 경우는 외상, 수술, 감염을 포함하여 용량을 급격히 줄였을 경우에도 나타날

수 있다. 나타나는 증상은 분명하지 않으나, 식욕부진, 복통, 체중감소, 피로감, 두통, 오심, 구토, 저혈압,

의식감퇴, 저혈당, 발작 등이다.

9) 스트레스나 대기수술 기간 동안에는 부가적인 전신적 스테로이드 사용이 고려되어야 한다. 이전의 전신

스테로이드요법으로 부신기능이 손상된 것으로 의심되는 어떠한 이유라도 있는 경우 이 약으로 전환할 때

주의하여야 한다. 경구용 코르티코스테로이드 요법에서 흡입용 코르티코스테로이드 요법으로 전환한 환자

는 부신손상의 위험이 상당 기간 동안 유지될 수 있다. 과거에 고용량의 코르티코스테로이드 요법이 긴급

히 필요했던 환자나 고용량의 흡입용 코르티코스테로이드로 장기간 치료받은 환자에서는 위험이 있을 수도

있다. 부신손상의 정도에 대해서는 전문가의 조언이 필요하다.

10) 구강인두 칸디다증의 위험을 최소화하기 위해 이 약 흡입 후 양치를 하거나 물로 입을 헹궈준다.

11) 할로겐 마취제로 마취가 필요한 경우, 심부정맥의 위험이 있으므로 마취 시작 전 적어도 12시간 동안

은 이 약을 투여하지 않는다.

12) 특히, 이 약 투여 중에 수두 또는 홍역에 감염되면 치명적인 경과에 이를 수 있으므로 다음의 주의가 필요하다.

① 이 약 투여 전에 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종의 유무를 확인한다.

② 수두 또는 홍역의 병력이 없는 환자에 대해서는 수두 또는 홍역에의 감염을 최대한 방지하여 충분한 배

려와 관찰을 한다. 감염이 의심스러운 경우와 감염된 경우에는 즉시 진찰을 받아 지도하고 적절한 처치를

한다.

③ 수두 또는 홍역의 병력과 예방접종을 받은 적이 있는 환자에서도 이 약 투여중에 수두 또는 홍역이 나

타날 가능성이 있으므로 유의한다.

13) 이 약은 운전 및 기계작동 능력에 영향을 미치지 않는다.

14) 기존 치료법에 살메테롤 또는 위약을 추가했을 때의 안전성을 비교하고자 실시된 미국의 대규모 임상

시험(SMART) 결과, 살메테롤 투여군에서 천식관련 사망이 증가하였다. 이 임상 시험 결과는 아프리카계

미국인 환자의 경우 위약 투여 시에 비해 살메테롤 투여 시 중대한 호흡기계 관련이상반응 또는 사망의

위험이 클 수 있음을 제시한다. 이러한 결과가 약물유전학 또는 다른 요인에 의한 것인지는 알려지지 않았

다.

15) 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용으로 시력장애가 보고될 수 있다. 환자에게 시야흐림 또는 기타 시력장애와 같은 증상이 나타날 경우, 환자를 안과의사에게 보내 백내장, 녹내장 또는 전신 및 국소 코르티코스테로이드 사용 후 보고된 중심장액맥락망막병(CSCR)과 같은 희귀질환을 포함해 발생 가능한 원인 평가를 고려해야 한다.

5. 상호작용

1) 천식환자에서 β-차단제(점안제 포함)의 사용을 피해야 한다. 부득이한 이유로 β-차단제를 투여하였을 경

우, 포르모테롤의 효과를 약화시키거나 저해할 수 있다.

2) 다른 β-효능제를 함유하는 약물과의 병용은 부가적인 작용을 나타낼 수 있다. 따라서 테오필린 또는 다

른 β-효능제를 포르모테롤과 병용 처방 시에는 주의하여야 한다.

3) 항부정맥약(퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드). 페노티아진계 약물, 항히스타민제, MAO 저해제, 삼

환계 항우울제와의 병용 투여는 QTc 간격을 연장시키고 심실성부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다.

4) L-도파, L-티록신, 옥시토신, 알코올은 β2-효능제에 대한 심장 내성을 손상시킬 수 있다.

5) 푸라졸리돈, 프로카바진과 같이 유사 특성을 가지는 제제를 포함하는 MAO 저해제와의 병용 투여는 고

혈압 반응을 악화시킬 수 있다.

6) 할로겐화 탄화수소로의 마취를 병용하는 환자에서는 부정맥의 위험이 증가한다.

7) 잔틴유도체, 스테로이드 또는 이뇨제와의 병용투여 시 β2-효능제의 저칼륨성 효과를 강화시킬 수 있다.

저칼륨혈증은 디기탈리스 배당체 투여 환자에서 부정맥을 증가시킬 수 있다.

8) 베클로메타손디프로피오네이트는 에스테라제 효소를 통해 매우 빠른 대사를 겪는다. 베클로메타손은 다

른 코르티코스테로이드보다 CYP3A 대사에 덜 의존적이며 일반적으로 상호작용은 거의 없다. 그러나 강력한

CYP3A억제제(리토나비어, 코비시스타트)를 병용투여 시 전신 효과가 발생할 가능성을 배제할 수 없으므로

투여 전 주의를 기울이고 모니터링을 해야한다.

6. 임부 및 수유부에의 투여

1) 수태능에 대해서는 사람에 대한 자료는 없으나, 랫드를 대상으로 실시한 동물실험에서 이 약 중 베클로

메타손디프로피오네이트가 고용량에서 암컷 랫드의 수태능 감소, 착상 감소 및 배아 독성이 보고되었다.

2) 임신부에게 이 약을 사용한 임상시험자료는 없다. 베클로메타손디프로피오네이트와 포르모테롤 병용요

법의 동물실험 결과, 고용량으로 전신에 노출되었을 때 생식독성과 태아독성이 관찰되었다. 임신 중인 동

물에게 고용량의 코르티코스테로이드를 투여하는 경우 태아 발달에 구순열 및 자궁 내 성장지연과 같은 비

이상성을 야기하는 것으로 알려져 있다. β2-효능제의 자궁수축작용에 의해 출산이 앞당겨질 수 있다. 포르

모테롤은 임신부, 특히 임신말기 또는 분만 동안에는 권장되지 않는다. 이 약은 임신부에게 치료상의 유익

성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한다.

3) 이 약은 수유부에 대한 임상자료는 없다. 포르모테롤은 동물에서 유즙으로 분비되는 것이 관찰되었다. 동

물실험 자료는 없지만, 다른 코르티코스테로이드 제제처럼 베클로메타손디프로피오네이트도 유즙으로 분비

될 것으로 추정된다. 이 약은 수유부에게 치료상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단될 경우에만 투여한

다.

7. 소아에 대한 투여

18세 미만의 소아에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 이 약의 소아에 대한 투여는 권장

되지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

일반적으로 고령자는 생리적 기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하면서 신중히 투여한다.

9. 과량 투여시의 처치

1) 천식환자에 이 약을 4번까지 누적투여(베클로메타손디프로피오네이트 800㎍, 포르모테롤 24㎍)한 결과,

활력징후에 이상을 일으키지 않았으며, 중대한 또는 중증의 이상반응은 관찰되지 않았다.

2) 천식환자에 이 약과 동일한 성분의 저함량 정량분무흡입제(BDP/FF 100/6)를 12번까지 누적투여(베클로

메타손디프로피오네이트 1,200㎍, 포르모테롤 72㎍)한 결과, 활력징후에 이상을 일으키지 않았으며, 중대

한 또는 중증의 이상반응은 관찰되지 않았다.

3) 포르모테롤의 과량투여 시에는 β2-효능제에서 나타나는 전형적인 증상과 같이 오심, 구토, 두통, 진전,

심계항진, 빈맥, 부정맥, QTc 간격 연장, 대사성 산증, 저칼륨혈증, 고혈당증 등이 나타난다. 이 때 보조요

법 및 대증요법이 요구될 수 있으며, 심각한 경우 입원해야한다. 심장선택성 β-차단제의 사용을 고려할 수 있

으나, β-차단제의 투여는 기관지경련을 유발할 수 있기 때문에 매우 신중해야 한다. 또한, 혈청 칼륨농도를 모

니터링 해야 한다.

4) 베클로메타손디프로피오네이트를 급성으로 권장량 보다 과량 투여 시, 일시적인 부신기능 억제가 올 수

있다. 이러한 경우 응급조치를 취할 필요는 없으며, 부신기능은 수일 내로 회복된다. 이는 혈중 코르티솔

농도의 측정을 통해 확인할 수 있다. 이러한 환자에 있어서는 천식을 조절할 수 있는 충분한 양을 지속하

여 투여한다. 베클로메타손디프로피오네이트를 만성으로 과량 투여 시에는 부신기능 억제의 위험이 있으

며, 부신여량의 모니터링이 필요할 수 있다. 이러한 환자의 경우라도 천식을 조절할 수 있는 적절한 용량

으로 이 약을 지속하여 투여할 수 있다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약을 흡입할 때에는 똑바로 서거나 앉은 자세에서 흡입해야 한다.

2) 흡입기 사용 방법

① 외관 확인 : 흡입량 표시계를 통해 잔여 흡입 횟수를 확인할 수 있다. 흡입할 수 있는 용량이 남아있는

경우에는 “1”에서 “120”사이의 숫자가 표시된다.

② 개봉 : 흡입기를 똑바로 세워서 단단히 잡은 후 뚜껑을 완전히 연다.

③ 흡입 : 흡입구를 입 안에 물고, 입술로 그 주변을 덮은 후 빠르고 깊게 약물을 흡입한 후 약 5-10 초간

숨을 참았다가 천천히 숨을 뱉는다.

④ 닫기 : 흡입기를 똑바로 세우고 뚜껑을 완전히 닫는다. 흡입량 표시계는 남은 흡입 횟수를 나타낸다.

3) 뚜껑이 완전히 열렸을 때에만 흡입할 수 있는 용량을 방출한다. 뚜껑을 열어 흡입하고 뚜껑을 닫는 일

련의 동작으로 흡입 용량의 횟수를 계산할 수 있다.

4) 항상 흡입기의 뚜껑을 완전히 닫아야 한다. 흡입기를 통하여 흡입을 하지 않았을 때에는 뚜껑을 닫아도

제품 표면의 창에 표시되는 숫자가 감소하지 않는다.

5) 흡입기를 사용할 때는 호흡을 빠르고 깊게 해야 최적의 용량이 폐에 전달될 수 있다. 흡입 후에는 약

5-10 초간(또는 가능한 길게) 숨을 참고 기다렸다가 숨을 뱉는 것을 권장한다.

6) 환자들은 약물을 흡입하기 전이나 흡입한 후에 흡입기를 통해 숨을 뱉는 동작은 흡입기의 성능에 영향

을 미치므로 반드시 삼가야 한다.

7) 흡입 후에는 물로 입을 헹구거나 가글을 하거나 양치질을 해야 한다.

8) 다음의 경우에는 사용하지 않는다.

① 사용기간이 지난 경우

② 호일 포장을 제거한 후 6개월 이상 경과한 경우

③ 흡입기가 손상된 경우

④ 흡입량 표시계 창에 “0”이 표시된 경우

⑤ 흡입량 표시계 창을 읽을 수 없는 경우

11. 보관 및 취급상의 주의

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의한다.

2) 개봉 후에는 25℃이하에서 보관한다.

3) 수분으로부터 보호하기 위하여 포장 형태 그대로 저장한다. 최초로 사용하기 직전에 흡입제의 호일 포

장을 제거한다.

1) 약리작용

이 약은 베클로메타손디프로피오네이트와 포르모테롤을 함유한 건조분말흡입제로 공기역학질량직경(MMAD, mass median aerodynamic diameter)의 평균이 1.4 ㎛ ~ 1.7 ㎛인 초미세 에어로졸을 생성하여 두 활성성분의 동시 침착을 일으킨다.

이 약의 두 가지 활성성분은 각각 다른 작용기전을 가지고 있다. 베클로메타손디프로피오네이트는 약한 글루코코르티코이드 수용체 결합 친화도를 가지는 전구 약물로 에스테라아제 효소에 의해 활성 대사체인 B17MP(Beclometasone-17-monopropionate)로 대사된다. 이 대사체는 전구 약물인 베클로메타손디프로피오네이트보다 더 강한 항염 작용을 가진다. 포르모테롤은 가역적인 기도 폐쇄 환자에 있어 기관지 평활근을 이완시키는 선택적 β2 아드레날린성 효능제이다. 기관지 이완 효과는 흡입 후 1〜3분 내에 신속하게 나타나며 단회 투여 후 12시간 동안 지속된다.

2) 약동학적 정보

① 베클로메타손디프로피오네이트

흡수, 분포, 대사: 흡입된 베클로메타손디프로피오네이트는 폐를 통해 신속하게 흡수된다. 흡수되기 전에 대부분의 조직에 존재하는 에스테라아제 효소에 의해 그 활성대사체인 B17MP로 전환된다. 활성대사체의 전신이용률은 폐 및 경구로 삼킨 용량의 위장관 흡수에 의해 증가한다. 그러나 경구로 삼킨 베클로메타손디프로피오네이트의 생체이용률은 무시할 수 있는 수준이지만, 전신순환으로 들어가기 전 전환되어 활성대사체로서 흡수되는 B17MP는 투여 용량의 일부를 차지한다. 흡입 용량이 증가함에 따라 전신 노출은 거의 선형적으로 증가한다. 가압정량흡입제에서 베클로메타손디프로피오네이트와 그 활성대사체인 B17MP의 절대 생체 이용률은 각각 2%, 62%이다. 정맥투여 후의 베클로메타손디프로피오네이트와 그 활성대사체는 높은 혈장 청소율을 보였고(각각 150, 120L/h), 정상상태에서 베클로메타손디프로피오네이트의 분포용적은 20L로 작았으며, 그 활성 대사체는 424L로 큰 분포용적을 보였다. 베클로메타손디프로피오네이트는 주로(82 %) B17MP로 대사되며, 혈장 단백질 결합률은 중간정도(87 %)로 높았다.

배설: 베클로메타손디프로피오네이트는 주로 극성 대사체가 분변으로 배설되는 경로를 따른다. 베클로메타손디프로피오네이트와 그 대사체의 신장 배설은 무시할 만한 수준이다. 베클로메타손디프로피오네이트와

B17MP의 반감기는 각각 0.5h, 2.7h이다.

특수 집단: 간장애 환자와 신장애 환자에서의 이 약의 사용에 대한 자료는 없다. 그러나 베클로메타손디프로피오네이트는 장관액, 혈청, 폐 및 간에 존재하는 에스테라아제 효소에 의해 빠르게 분해되어 더 극성이 높은B21MP(Beclometasone-21-monopropionate), B17MP 및 beclometasone로 전환되므로 간 장애는 베클로메타손디프로피오네이트의 약물동력학 및 안전성에 프로파일에 영향을 미치지 않을 것으로 보인다. 베클로메타손디프로피오네이트 또는 그 대사체는 뇨에서 추적되지 않기 때문에, 신장애 환자에 대한 전신 노출 증가에 관한 관찰은 없었다.

선형성: 이 약과 이 약의 저함량 건조분말흡입제(BDP/FF 100/6㎍)의 두 유효성분에 대한 폐 생체이용률과

총 전신 노출을 평가하기 위한 임상약리연구가 수행되었다. 성인으로 이루어진 30명의 천식환자에서 이 약

과 저함량 건조분말흡입제(BDP/FF 100/6㎍)를 단회투여(4번/일)한 결과, 베클로메타손디프로피오네이트의

활성 대사체인 B17MP의 폐 생체이용률 및 총 전신노출은 이 약 및 이 약의 저함량 건조분말흡입제(BDP/FF 100/6㎍)의 허가된 용량 범위에서 노출이 투여량과 비례하여 증가한다.

② 포르모테롤

흡수와 분포: 흡입 후 포르모테롤은 폐와 위장관을 통해 흡수되며, 정량분무흡입기로 흡입되는 양은 60%〜90%이다. 경구로 삼킨 양의 최소 65%는 위장관을 통해 흡수된다. 경구 투여 후, 전환되지 않은 약물의 최고 혈중 농도는 투여 후 0.5〜1시간 사이에 나타난다. 혈장 단백질 결합률은 61%〜64%이고 34%는 알부민과 결합한다. 치료용량으로 투여할 경우 결합이 포화되지는 않는다. 경구 투여 후, 반감기는 2〜3시간이다. 포르모테롤의 흡수는 포르모테롤푸마르산염을 12 μg〜96 μg으로 증량하는 경우 선형적으로 증가하였다.

대사: 포르모테롤은 광범위하게 대사되며, 대부분 phenolic hydroxyl 기에 직접 결합한다. Glucrunide acid 포합체는 불활성화 된다. 두 번째로 많이 일어나는 경로는 O-탈메틸화 후 phenolic 2’-hydroxyl기에 결합되는 것이다. 포르모테롤의 O-탈메틸화에는 CYP450 동종효소인 CYP2D6, CYP2C19 및 CYP2C9가 관여한다. 간에서 주로 대사한다. 포르모테롤은 치료 농도에서 CYP450 효소를 억제하지 않는다.

배설: 건조분말흡입제를 단회투여 한 후 포르모테롤의 뇨 중 누적 배설량은 투여량을 12 – 96 μg 로 증가시키면 선형으로 증가한다. 평균적으로 미변환체로의 배설은 8%이고, 포르모테롤로의 배설은 25%였다. 건강한 피험자 12명에게 120 μg을 흡입기로 단회 투여 한 후 측정한 혈장 농도를 기반으로 하여 측정한 평균 반감기는 10시간이었다. (R,R)- 및 (S,S)- 거울상 이성질체는 뇨 중으로 배출된 미변화제 약물의 각각 40%와 60%로 발견되었다. 두 거울상 이성질체의 상대적인 비율은 시험 용량 범위에서 일정하게 유지되었고 반복 투여 후에 한 이성질체가 다른 이성질체 보다 상대적으로 더 많이 축적된다는 증거는 없었다.

40〜80 μg을 건강한 피험자에게 경구투여 한 후, 투여량의 6%〜10%가 뇨 중에서 대사되지 않은 형태 배설되었다. 투여량의 최대 8%가 글루쿠로니드로 배설되었다. 포르모테롤의 경구투여 용량의 총 67%가 주로 대사체로 뇨을 통해 배설되었고 나머지는 분변으로 배설되었다. 포르모테롤의 신장 청소율은 150 ml/분이다.

특수집단: 간장애환자 또는 신장애 환자에서 이 약의 사용에 대한 자료는 없다. 그러나, 포르모테롤은 주로 간의 대사를 받으므로 중증의 간경화 환자에게 투약할 경우에는 약물의 노출이 증가될 수 있다.

3) 임상시험 정보

① 기관지 확장효과(FEV₁, AUC_0-12h)에 대한 연구를 위해 부분적으로 조절되거나 조절되지 않는 성인 천식환자 60명을 대상으로 이 약(BDP/FF 200/6㎍)과 이 약의 저함량 건조분말흡입제(BDP/FF 100/6㎍)를 2가지 단회요법(1번 또는 4번 흡입)으로 각각 투약하였다. 이 약(BDP/FF 200/6㎍)과 이 약의 저함량 건조분말흡입제(BDP/FF 100/6㎍)의 보정된 FEV₁, AUC_0-12h 평균 차이(95% 신뢰구간)는 두 제제의 낮은 용량 수준의 포르모테롤(1번 흡입, FF 총 6㎍) 및 높은 용량 수준의 포르모테롤(4번 흡입, FF 총 24㎍)에 대해 각각 0.029L(-0.018 ~ 0.076), 0.027L(-0.020 ~ 0.073)였다. 이는 치료간의 보정된 평균 차이에 대한 두 약물의 95% 신뢰구간의 하한치가 사전 규정된 비열등성의 한계치인 -0.12L보다 월등히 높음을 보였다, 즉, 이 약의 두 가지 단회요법(FF 총 6㎍ 또는 24㎍)의 기관지 확장효과(FEV₁, AUC_0-12h)가 저함량 건조분말흡입제(BDP/FF 100/6㎍)에 비해 비열등함을 입증하였다.

4) 독성시험 정보

① 랫드에서 생식 시험 연구는 용량 의존적인 영향을 보였다. 고용량의 베클로메타손디프로피오네이트는 암컷 수태능 감소, 착상 횟수 감소 및 태아 독성과 관련이 있었다. 고용량의 코르티코스테로이드를 임신한 동물에게 투여하는 경우, 구개열이나 자궁 내 발달지연과 같이 태아 발달이 비이상적으로 나타나는 것으로 알려져 있고, 이 약의 영향은 주로 베클로메타손디프로피오네이트 때문인 것으로 보인다. 이러한 영향은 활성 대사체인 B17MP의 전신 노출이 높을 경우(환자에서 예상되는 혈장 농도 200배 이상)에만 나타났다.

추가적으로, 동물실험에서 임신과 분만의 기간이 증가하는 것은 β2-교감신경성자극제가 자궁수축을 억제하는 작용을 하기 때문인 것으로 보인다.

② 베클로메타손디프로피오네이트와 포르모테롤 복합제로 실시한 유전독성 시험에서 잠재적 돌연변이 유발 효과를 보이지 않았다. 복합제의 발암성 시험은 수행하지 않았다. 그러나 개별 성분에 대해 보고된 동물실험 데이터는 인체에 있어서 잠재적인 발암 위험성을 나타내지 않는다.