이 약은 음식과 상관없이 복용할 수 있다. 이 약 복용시, 캡슐을 개봉하거나 분쇄하여서는 안된다.

● 투약을 놓친 경우

이 약의 계획된 투약을 놓친 경우 그 용량은 복용하지 않고 다음 계획된 용량으로 투약을 다시 시작한다.

1) 배태자 사망과 중대한 선천성 이상: 이 약은 임신한 여성에게 투여하였을 경우 작용기전에 의해 태아에게 해로울 수 있다. 사람 권장 용량인 150mg/day 보다 낮은 용량을 임신한 랫트에 투여하였을 때 이 약은 최기형성, 배태자독성이 있다. 랫트에서 두개 안면 이상, 회음부 개방과 손가락 발가락이 없거나 융합된 기형이 나타났다. 태자 성장 지연과 변이 또한 관찰되었다.

이 약을 투여하기 전에 임신 여부를 확인하여야 한다. 남성과 여성 환자에게 배태자 사망과 중대한 선천성 이상의 위험성과, 투여 중과 투여 후 피임에 대한 필요성을 알려야 한다. 환자(남성 환자의 경우, 그의 배우자)가 임신했다고 의심이 든다면, 즉시 의사에게 알려야 한다. 임신할 가능성이 있는 여성과 남성 환자에게는 피임과 계획에 대해 상담하여야 한다. 만약, 이 약을 임신 중에 사용하였거나, 혹은 이 약 복용 중에 임신이 되었다면(남성 환자의 경우, 그의 배우자가 임신 중에 노출하였거나, 혹은 이 약 복용 중에 임신이 되었을 때), 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다. 임신 중에 이 약에 노출된 경우는 즉시, 의사와 상담한다. 임신 중에 직접적으로나 혹은 정액을 통해 이 약에 노출되었던 여성은 즉시, 의사와 상담한다.

2) 헌혈: 이 약을 복용하는 동안 및 마지막 투여 후 적어도 24개월 동안 혈액이나 혈액 제제들을 제공하지 않도록 한다.

3) 출생 후 발달에 미치는 영향: 이 약에 노출된 환자들에서 골단 조기융합 및 성조숙증이 보고되었다. 골단 조기융합의 경우 몇 환자에서는 이 약을 중단한 이후에도 융합이 진전되었다.

4) 중증의 피부 이상반응: 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson Syndrome, SJS), 독성표피괴사용해(toxic epidermal necrolysis, TEN), 호산구증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS 증후군)을 포함하는 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 중증의 이상 반응이 이 약 치료가 진행되는 동안에 발생해온 것으로 보고되었다. 이러한 반응들이 나타나는 환자에게 이 약을 투여하는 것을 영구적으로 중단한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 임상시험은 여러 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 임상시험에서 관찰된 약물이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수는 없고 실제 임상에서 관찰된 약물이상반응 발생률을 반영하지 않을 수도 있다.

이 약은 진행성 기저 세포암(aBCC) 환자 총 138명이 등록한 공개, 비통제(uncontrolled) 용량탐색(dose-ranging) 혹은 고정 단일 용량(fixed single dose)로 진행된 4건의 임상시험에서 1일 1회 150mg 이상의 용량을 단일요법으로 투여하였다. 이들 환자의 중앙 연령은 만 61세였고(21세 ∼ 101세), 100% 백인(히스패닉계 포함), 64%가 남성이었다. 이 약의 중앙 투여 기간은 약 10개월(305일, 0.7개월 ∼ 36개월)이고, 111명의 환자가 6개월 이상 동안 이약을 투여 받았다.

2300명 이상의 환자 및 건강한 지원자 대상으로 임상시험에서 이 약의 안전성이 평가되었다.

아래 약물이상반응은 진행성 기저세포암 환자에게 최소 1회 이 약 단독요법으로 150mg을 투여한 공개 1, 2상 임상시험 및 시판 후 연구를 근거로 한다.

임상시험에서 발생한 약물이상반응이 MedDRA 기관계 분류에 따라 아래 표 1에 나열되었다. 각 약물이상반응에 해당하는 빈도 분류는 다음에 근거한다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 ∼ <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 ∼ <1/100), 드묾(≥1/10,000 ∼ <1/1000), 매우 드묾(<1/10,000).

표 1. 임상시험에서 이 약을 투여받은 진행성 기저세포암환자에서 발생하는 약물이상반응

* NCI-CTCAE v3.0에 따른 Grade

** 간 효소 증가에는 다음과 같은 이상사례들이 보고되었다: 간효소수치증가, AST증가, 간기능검사이상, 혈중ALP증가, GGT증가, 혈중빌리루빈증가

*** 진행성 기저세포암환자 138명 중 임신 가능성이 있는 10명의 여성에서 3명이 무월경을 보였다(30%)

2) 검사치 이상: 임상시험에서 나타난 치료시작 후 나타난 3 등급 검사치 이상으로 저나트륨혈증(7명, 5%), 저칼륨혈증(2명, 1%)과 질소혈증(3명, 2%)이 있었다.

3) 해외시판 후 보고된 약물이상반응: 연구자 주도 연구 및 문헌사례를 통한 보고에 근거하여 시판 후 사용 경험에서 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다(표 1a).

4. 상호작용

1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향

① 약물 대사 효소를 저해하거나 유도하는 약물의 영향: 이 약의 배설은 여러 경로를 통해 이루어진다. 이 약은 주로 미 변화체로써 배설된다. 다양한 CYP450 효소에 의해 다수의 중요하지 않은 대사체들이 생성된다. in vitro 연구에서 이 약은 CYP2C9과 CYP3A4의 기질이나, 이 약과 CYP450 억제제 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. 건강한 시험자를 대상으로 한 임상시험의 결과 플루코나졸(중등도 CYP2C9 억제제) 또는 이트라코나졸(강한 CYP3A4 억제제)과 이 약 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다.

CYP3A4 유도제(카바마제핀, 모다피닐, 페노바르비탈) 및 CYP3A4 저해제(에리스로마이신, 플루코나졸)와 동시 투여한 임상시험에서 이 약의 항정상태(steady-state) 혈중 농도가 비슷하였기 때문에 CYP3A4 유도제가 이 약의 전신적인 노출을 변화시킬 거라고 예상되지는 않는다.

② 약물 수송 체계를 저해하는 약물의 영향: in vitro 연구에서 이 약은 유출 수송체인 P-glycoprotein(P-gp)의 기질이나 이 약과 P-gp 억제제 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. 건강한 시험자를 대상으로 한 임상시험의 결과에서 이트라코나졸(강한 P-glycoprotein 억제제)과 이 약 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다.

③ 위내 pH에 영향을 미치는 약물의 영향: 상부 위장관 pH를 변화시키는 약물(프로톤 펌프 억제제, H2-receptor 길항제, 제산제 등)은 이 약의 용해도를 변화시키고 생체이용율을 감소시킬 수 있다. 그러나 이 약과 pH를 증가시키는 약물 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. 건강한 시험자를 대상으로 한 임상시험의 결과에서 라베프라졸(프로톤 펌프 억제제)과 이 약 사이 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다.

2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향

① in vitro 연구에서 이 약은 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19의 저해제이나, 이 약과 CYP450 기질 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. 암환자를 대상으로 한 약물-약물 상호작용 연구 결과에서 이 약과 로시글리타존(CYP2C8 기질) 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다. 그러므로, 이 약에 의한 CYP 효소 억제는 배제될 수 있다.

암환자를 대상으로 한 약물-약물 상호작용 연구 결과에서 이 약과 경구용 피임제(에티닐 에스트라디올과 노르에틴드론) 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 없었다.

② 이 약과 BCRP 기질 사이에 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다. In vitro 연구에서 이 약은 유방암내성단백질(BCRP) 수송체의 억제제임이 밝혀졌다. 그러나 in vitro 연구에서 억제가 발생하는 농도는 환자에서 관찰되는 이 약의 유리형 농도보다 유의하게 높았다.

5. 임부, 가임여성, 남성, 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 사람 권장 용량 범위 내에서 랫트에 투여하였을 때 배자치사성이 있다. 만약, 이 약이 임신 중에 사용된 경우, 혹은 환자가 이 약을 투약하는 중에 임신한 경우, 환자에게 배아나 태아의 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다.

배태자 발달 독성 연구에서, 임신한 랫트에게 10, 60 혹은 300mg/kg/day 용량으로 기관 형성기에 이 약을 경구 투여하였다. 착상전/착상후 유산이 60mg/kg/day 이상(사람 권장 용량에서 전신적 노출(AUC)의 약 2배 이상) 용량에서 증가되었고, 이는 태자의 100% 초기 재흡수를 포함했다. 10mg/kg/day의 용량(권장 용량에서 AUC의 약 0.2배)에서 기형(손가락 발가락이 없거나 융합, 회음부 개방, 두개 안면 이상)과 지체 혹은 변이(팽창된 신우, 팽창된 요관과 흉골, 척추의 중추, 첫마디 뼈 및 갈퀴의 불완전하고 골화되지 않은 이상)가 발생했다.

2) 가임여성

임신할 가능성이 있는 여성 환자에 대한 치료를 시작하기 전 7일 내에 진료소 또는 실험실에서 임신 여부를 검사하고 치료 중에는 매달 검사한다. 임신테스트에서 음성이 나온 여성 환자들은 이 약을 첫 투여하기 전에 성공률이 높은 피임법(실패율 1% 미만)을 시작한다. 치료중과 이 약의 마지막 투여 후 24개월 동안 계속 효과적인 피임을 실시한다. 만약, 이 약을 복용하는 동안 혹은 마지막 투여 후 24개월 내에 임신이 되었다면 즉시, 의사와 상담한다. 태아에 대한 최기형성의 위험성에 대해 임신한 여성에게 알려야 한다.

또한 가임기 환자들에서 무월경이 임상시험에서 관찰되었다. 무월경의 가역성은 알려지지 않았다.

3) 남성: 이 약은 정액에서 나타난다. 임신기간 잠재적인 배∙태아 노출을 피하기 위해서, 정관절제술 이후더라도, 남성은 이 약을 투여중이거나 마지막 투여 후 3개월까지 배∙태아가 이 약에 노출되는 것을 피하기 위해 가능하면 살정제가 포함된 피임기구를 사용한다. 남성은 이 약을 투여중이거나 마지막 투여 후 3개월까지 정액을 기부해서는 안된다.

4) 수유부

이 약이 모유로 이행되는지 여부에 대해서는 알려지지 않았다. 이 약은 잠재적으로 중증의 발달 장애를 야기할 수 있으므로 이 약을 투여 중이거나 투여 후 24개월 동안 수유가 권고되지 않는다.

6. 소아에 대한 투여

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

이 약에 노출된 소아 환자들에게서 골단 조기융합 및 성조숙증이 보고되었다. 그러므로 이 약을 소아에게 투여해서는 안된다.

랫트의 반복독성 실험에서, 경구로 이 약을 투여하였을 때 뼈와 이에서 독성이 나타났다. 뼈에 대한 영향은 경구로 이 약을 26주 동안 50mg/kg/day 이상(사람 권장 용량에서 전신적 노출(AUC)의 약 0.4배 이상)으로 투여하였을 때 뼈끝 성장판 폐쇄가 나타났다. 경구로 이 약을 15mg/kg/day 이상(사람 권장 용량에서 전신적 노출의 약 0.2배 이상)으로 투여한 후 앞니 성장 기형(상아질모세포의 퇴화/괴사, 치아 속질에 액체로 찬 낭포 형성, 치근관의 뼈형성, 치아의 손상 혹은 발치로 인한 출혈)이 나타났다.

7. 고령자에 대한 투여

이 약에 대한 임상시험에서 고령자들이 젊은 환자들과 다르게 반응할지에 대한 여부를 판단할 수 있는 충분한 수의 만 65세 이상 환자들이 포함되지 않았다.

8. 간장애 환자에 대한 투여

임상시험에서 NCI-ODWG에 따른 경증-중증의 간 장애 환자에서 이 약 다복용 후, 약동학, 안전성, 내약성이 평가되었다. 그 결과, 간장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향은 없었다. 간 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

경증 또는 중등증의 신 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약의 경구투여 후 신배설은 낮다. 집단 약동한 분석 결과 신 장애가 이 약의 전신 노출에 대한 임상적으로 관계있는 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 그러나 중증의 신 장애에 대한 자료는 제한적이므로, 중증의 신 장애 환자는 약물이상반응에 대해 주의깊게 모니터링한다.

10. 과량 투여시의 처치

이 약의 과량 투여에 대한 정보는 알려지지 않았다. 임상시험에서 이 약은 경구로 1일 1회 540mg까지 투여한 적이 있으며 전신적 노출은 150mg과 540mg 사이에서 증가하지 않았다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 유의한다.

3) 습기를 피하여 뚜껑을 단단히 조여 닫는다.