이 약의 용량은 환자의 요구에 따라 개별적으로 결정한다. 이 약은 1일 1회 이상 투여되는 중간형 또는 지속형 인슐린과 병용하여 피하 주사로 투여해야 한다. 기저-볼루스(basal-bolus) 치료 요법에서, 총 요구량의 약 50%는 이 약으로 투여하고, 나머지는 중간형 또는 지속성 인슐린으로 투여할 수 있다.

성인, 청소년 및 소아에서 개별적인 총 일일 인슐린 요구량은 다를 수 있으며, 보통 체중 1kg 당 0.5~1 단위(0.5~1 단위/kg/일)이다.

최적의 혈당 조절을 위해 혈당 모니터링 및 인슐린 용량 조절이 권고된다.

환자의 신체활동이 증가되거나 일상 식사의 변경 또는 동반 질환이 있는 경우, 용량 조절이 필요할 수 있다. 이러한 상황에서는 혈당 수치를 적절히 모니터링해야 한다.

작용 지속시간은 용량, 주사부위, 혈류, 체온 및 신체활동량에 따라 다르다.

기저-볼루스 치료를 받는 환자가 식사 시 인슐린 투여를 잊은 경우에는 인슐린 투여가 필요한지를 결정하기 위해 혈당 수치를 모니터링하는 것이 권장된다. 이러한 환자는 다음 식사 때 평상 시의 투여 일정을 다시 시작해야 한다.

이 약을 포함하는 인슐린 유사체의 효능은 단위로 표현된다. 이 약 1단위는 사람 인슐린 1국제단위 또는 다른 초속효성 인슐린 유사체 1단위에 해당한다.

이 약을 처방할 때 빠른 작용 발현 시간이 고려되어야 한다. (사용상의 주의사항 11. 전문가를 위한 정보 1) 항 참고)

치료 시작

제1형 당뇨병 환자

인슐린을 투여 받은 적이 없는 제1형 당뇨병 환자에서 권고되는 시작 용량은 총 일일 인슐린 용량의 약 50%이며, 식사량 및 식단 구성에 근거하여 식사 간에 나누어 투여해야 한다. 총 일일 인슐린 용량 중 나머지 용량은 중간형 또는 지속형 인슐린으로 투여한다. 일반적으로, 인슐린을 투여 받은 적이 없는 제1형 당뇨병 환자의 경우 체중 1kg 당 인슐린 0.2~0.4 단위로 초기 총 일일 인슐린 용량을 계산할 수 있다.

제2형 당뇨병 환자

제안되는 초기 용량은 1회 또는 그 이상의 식사 시에 4단위를 투여하는 것이다. 주사 횟수 및 이후의 용량 조절은 개별적인 혈당 목표와 식사량 및 식단 구성에 따른다.

표 1에 따라 전날의 자가 측정 혈당(self-measured plasma glucose, SMPG)에 근거하여 용량 조절이 매일 고려될 수 있다.

• 아침 식사 전 용량은 전날의 점심 식사 전 SMPG에 따라 조절해야 한다.

• 점심 식사 전 용량은 전날의 저녁 식사 전 SMPG에 따라 조절해야 한다.

• 저녁 식사 전 용량은 전날 취침시간의 SMPG에 따라 조절해야 한다.

표 1 용량 조절

특수 환자군

고령 환자(만 65세 이상)

만 65세부터 만 75세까지의 고령 환자에서 이 약의 안전성과 유효성이 확립되었다. 면밀한 혈당 모니터링이 권고되며 개별적으로 인슐린 용량이 조절되어야 한다(사용상의 주의사항 11. 전문가를 위한 정보 1), 2), 3) 항 참고). 만 75세 이상 환자에서의 치료 경험은 제한적이다.

신장애

신장애는 환자의 인슐린 요구량을 감소시킬 수 있다. 신장애가 있는 환자에서는 혈당 모니터링을 강화해야 하고 개별적으로 용량을 조절해야 한다(사용상의 주의사항 11. 전문가를 위한 정보 2) 항 참고).

간장애

간장애는 환자의 인슐린 요구량을 감소시킬 수 있다. 간장애가 있는 환자에서는 혈당 모니터링을 강화해야 하고 개별적으로 용량을 조절해야 한다(사용상의 주의사항 11. 전문가를 위한 정보 2) 항 참고).

소아 환자군

이 약은 청소년 및 만 2세 이상 소아에서 사용될 수 있다.(사용상의 주의사항 11. 전문가를 위한 정보 3) 항 참고) 만 2세 미만 소아에서 이 약을 사용한 임상적 경험은 없다.

이 약은 식전에 투여하는 것이 권장되며 (0-2분), 식사가 불확실한 상황에서 식사 시작 후 20분 이내까지 투여할 수 있다.

다른 인슐린 의약품으로부터의 전환

다른 식사 인슐린으로부터 전환하는 동안, 그리고 이후 첫 수 주 동안 면밀한 혈당 모니터링이 권고된다. 다른 식사 인슐린으로부터 단위-대-단위로 전환할 수 있다. 환자가 종류, 제품명, 또는 제조업소가 다른 인슐린에서 이 약으로 전환하는 것은 반드시 엄격한 의료 감시 하에 이루어져야 하며, 이에 따라 용량 변경이 필요할 수도 있다.

병용하는 중간형 또는 지속형 인슐린 의약품이나 다른 병용 당뇨병 치료제의 용량 및 투여 시간의 조정이 필요할 수 있다.

투여 방법

피하 주사

이 약은 복벽이나 상완에 피하주사로 투여하는 것이 권고된다(사용상의 주의사항 11. 전문가를 위한 정보 2) 항 참고). 지방이영양증 및 피부 아밀로이드증의 위험을 감소시키기 위해서 동일 부위 내에서 주사 위치를 반드시 바꿔 가며 주사한다(사용상의 주의사항 3. 이상사례 및 4. 일반적 주의 항 참고).

- 주사기를 이용한 투여

바이알에 들어 있는 이 약은 해당하는 단위 눈금(100 단위 또는 100 단위/밀리리터)이 표시된 인슐린 주사기를 이용하여 투여된다.

- 지속적 피하 인슐린 주입(Continuous subcutaneous insulin infusion, CSII)

이 약은 인슐린 주입에 적합한 펌프에 넣어 CSII로 투여할 수 있으며, 볼루스 인슐린 요구량(약 50%)과 기저 인슐린 모두를 대신할 수 있다. 펌프 제조사에서 제공하는 설명서에 따라 투여할 수 있으며, 되도록이면 복부에 투여한다. 인슐린 주입 펌프로 투여하는 경우, 이 약을 희석하거나 다른 인슐린 의약품과 혼합해서는 안 된다.

CSII를 사용하는 환자는 펌프 사용에 대한 교육을 받아야 하고, 펌프에 맞는 저장통 및 튜브를 사용해야 한다(사용상의 주의사항 9. 적용상의 주의 항 참고). 주입 세트(튜브와 캐뉼라)는 주입 세트와 함께 제공되는 제품 설명서의 지시 사항에 따라 교체하여 사용한다.

CSII로 이 약을 투여 받는 환자는 인슐린을 주사로 투여하기 위한 훈련을 받아야 하며 펌프가 고장난 경우에 사용할 수 있는 대체 인슐린 치료법을 가지고 있어야 한다.

정맥 투여

필요한 경우, 전문 의료인에 의한 정맥 투여가 가능하다.

정맥 투여 시, 폴리프로필렌 주입 백을 이용하는 주입 시스템에서 인슐린아스파트 0.5 단위/mL~1 단위/mL 농도로 사용해야 한다.

이 약을 사용상의 주의사항 9. 적용상의 주의 항에 기재된 용액 외에 다른 인슐린 또는 다른 의약품과 혼합해서는 안 된다. 투여 전 의약품 희석에 대한 지시사항은 사용상의 주의사항 9. 적용상의 주의 항을 참고한다. 인슐린을 주입하는 동안 혈당 모니터링이 필요하다. 인슐린이 단순히 주입용 포트(entry port)로만 들어가는 것이 아니라 주입 백 안으로 주입되도록 주의를 기울인다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 저혈당 에피소드가 발생 중인 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 인슐린 요구량의 변동이 심한 환자

2) 음식의 흡수를 늦출 것으로 예상되는 동반 질환이 있거나 치료를 받고 있는 환자 (4. 일반적 주의 항 참고)

3) 이 약과 상호작용이 있는 의약품을 투여 중인 환자

4) 티아졸리딘디온계 약물과 병용 환자 (4. 일반적 주의 항 참고)

3. 이상사례

1) 안전성 프로파일 요약

치료 중에 가장 빈번하게 보고된 이상사례는 저혈당이다(아래 '3) 특정 이상사례에 대한 기술' 참고).

2) 이상사례 목록 표

아래(표 2)에 나열되어 있는 이상사례는 성인 대상의  6개의 완료된 치료적 확증 임상시험 자료에 근거한다. 빈도 카테고리는 다음과 같이 정의된다.: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 이고 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 이고 <1/100), 드물게(≥1/10,000 이고 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).

표 2 임상시험에서 보고된 이상사례

^†시판 후 사용 경험에 따른 약물이상반응

3) 특정 이상사례에 대한 기술

① 알레르기 반응: 이 약 투여 시 보고된 알레르기성 피부 소견(이 약 1.8% vs. 대조약 1.5%)에는 습진, 발진, 소양성 발진, 두드러기 및 피부염이 포함된다.

이 약 투여 시 전신성 과민반응(전신성 피부 발진 및 안면 부종으로 나타남)이 흔하지 않게 보고되었다(이 약 0.2% vs. 대조약 0.3%).

② 저혈당: 저혈당은 인슐린 요구량에 비해 인슐린 용량이 너무 높을 경우 발생할 수 있다. 중증 저혈당은 무의식 및/또는 경련으로 이어질 수 있고 일시적 또는 영구적인 뇌 기능 손상 또는 사망도 초래할 수 있다. 저혈당의 증상은 보통 갑자기 발생한다. 저혈당의 증상에는 식은땀, 차고 창백한 피부, 피로, 신경과민 또는 진전, 불안, 비정상적 피로 또는 허약, 혼동, 집중력 저하, 졸음, 과도한 허기, 시력 변화, 두통, 구역 및 심계항진이 포함될 수 있다(4. 일반적 주의 항 및 11. 전문가를 위한 정보 1), 3) 항 참고). 이 약은 작용 발현 시간이 더 빠르기 때문에 다른 식사 인슐린들과 비교하여 주사/주입 후 저혈당이 더 일찍 발생할 수 있다.

③ 피부 및 피하 조직 장애: 주사부위에 지방이영양증(지방비대증, 지방위축증 포함) 및 피부 아밀로이드증이 나타날 수 있고 이는 국소 인슐린 흡수를 지연시킬 수 있다. 이 약으로 치료받은 환자들의 주사/주입 부위에서 지방이영양증이 보고되었다(이 약 0.5% vs. 대조약 0.2%). 주사부위 내에서 주사 위치를 지속적으로 바꾸어 가면서 주사하는 것이 이러한 반응을 줄이거나 예방할 수 있다(4. 일반적 주의 항 참고).

④ 주사/주입 부위 반응: 이 약으로 치료 받은 환자들에서 주사 부위 반응(발진, 발적, 염증, 통증, 멍 포함)이 보고되었다(이 약 1.3% vs. 대조약 1.0%). 이 약을 지속적 피하 인슐린 주입(CSII)으로 치료받은 환자들(N=261)에서 주입부위 반응(발적, 염증, 자극, 통증, 멍, 가려움포함)이 보고되었다(이 약 10.0% vs. 대조약 8.3%). 이러한 반응들은 보통 경증이고 일과성이며, 보통은 치료를 계속하는 동안 사라진다.

4) 소아

만 2세 이상 18세 미만의 제1형 당뇨병 소아 환자를 대상으로 한 치료적 확증 시험에서 안전성 및 유효성이 연구되었다. 이 임상시험에서 519명의 환자가 이 약으로 치료받았다. 소아 집단에서 나타난 이상사례의 전반적인 빈도, 유형 및 중증도는 성인 집단에서의 경험과 차이가 없었다. 주사 부위에서의 지방이영양증(지방비대증, 지방위축증 포함)은 성인 환자 대상 시험(위 참조)에 비교하여 이 시험의 소아 환자에서 더 자주 보고되었다. 소아 집단에서 지방이영양증은 이 약에서 2.1%, 노보래피드에서 1.6%의 빈도로 보고되었다.

5) 다른 특수 집단

일반적인 인슐린아스파트를 이용한 임상시험들에서 얻은 결과에 근거할 때, 고령 환자와 신장애 및 간장애 환자에서 관찰된 이상사례의 발생빈도, 종류, 중증도는 일반 환자군에서의 보다 광범위한 경험에 비교하여 어떠한 차이점도 나타내지 않았다. 초고령 환자(만 75세 이상)나 중등증 내지 중증의 신장애 또는 간장애 환자에서의 안전성 프로파일은 제한적이다. 약동학적 특성 연구를 위해 이 약이 고령 환자에게 투여되었다(11. 전문가를 위한 정보 2) 항 참고).

4. 일반적 주의

1) 저혈당

식사를 거르거나 계획하지 않은 격렬한 운동은 저혈당을 유발할 수 있다.

인슐린 요구량에 비해 인슐린 용량이 너무 높을 경우 저혈당이 발생할 수 있다(3. 이상사례 항 및 8. 과량투여 시의 처치 항 참고).

혈당 조절이 현저하게 개선되는 환자(예를 들어 인슐린 강화요법에 의해)는 본인의 일반적인 저혈당 전구증상의 변화를 경험할 수 있으므로 적절히 주의시켜야 한다. 장기간 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 일반적인 전구증상이 소실될 수 있다.

저혈당 발생 시기는 보통 투여된 인슐린 제제의 시간-작용 프로파일을 반영한다. 이 약은 작용 발현 시간이 더 빠르기 때문에 다른 식사 인슐린들과 비교하여 주사/주입 후 저혈당이 더 일찍 발생할 수 있다(11. 전문가를 위한 정보 1), 3) 항 참고).

이 약은 식사 시작 전 2분 이내에 투여해야 하고, 그렇지 않으면 식사 시작 후 20분 이내에 투여해야 하기 때문에, 음식의 흡수를 늦출 것으로 예상되는 동반 질환이 있거나 치료를 받고 있는 환자에 처방 시 작용 발현 시간이 반드시 고려되어야 한다.

2) 소아 집단

이 약을 하루의 마지막 식사 시작 후에 투여할 경우, 야간 저혈당증을 방지하기 위해 혈당 수치의 면밀한 모니터링이 권장된다.

3) 고혈당 및 당뇨병성 케톤산증

특히 인슐린을 필요로 하는 환자에서 불충분한 용량 사용 또는 치료 중단은 치명적일 잠재성이 있는 고혈당과 당뇨병성 케톤산증을 유발할 수 있다.

지속적 피하 인슐린 주입(Continuous subcutaneous insulin infusion; CSII): 펌프나 주입 세트가 고장나면 고혈당 및 케톤증이 빠르게 발생할 수 있다. 고혈당 또는 케톤증의 원인을 신속히 파악하고 이를 교정하는 것이 필요하다. 피하 주사를 이용한 임시 치료가 필요할 수도 있다.

4) 피부 및 피하 조직 장애

환자는 지방이영양증 및 피부 아밀로이드증 발생 위험을 줄이기 위해 반드시 주사 부위를 지속적으로 바꾸도록 교육받아야 한다. 이러한 반응이 일어난 부위에 인슐린을 주사할 경우 인슐린 흡수 지연 및 혈당 조절 악화 등의 잠재적인 위험이 있다. 주사 부위를 영향을 받지 않은 다른 부위로 갑자기 바꾸는 것은 저혈당을 유발한다고 보고되었다. 주사 부위를 영향을 받은 부위에서 그렇지 않은 부위로 바꾼 뒤에는 혈당 모니터링이 권장되며 항 당뇨병 약물의 용량 조절이 고려될 수 있다.

5) 다른 인슐린 의약품으로부터의 전환

다른 종류나 제품명의 인슐린으로 전환이 필요한 환자의 경우 엄격한 의료 감독 하에서 이루어져야 한다. 인슐린 농도(strength), 제품명(제조업소), 종류, 기원(동물 인슐린, 사람 인슐린, 사람 인슐린 유사체) 및/또는 제조방법(유전자재조합 대 동물 유래 인슐린)에 따라 투여 용량의 변화가 필요할 수도 있다. 다른 종류의 인슐린에서 이 약으로 교체 투여 받으려는 환자는 이전에 사용하던 인슐린 의약품에 비해 용량 변경이 필요할 수 있다.

6) 동반 질환

동반 질환, 특히 감염 및 발열성 질환은 보통 환자의 인슐린 요구량을 증가시킨다. 신장, 간의 동반 질환이나 부신, 뇌하수체 또는 갑상선에 영향을 미치는 동반 질환은 인슐린 용량 변경을 요할 수 있다.

7) 티아졸리딘디온계 약물 및 인슐린 의약품의 병용

티아졸리딘디온계 약물을 인슐린과 병용한 경우, 특히 울혈성 심부전 발생에 대한 위험 인자가 있는 환자들에서 울혈성 심부전 사례들이 보고된 바 있다. 티아졸리딘디온계 약물과 인슐린 의약품 병용 치료를 고려하는 경우 이를 유념해야 한다. 이러한 병용요법을 사용하는 경우, 울혈성심부전의 증상 및 징후, 체중 증가 및 부종에 대하여 환자를 관찰해야 한다. 심장 증상이 악화되면 티아졸리딘디온계 약물을 중단해야 한다.

8) 인슐린 치료 시작 및 혈당 조절 강화

혈당 조절을 강화하거나 빠르게 개선시키는 것은 일시적이고 가역적인 눈의 굴절이상, 당뇨병성 망막병증의 악화, 급성 통증성 말초 신경병증 및 말초 부종과 관련이 있었다. 하지만, 장기적인 혈당 조절은 당뇨병성 망막병증 및 신경병증의 위험을 감소시킨다.

9) 인슐린 항체

인슐린 투여로 인해 인슐린 항체가 생성될 수도 있다. 드문 경우에, 이러한 인슐린 항체의 존재가 고혈당 또는 저혈당 경향을 바로잡기 위한 인슐린 용량 조절을 필요하게 할 수 있다.

10) 제품 혼동/투약 오류 방지

이 약과 다른 인슐린 제품을 실수로 혼동하는 것을 피하기 위하여 환자들은 매 주사 전 항상 인슐린 라벨을 확인하도록 반드시 교육을 받아야 한다.

환자는 투여하기 전에 반드시 용량 단위를 눈으로 확인해야 한다. 따라서, 환자가 스스로 투여하기 위해서는 용량 눈금을 읽을 수 있어야 한다. 맹인이거나 시력이 좋지 않은 환자는 항상 시력이 좋고 인슐린 투여에 대한 교육을 받은 다른 사람의 도움을 받도록 반드시 주지시켜야 한다.

11) 시간대가 다른 곳으로 여행하는 경우

환자는 시간대가 다른 곳으로 여행하기 전에 의사의 조언을 구해야 한다.

5. 상호작용

많은 의약품들이 포도당 대사와 상호작용하는 것으로 알려져 있다.

1) 다음 약물들은 인슐린 요구량을 감소시킬 수 있다.

경구용 항당뇨병 약물, 모노아민 산화효소 저해제(monoamine oxidase inhibitors, MAOIs), 베타-차단제, 안지오텐신 전환 효소(angiotensin converting enzyme, ACE) 저해제, 살리실레이트, 동화 스테로이드, 설폰아미드계 약물 및 GLP-1 수용체 효능제

2) 다음 약물들은 인슐린 요구량을 증가시킬 수 있다.

경구용 피임약, 티아지드계 약물, 글루코코르티코이드, 갑상선 호르몬제, 교감신경흥분제, 성장 호르몬 및 다나졸

3) 베타-차단제는 저혈당 증상을 은폐할 수 있다.

4) 옥트레오티드/란레오티드는 인슐린 요구량을 증가 또는 감소시킬 수 있다.

5) 알코올은 인슐린의 혈당 강하 작용을 강화 또는 감소시킬 수 있다.

6. 임부, 수유부 및 수태능에 대한 투여

1) 임신

이 약은 임신 중에 사용할 수 있다.

인슐린아스파트를 이용하여 수행된 두 개의 무작위 배정, 대조 임상 시험(노출된 임부 322명 + 27명)에서 얻은 자료는 임신이나 태아/신생아의 건강에 대하여 가용성 사람 인슐린과 비교하여 인슐린아스파트의 유해한 작용을 나타내지 않는다.

당뇨병(제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병)이 있는 임신부에서는 임신 기간 전반에 걸쳐, 그리고 임신을 계획할 때 혈당 조절 및 모니터링을 강화하는 것이 권고된다. 인슐린 요구량은 보통 임신 1기 동안 감소하고 이후 임신 2기 및 3기 동안에는 증가한다. 분만 후, 인슐린 요구량은 보통 임신 전 수치로 빠르게 회복된다.

2) 수유

수유 중 이 약 사용에 대한 제한은 없다. 수유 중인 여성의 인슐린 치료는 아기에게 위험이 없다. 하지만, 용량 조절이 필요할 수 있다.

3) 수태능

동물 생식 시험에서 수태능에 대하여 인슐린아스파트와 사람 인슐린 간에 어떠한 차이도 밝혀지지 않았다.

7. 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향

저혈당으로 인해 환자의 집중력과 반응력이 떨어질 수 있다. 이는 이러한 능력이 특히 중요한 상황(예, 자동차 운전 또는 기계 조작)에서 위험이 될 수 있다.

환자에게 운전 중 저혈당증을 피하기 위해 주의하도록 주지시켜야 한다. 이는 저혈당의 전구 증상을 인지하기 어렵거나 인지하지 못하는 경우 또는 저혈당증이 자주 나타나는 경우에 특히 중요하다. 이러한 상황에서는 운전을 하는 것이 바람직한지 고려해야 한다.

8. 과량투여 시의 처치

과량의 인슐린에 대한 특별한 정의는 없지만 환자의 요구량보다 많은 양이 투여되는 경우 저혈당이 순차적 단계를 거쳐 발생할 수 있다:

1) 경증의 저혈당 증상은 포도당 경구 투여 또는 다른 당 함유 제품으로 치료할 수 있다. 따라서, 당뇨병 환자들은 항상 포도당 함유 제품을 소지하는 것이 권고된다.

2) 환자가 스스로 처치할 수 없는 중증의 저혈당 증상은 숙련된 사람이 글루카곤(0.5∼1mg)을 근육 또는 피하주사하거나 전문 의료인이 포도당을 정맥주사함으로써 치료할 수 있다. 환자가 10∼15분 이내에 글루카곤에 반응하지 않는 경우 포도당을 정맥투여한다. 환자가 의식을 회복하면 재발 방지를 위해 경구용 탄수화물을 투여하는 것이 권고된다.

9. 적용상의 주의

1) 용법·용량 항에 기술된 바와 같이 주입용액을 제외하고, 이 약을 다른 의약품으로 희석하거나 다른 의약품과 혼합할 수 없다.

2) 용액이 무색 투명하지 않은 경우에는 이 약을 사용해서는 안 된다.

3) 이 약이 얼었던 경우에는 사용해서는 안 된다.

4) 환자는 매 주사 후 주사침을 폐기해야 한다.

5) 주사침과 주사기를 다른 사람과 공유해서는 안 된다.

6) CSII를 통한 투여: 이 약을 바이알에서 채취하여 주입 펌프로 투여 시(CSII), 최대 6일 동안 사용할 수 있다 (용법용량 항 참고). 내부 표면 재질이 폴리에틸렌이나 폴리올레핀으로 제작된 튜브는 펌프 사용에 적합한 것으로 평가되었다.

7) 정맥 투여: 이 약을 9 mg/mL (0.9%) 염화나트륨 주사용수 또는 5% 포도당 주사용수와 같은 주입 용액에 희석한 용액은 실온에서 24시간 동안 안정한 것으로 입증되었다.
정맥 투여 시에는 폴리프로필렌 주입 백을 이용하는 주입 시스템에서 인슐린아스파트 0.5 단위/밀리리터~1 단위/밀리리터의 농도로 사용해야 한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 시야 및 손에 닿지 않는 곳에 보관하다.

2) 냉장고(2°C–8°C)에 보관한다. 얼지 않도록 한다. 냉각장치로부터 멀리 보관한다. 빛으로부터 보호하기 위해 바이알을 외부 포장 안에 보관한다.

3) 첫 개봉 후, 이 약은 최대 4주 동안 보관할 수 있다. 30°C 이하에 보관한다(펌프 저장소 내 보관 기간 포함, 9.적용상의 주의 6)항 참고). 냉장고(2°C–8°C)에 보관할 수 있다. 얼지 않도록 한다. 빛으로부터 보호하기 위해 바이알을 외부 포장 안에 보관한다.

4) 사용하지 않은 약이나 폐기물은 국내 규정에 따라 폐기해야 한다.

1) 약리작용 정보

① 작용 기전: 이 약은 초속효성 인슐린아스파트 제제이다.

이 약의 주된 작용은 포도당 대사 조절이다. 이 약의 유효성분인 인슐린아스파트를 포함하는 인슐린은 인슐린 수용체에 결합함으로써 특이적인 작용을 나타낸다. 수용체에 결합된 인슐린은 골격근 및 지방조직 내로 포도당의 세포 내 흡수를 촉진하고 간에서의 포도당 생산을 억제함으로써 혈당을 낮춘다. 인슐린은 지방세포 내 지방분해를 억제하고, 단백질분해를 억제하며, 단백질 합성을 증진시킨다.

② 약력학적 효과: 이 약은 식사 시에 투여하는 인슐린아스파트 제제로, 니코틴산아미드(비타민 B3)가 첨가되어 노보래피드에 비해 초기 인슐린 흡수가 더 빠르다.

이 약을 투여했을 때 노보래피드를 투여했을 때보다 작용 발현 시간이 5분 더 빨랐고 최대 포도당 주입 속도에 도달하는 시간이 11분 더 빨랐다. 이 약의 최대 혈당 강하 효과는 주사 후 1~3시간 사이에 나타났다. 처음 30분 동안의 혈당 강하 효과(AUC_{GIR, 0–30 min})는 이 약을 투여했을 때 51 mg/kg이었고, 노보래피드를 투여했을 때 29 mg/kg이었다(이 약/노보래피드 비: 1.74 [1.47;2.10]95% CI). 총 혈당 강하 효과 및 최대 (GIR_max) 혈당 강하 효과는 이 약과 노보래피드 간에 비슷했다. 이 약의 총 혈당 강하 효과 및 최대 혈당 강하 효과는 치료 용량 범위 내에서 용량이 증가함에 따라 선형으로 증가한다.

이 약의 작용 발현 시간은 노보래피드보다 더 빠르며, 이로 인해 더 큰 초기 혈당 강하 효과를 갖는다 (11. 전문가를 위한 정보 2) 항 참고). 이 약을 처방할 때 이 점이 고려되어야 한다.

작용 지속 시간은 노보래피드에 비해 이 약이 더 짧았으며, 3-5시간 동안 지속되었다.

이 약을 투여한 경우, 혈당 강하 효과의 환자 내 일간 변동성(day-to-day variability within-patients)은 초기(AUC_{GIR, 0-1h}, CV~26%), 총(AUC_{GIR, 0-12h}, CV~18%) 및 최대 혈당 강하 효과(GIR_max, CV~19%) 모두에 대하여 낮았다.

2) 약동학적 정보

① 흡수: 이 약은 식사 시에 투여하는 인슐린아스파트 제제로, 니코틴산아미드(비타민 B3)가 첨가되어 초기 인슐린 흡수가 더 빠르다. 투여를 하고 약 4분 후에 인슐린이 전신 순환혈에 나타났다(그림 1). 이 약을 투여한 경우 노보래피드에 비해 나타나기 시작하는 시간이 2배 더 빨랐고(5분 더 빠른 것에 해당), 최대 농도의 50%에 도달하는 시간은 9분 더 짧았으며, 처음 15분 동안 이용 가능한 인슐린량은 4배 더 많았고 처음 30분 동안 이용 가능한 인슐린량은 2배 더 많았다.

그림 1 제1형 당뇨병 환자에서 피하 주사 후 평균 인슐린 프로파일.

총 인슐린 노출은 이 약과 노보래피드 간에 비슷했다. 체중 1 kg 당 0.2 단위의 용량에 대한 평균 Cmax는 298 pmol/L로, 노보래피드와 비슷하다.

총 노출 및 최대 인슐린 농도는 치료 용량 범위 내에서 이 약의 피하 투여 용량이 증가함에 따라 비례적으로 증가한다.

이 약을 복부, 삼각근 및 허벅지에 피하 투여한 후 인슐린아스파트의 절대 생체이용률은 약 80%였다.

이 약 투여 후, 빠른 출현이 시작되는 것은 주사 부위에 관계없이 유지된다. 최대 농도 도달 시간 및 총 인슐린아스파트 노출은 복부, 상완 및 허벅지 간에 모두 비슷했다. 초기 인슐린 노출과 최대 농도는 복부와 상완 부위에 대해서는 비슷했으나, 허벅지의 경우에는 더 낮았다.

② 지속적 피하 인슐린 주입(Continuous subcutaneous insulin infusion; CSII): CSII로 투여한 경우 노출 개시(최대 농도 도달 시간)는 노보래피드에 비해 이 약을 투여한 경우 26분 더 짧았고, 이에 따라 처음 30분 동안 이용 가능한 인슐린의 양이 약 3배 더 많았다(그림 2).

그림 2 기저 인슐린 주입에 대하여 보정된 CSII(0-5시간)로 투여 받은 제1형 당뇨병 환자에서의 평균 인슐린 프로파일

③ 분포: 인슐린아스파트는 속효성(regular) 사람 인슐린에서 보여지는 것과 유사하게 혈장 단백에 대한 결합 친화력이 낮다(<10%).

정맥 투여 후 분포용적(Volume of distribution, Vd)은 체내 세포외액 부피에 해당하는 0.22 L/kg이었다(예, 체중 70 kg인 시험대상자의 경우 15.4 L).

④ 생체내 변환: 인슐린아스파트의 분해는 사람 인슐린의 분해와 비슷하다. 생성된 모든 대사체는 활성이 없다.

⑤ 제거: 이 약을 피하 투여한 후 반감기는 57분이며, 노보래피드와 비슷하다.

이 약은 정맥 투여 후 청소율이 빨랐고(1.0 L/h/kg) 소실반감기는 10분이었다.

⑥ 특수환자군

고령자

제1형 당뇨병 고령 환자에서 이 약은 노보래피드와 비슷한 총 노출 및 최대 농도를 유지하면서도, 노보래피드보다 더 빠른 노출 개시 및 더 높은 초기 인슐린 노출을 나타냈다.

이 약 투여 후 총 인슐린아스파트 노출과 최대 농도는 더 젊은 성인 시험대상자에 비해 고령의 시험대상자에서 30% 더 높았다.

성별

여러 약동학 임상시험들에 대한 분석에서 이 약의 약동학에 대한 성별의 영향을 조사했다. 이 약은 제1형 당뇨병 여성 및 남성 환자 모두에 대하여 노보래피드와 비슷한 총 노출 및 최대 농도를 유지하면서도, 노보래피드보다 더 빠른 노출 개시 및 더 높은 초기 인슐린 노출을 나타냈다.

이 약의 초기 및 최대 인슐린 노출은 제1형 당뇨병 여성 및 남성 환자에 대하여 비슷했다. 그러나, 총 인슐린 노출은 제1형 당뇨병 남성 환자에 비해 여성 환자에서 더 컸다.

비만

총 노출은 다양한 BMI 수치에 걸쳐 비슷했으나 초기 흡수 속도는 BMI가 증가할수록 더 느렸다. 노보래피드와 비교했을 때, 흡수에 대한 BMI의 영향은 이 약에 대하여 덜 뚜렷했고, 이에 따라 초기 노출이 상대적으로 더 높았다.

인종 및 민족성

이 약의 총 인슐린 노출에 대한 인종 및 민족성(흑인 대 백인, 히스패닉 대 비-히스패닉)의 영향은 제1형 당뇨병 환자에서의 집단 약동학 분석 결과에 근거하였다. 이 약의 경우, 연구된 인종 및 민족 군들 간에 노출에서의 차이는 발견되지 않았다.

간장애

정상부터 중증 장애까지 범위의 간기능을 가진 24명의 시험대상자에서 노보래피드를 이용한 인슐린아스파트에 대한 단회 투여 약동학 시험이 수행되었다. 간장애가 있는 시험대상자들에서, 흡수 속도가 감소했고 변동이 더 컸다.

신장애

정상부터 중증 장애까지 범위의 신기능을 가진 18명의 시험대상자에서 노보래피드를 이용한 인슐린아스파트에 대한 단회 투여 약동학 시험이 수행되었다. 인슐린아스파트의 AUC, Cmax, CL/F 및 Tmax에 대한 크레아티닌 청소율 수치의 분명한 영향은 관찰되지 않았다. 중등증 및 중증 신장애 환자에서의 자료는 제한적이다. 투석 치료가 필요한 신부전 환자는 연구되지 않았다.

소아환자군

소아(만 6~11세) 및 청소년(만 12~18세) 환자에서 이 약은 노보래피드와 비슷한 총 노출 및 최대 농도를 유지하면서도, 노보래피드보다 더 빠른 노출 개시 및 더 높은 초기 인슐린 노출을 나타냈다.

소아 및 청소년에서 이 약의 노출 개시 및 초기 인슐린 노출은 성인에서와 비슷했다. 체중 1 kg 당 0.2 단위를 투여했을 때 이 약의 총 노출은 성인에 비해 소아 및 청소년에서 더 낮았으나, 최대 혈청 인슐린아스파트 농도는 두 연령군 간에 비슷했다.

3) 임상시험 정보 (임상 유효성 및 안전성)

이 약은 3개의 무작위배정, 유효성 및 안전성 임상시험(18-26주 투여)에서 제1형 당뇨병(1,143명) 및 제2형 당뇨병(925명) 성인 환자 2,068명에서 연구되었다. 뿐만 아니라, 이 약은 777명의 소아 제1형 당뇨병 환자에 대해 무작위배정, 유효성 및 안전성 임상시험(치료기간 26주)에서 연구되었다. 만 2세 미만의 소아는 시험에 무작위 배정되지 않았다.

제1형 당뇨병 환자

이 약을 식사 시 또는 식후에 투여했을 때 혈당 조절 달성에 대한 이 약의 치료 효과를 평가했다. 이 약을 식사 시에 투여한 경우 HbA1c를 감소시키는 것에서 노보래피드보다 열등하지 않았고, HbA1c 개선은 통계적으로 유의하게 이 약에서 더 유리했다. 이 약을 식후에 투여한 경우, 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우와 비슷하게 HbA1c 를 감소시켰다(표 3).

표 3 제1형 당뇨병 환자 대상 26주 기저-볼루스(basal-bolus) 임상시험 결과

이 약의 식사 시 투여

+인슐린디터머

이 약의 식후 투여

+인슐린디터머

노보래피드

식사 시 투여

+인슐린디터머

N

381

382

380

HbA_1c(%)

베이스라인→ 시험 종료 시

7.6 → 7.3

7.6 → 7.5

7.6 → 7.4

보정된 베이스라인으로부터의 변화

-0.32

-0.13

-0.17

추정 치료 차이

-0.15 [-0.23;-0.07]^CE

0.04 [-0.04;0.12]^D

HbA_1c(mmol/mol)

베이스라인→ 시험 종료 시

59.7 → 56.4

59.9 → 58.6

59.3 → 57.6

보정된 베이스라인으로부터의 변화

-3.46

-1.37

-1.84

추정 치료 차이

-1.62 [-2.50;-0.73]^CE

0.47[-0.41;1.36]^D

식후 2시간 포도당 증가치(mmol/L)^A

베이스라인→ 시험 종료 시

6.1 → 5.9

6.1 → 6.7

6.2 → 6.6

보정된 베이스라인으로부터의 변화

-0.29

0.67

0.38

추정 치료 차이

-0.67 [-1.29;-0.04]^CE

0.30 [-0.34;0.93]^D

식후 1시간 포도당 증가치(mmol/L)^A

베이스라인→ 시험 종료 시

5.4 → 4.7

5.4 → 6.6

5.7 → 5.9

보정된 베이스라인으로부터의 변화

-0.84

1.27

0.34

추정 치료 차이

-1.18[-1.65;-0.71]^CE

0.93[0.46;1.40]^D

체중(kg)

베이스라인→ 시험 종료 시

78.6 → 79.2

80.5 → 81.2

80.2 → 80.7

보정된 베이스라인으로부터의 변화

0.67

0.70

0.55

추정 치료 차이

0.12 [-0.30;0.55]^C

0.16 [-0.27;0.58]^D

환자-년 노출(patient year of exposure) 당 관찰된 중증 또는 BG로 확인된 저혈당^B 비율(환자 백분율)

59.0 (92.7)

54.4 (95.0)

58.7 (97.4)

추정 비율비

1.01 [0.88;1.15]^C

0.92 [0.81;1.06]^D

베이스라인, 시험 종료 시 수치는 이용 가능한 마지막 관찰값의 평균에 근거함. 95% 신뢰구간은 ‘[]’ 안에 기재되어 있음.

^A식사 검사(Meal test)

^B중증 저혈당(다른 사람의 도움이 필요한 에피소드) 또는 혈당 수치(blood glucose, BG)로 확인된 저혈당(증상에 관계없이 3.1 mmol/L 미만의 혈장포도당으로 확인된 에피소드로 정의됨).

^C 이 차이는 이 약을 식사 시 투여한 경우 - 노보래피드를 식사 시 투여한 경우임

^D 이 차이는 이 약을 식후에 투여한 경우 - 노보래피드를 식사 시 투여한 경우임

^E 이 약을 식사 시 투여한 경우에 통계적으로 유의하게 유리함

이 약을 식사 시에 투여 받은 환자의 33.3%가 목표 HbA1c 수치인 < 7%에 도달한 것에 비해, 이 약을 식후에 투여 받은 환자의 23.3%, 노보래피드를 식사 시에 투여 받은 환자의 28.2%가 목표 HbA1c 수치에 도달했다. HbA1c < 7% 달성에 대한 추정 오즈비는 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우에 비해 이 약을 식사 시에 투여한 경우에 통계적으로 유의하게 더 컸다(오즈비: 1.47 [1.02; 2.13]95% CI). 이 약을 식후에 투여한 경우와 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다.

이 약을 식사 시에 투여한 경우 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우에 비해 식후 1시간 및 2시간째의 혈당 증가를 유의하게 감소시켰다. 이 약을 식후에 투여한 경우, 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우에 비해 식후 1시간째 혈당 증가량은 더 높았고 식후 2시간째 혈당 증가량은 비슷했다(표 3).

임상시험 종료 시 총 볼루스 인슐린 용량의 중간값은 식사 시 투여한 이 약, 식후에 투여한 이 약, 그리고 식사 시 투여한 노보래피드에 대하여 비슷했다(베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지의 변화: 식사 시 투여한 이 약:  0.33→0.39 units/kg/day; 식후에 투여한 이 약: 0.35→0.39 units/kg/day; 그리고 식사 시 투여한 노보래피드: 0.36→0.38 units/kg/day). 베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지 총 기저 인슐린 용량 중간값의 변화는 식사 시 투여한 이 약(0.41→0.39 units/kg/day), 식후에 투여한 이약(0.43→0.42 units/kg/day), 그리고 식사 시 투여한 노보래피드(0.43→0.43 units/kg/day)에 대하여 비슷했다.

제2형 당뇨병 환자

베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지의 HbA1c 감소는 노보래피드를 투여한 경우에 비해 열등하지 않은 것으로 확인되었다(표 4).

표 4 제2형 당뇨병 환자 대상 26주 기저-볼루스(basal-bolus) 임상시험 결과

이 약

+인슐린글라진

노보래피드

+인슐린글라진

N

345

344

HbA_1c(%)

베이스라인 → 시험 종료 시

8.0 → 6.6

7.9 → 6.6

보정된 베이스라인으로부터의 변화

-1.38

-1.36

추정 치료 차이

-0.02[-0.15;0.10]

HbA_1c(mmol/mol)

베이스라인 → 시험 종료 시

63.5 → 49.0

62.7 → 48.6

보정된 베이스라인으로부터의 변화

-15.10

-14.86

추정 치료 차이

-0.24 [-1.60;1.11]

식후 2시간 포도당 증가치(mmol/L)^A

베이스라인 → 시험 종료 시

7.6 → 4.6

7.3 → 4.9

보정된 베이스라인으로부터의 변화

-3.24

-2.87

추정 치료 차이

-0.36 [-0.81;0.08]

식후 1시간 포도당 증가치(mmol/L)^A

베이스라인 → 시험 종료 시

6.0 → 4.1

5.9 → 4.6

보정된 베이스라인으로부터의 변화

-2.14

-1.55

추정 치료 차이

-0.59 [-1.09;-0.09]^C

체중(kg)

베이스라인 → 시험 종료 시

89.0 → 91.6

88.3 → 90.8

보정된 베이스라인으로부터의 변화

2.68

2.67

추정 치료 차이

0.00 [-0.60;0.61]

환자-년 노출(patient year of exposure) 당 관찰된 중증 또는 BG로 확인된 저혈당^B 발생률(환자 백분율)

17.9 (76.8)

16.6 (73.3)

추정 비율비

1.09 [0.88;1.36]

베이스라인, 시험 종료 시 수치는 이용 가능한 마지막 관찰값의 평균에 근거함. 95% 신뢰구간은 ‘[]’ 안에 기재되어 있음.

^A식사 검사(Meal test)

^B중증 저혈당(다른 사람의 도움이 필요한 에피소드) 또는 혈당 수치(blood glucose, BG)로 확인된 저혈당(증상에 관계없이 3.1 mmol/L 미만의 혈장포도당으로 확인된 에피소드로 정의됨).

^C 이 약이 통계적으로 유의하게 유리함

식후 투여는 제2형 당뇨병 환자에서 연구되지 않았다.

이 약으로 치료 받은 환자의 74.8%가 목표 HbA1c 수치인 < 7%에 도달한 것에 비해, 노보래피드로 치료 받은 환자의 75.9%가 목표 HbA1c 수치에 도달했다. HbA1c < 7% 달성에 대한 추정 오즈비에서 이 약과 노보래피드 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

임상시험 종료 시 총 볼루스 인슐린 용량의 중간값은 이 약과 노보래피드에 대하여 비슷했다(베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지의 변화:  이 약: 0.21→0.49 units/kg/day 및 노보래피드: 0.21→0.51 units/kg/day). 베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지 총 기저 인슐린 용량 중간값의 변화는 이 약(0.56→0.53 units/kg/day)과 노보래피드(0.52→0.48 units/kg/day)에 대하여 비슷했다.

고령자

세 개의 대조 임상 시험에서, 이 약으로 치료 받은 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병 환자 1,219명 중 192명(16%)이 만 65세 이상이었고, 1,219명 중 24명(2%)이 만 75세 이상이었다. 고령 환자와 더 젊은 환자 간에 안전성이나 유효성에서 전체적인 차이는 관찰되지 않았다.

지속적 피하 인슐린 주입(Continuous subcutaneous insulin infusion, CSII)

6주, 무작위 배정(2:1), 이중-눈가림, 평행군, 활성약 대조 임상시험에서 제1형 당뇨병 성인 환자들을 대상으로 CSII 시스템을 통해 투여된 이 약과 노보래피드의 적합성(compatibility)을 평가했다. 이 약 투여군(N=25)과 노보래피드군(N=12) 모두에서 현미경으로 확인된 주입 세트 막힘 사례는 없었다. 이 약 투여군에서 두 명의 환자가 각각 두 건의 치료 중 발생한 주입 부위 반응을 보고했다.

2주 교차 임상시험에서, 이 약은 노보래피드를 CSII로 투여한 경우에 비해 식후 1시간 및 2시간째 각각의 혈당 반응과 관련하여 표준화된 식사 시험 후 더 큰 식후 혈당 강하 효과를 나타냈다(치료 차이: -0.50 mmol/L [-1.07; 0.07]95% CI 및 -0.99 mmol/L [-1.95; -0.03]95% CI).

소아

이 약의 유효성 및 안전성이 만 1세 이상 18세 미만 소아 및 청소년 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 1:1:1 무작위 배정 활성약 대조 임상 시험에서 26주동안 연구되었다 (N=777). 이 임상시험에서 이 약을 식사 시(식사 0-2분 전) 또는 식후(식사 시작 20분 후) 투여했을 때의 유효성 및 안전성이 노보래피드를 식사 시 투여했을 때와 비교되었으며, 두 제품 모두 인슐린 데글루덱과 병용투여했다.

이 약을 식사 시 투여한 군은 만 2-5세의 소아 16명, 만 6-11세의 소아 100명, 그리고 만 12-17세의 청소년 144명을 포함했다. 이 약을 식후 투여한 군은 만 2-5세의 소아 16명, 만 6-11세의 소아 100명, 그리고 만 12-17세의 청소년 143명을 포함했다.

HbA1c 변화로 볼 때 (ETD: -0.17% [-0.30; -0.03]_{95% CI}) 이 약을 식사 시 투여했을 때 노보래피드를 식사 시 투여했을 때와 비교하여 혈당 조절면에서 우월한 것으로 나타났다. 이 약을 식후 투여했을 때 노보래피드를 식사 시 투여했을 때와 비교하여 혈당 조절 면에서 비열등한 것으로 나타났다. (ETD: 0.13% [-0.01; 0.26]_{95% CI})

이 약을 식사 시 투여했을 때 3번의 주된 식사 후 1시간 뒤 혈당 증가량 평균이 노보래피드와 비교하여 통계학적으로 유의한 개선을 나타냈다(SMPG로 측정). 이 약을 식후투여 했을 때 보다는 노보래피드를 식사 시 투여한 것이 유리했다.

노보래피드와 비교하였을 때 중증 또는 혈당으로 확인된 저혈당증의 전반적인 위험 증가는 관찰되지 않았다. 관찰된 효과 및 안전성 프로파일은 모든 연령군간에 동등했다.

4) 비임상 정보

인슐린아스파트 노출 후의 전통적인 안전성 약리학, 반복 투여 독성, 유전독성 및 생식 독성 시험에 근거할 때 비임상 자료는 사람에 대하여 특별한 위험이 없음을 나타낸다. 인슐린 및 IGF-1 수용체 부위에 대한 결합 및 세포 성장에 대한 영향을 포함한 in vitro 시험에서, 인슐린아스파트는 사람 인슐린과 흡사한 방식으로 반응을 보였다. 연구들은 또한 인슐린 수용체에 결합한 인슐린아스파트의 해리가 사람 인슐린과 동등함을 입증하였다.