1. 투여용량 및 투여일정

한랭응집소병 환자에 대한 이 약의 투여용량은 체중에 기반한다. 체중이 39 kg 이상 75 kg 미만인 환자의 경우에 투여용량은 6,500 mg이고, 체중이 75 kg 이상인 환자의 경우에 투여용량은 7,500 mg이다. 첫 2주 동안 매주 정맥 내로 이 약을 투여하고, 그 후 2주마다 투여한다. 이 약은 권장투여 시점 또는 이러한 시점으로부터 2일 이내에 투여한다.

2. 투여방법

이 약은 정맥 내 주입(intravenous infusion) 하여 투여한다. 급속정맥주입(intravenous push or bolus)으로 투여해서는 안 된다.

표 1. 주입 기준표

*심폐질환 환자는 120분 이상 주입 가능

이 약 투여 중에 이상사례가 발생하는 경우, 의사의 재량으로 주입을 늦추거나 중단할 수 있다. 최초 주입 완료 후 최소 2시간 동안 주입 또는 과민반응의 징후 또는 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 주입 완료 후 1시간 동안 주입 및 과민 반응의 징후 또는 증상에 대해 환자를 모니터링한다.

3. 투여를 놓친 경우

투여를 놓친 경우 가능한 한 신속하게 투여한다. 마지막 투여 후 17일을 초과하는 경우, ‘1. 투여 용량 및 투여 일정’에 따라 치료를 재개한다.

이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염

이 약은 보체 단백질 C1s에 특이적으로 결합하는 고전적인 보체 경로를 표적으로 하여 보체 단백질 C4의 절단을 방지한다. 렉틴 경로 및 대체 경로는 영향을 받지 않지만, 환자는 중대한 감염, 특히 Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza와 같은 피막성 세균(encapsulated bacteria)에 의해 유발되는 감염에 대한 감수성이 증가할 수 있다.

한랭응집소병 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 감염이 보고되었다. 감염의 조기 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고, 감염이 의심되는 경우 즉시 환자를 평가한다. 환자에게 이러한 징후 및 증상과 즉각적인 의학적 치료를 받기 위해 취해야 할 조치를 알려야 한다.

활성 전신 감염이 있는 환자에게 이 약을 투여하는 경우, 감염 악화의 징후 및 증상에 대해 면밀히 모니터링한다. 중대한 감염, 만성 전신 감염(예: B형 또는 C형 간염 또는 HIV) 또는 면역저하가 있을 수 있는 환자를 치료할 때는 주의를 기울인다.

2) 과민반응

다른 단백질 제제와 마찬가지로, 이 약의 투여는 아나필락시스를 포함한 과민반응을 초래할 수 있다. 임상시험에서는 이 약을 투여받은 환자에서 과민반응을 경험한 환자가 있었다. 과민반응이 발생하는 경우, 이 약을 중단하고 적절한 치료를 개시한다.

3) 주입관련 반응

이 약을 주입 중 또는 주입 직후에 주입 관련 반응이 발생할 수 있다. 주입 관련 반응에 대해 환자를 모니터링하고, 반응이 발생하면 주입을 중단하고 적절한 의학적 처치를 시작해야 한다.

4) 전신홍반성루푸스

유전성의 전형적 보체 결핍이 있는 사람은 전신홍반성루푸스(systemic lupus erythematosus)에 걸릴 위험이 더 높다. 전신홍반성루푸스 환자는 이 약을 사용한 임상시험에서 제외되었다. 이 약을 투여 받고 있는 환자는 전신홍반성루푸스의 징후 및 증상에 대해 모니터링하고 적절하게 평가해야 한다. 전신홍반성루푸스 환자 또는 전신홍반성루푸스의 징후 및 증상이 발생하는 환자에서 이 약은 신중하게 사용한다.

5) 이 약 중단 후 한랭응집소병 발현 모니터링

이 약 투여를 중단한 후, 헤모글로빈 감소를 동반한 총 빌리루빈 또는 LDH 수치 상승 또는 피로, 호흡 곤란, 두근거림 또는 헤모글로빈뇨와 같은 증상의 재발로 확인되는 용혈의 징후 및 증상에 대해 환자를 면밀히 모니터링한다. 이 약 중단 후 용혈의 징후 및 증상이 발생하는 경우 투여 재시작을 고려한다.

3. 이상사례

1) 임상시험 중 이상사례

CAD 환자에 대한 이 약의 안전성 평가는 주로 제3상 무작위 위약-대조 연구(CADENZA)와 공개 라벨 단일군 연구(CARDINAL)에 참여한 66명의 환자 데이터를 기반으로 했다.

표 1은 CADENZA 및 CARDINAL 연구에서 기관계 분류별로 제시된 이상사례를 설명한다.

표 1. CADENZA 및 CARDINAL 연구의 이상사례

^a상기도 감염: 상기도 감염, 기관지염, 바이러스 상기도 감염

^b비인두염: 비인두염, 인두염

^c하기도 감염: 클레브시엘라 폐렴, COVID-19 폐렴, 하기도 감염, 바이러스 기도 감염, 기도 감염, 폐렴

^d고혈압: 고혈압, 혈압 증가, 본태성 고혈압, 고혈압 위기, 백색막 고혈압

^e복통: 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통

^f주입 관련 반응: 모두 이 약 주입 시작 후 24시간 이내에 발생

*과민 반응을 시사하는 사건이 표1에 포함됨

중대한 감염

CADENZA 및 CARDINAL 연구에 참여한 66명의 환자 중 10명(15.2%)의 환자에서 중대한 감염이 보고되었다. 중대한 감염에는 호흡기 감염[클레브시엘라 폐렴 (n=1), 기도 감염 (n=1), COVID-19 폐렴 (n=1)], 요로 감염 [요로성 패혈증 (n=1), 요로 감염 (n=1), 세균성 요로 감염 (n=1)], 대상포진(n=1)이 포함된다. 이 약은 치명적인 결과를 초래하는 Klebsiella pneumonia의 심각한 감염으로 인해 1명의 환자에서 중단되었다. 다른 치명적인 감염 사례는 보고되지 않았다.

2) 면역원성

모든 치료용 단백질 의약품과 마찬가지로, 이 약에 대하여 잠재적인 면역원성 발생 가능성이 있다. 항체 형성 검출은 분석의 민감도와 특이성에 크게 의존한다. 또한, 분석에서 관찰된 항체(중화항체 포함) 양성 발생률은 분석법, 검체 취급방법, 검체 채취 시점, 병용 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인의 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로 아래에 기술된 연구의 항체 발생률을 다른 연구 또는 다른 제품의 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있다.

CARDINAL과 CADENZA 연구의 치료 기간 동안 이 약을 투여 받은 66명의 환자 중 8명(12%)에서 항약물 항체가 발생했다(노출 기간 최대 177주). 치료 기간 동안 이 약의 약동학, 약력학, 안전성 또는 유효성에 대한 항약물 항체의 확인된 임상적으로 유의한 영향은 없었다.

4. 일반적 주의

지속적인 보체 결핍이 있는 환자는 meningococcal 및 streptococcal 백신을 포함하여 최신의 가이드라인에 따라 환자에게 백신을 접종한다. 최신의 가이드라인에 따라 재접종한다.

이 약의 첫 번째 용량 투여 최소 2주 전에 피막성 세균(encapsulated bacteria)에 대한 백신접종 이력이 없는 환자에게 백신을 접종한다. 백신접종을 받지 않은 환자에서 긴급하게 이 약의 투여가 필요한 경우, 가능한 한 빨리 백신을 투여한다. 이 약의 투여를 받는 환자에서 감염 예방을 위한 항생제 예방요법의 유익성 및 위험성은 확립되지 않았다.

5. 상호작용

상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신

이 약의 임부 사용에 대한 자료는 없다. 임신 중 이 약을 사용하는 것이 안전한지에 관한 결론은 도출할 수 없다.

인간 IgG 항체는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이 약은 모체에서 발달 중인 태아로 전파될 수 있다. 최대 권장 용량에서 인간 AUC의 약 2~3배 노출된 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이에게 이 약을 정맥내 투여했을 때, 기관형성부터 분만까지 유해한 발달 결과의 증거는 없었다.

임신 중 이 약의 투여는 임부에 대한 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험을 초과하는 경우에만 사용해야 한다.

2) 수유

이 약이 사람 모유로 분비되는지 여부, 모유생성에 미치는 영향 및 모유 수유한 영아에게 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 모체 IgG는 인간 모유에 존재하는 것으로 알려져 있다. 모유 수유 동안 이 약을 사용하는 것이 안전한지에 관한 결론을 도출할 수 없다. 이 약은 모유 수유 중인 아이에 대한 잠재적 이익을 포함하여 산모에 대한 잠재적 유익성이 잠재적 위험을 초과하는 경우에만 모유 수유 동안 사용해야 한다.

3) 수태능

남성 및 여성의 수태에 미치는 영향에 대해서 동물시험에서 평가되지 않았다. 사이노몰거스 원숭이에게 사람 권장 용량의 최대 약 5배에 해당하는 이 약을 노출한 반복 투여 시험에서, 생식 기관에 대한 영향은 관찰되지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

만 65세 이상의 한랭응집소병 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 한랭응집소병에 대한 이 약의 임상시험에 포함된 대다수의 환자(43/66명, 65%)는 만 65세 이상이었다. 보고된 임상시험 결과에서 만 65세 이상 환자와 젊은 환자 간의 반응 차이는 확인되지 않았다.

9. 과량투여시의 처치

1) 증상 및 징후

이 약 과량투여에 대한 정보는 알려져 있지 않다.

2) 과랑투여 시 처치

과량투여 발생시 이 약 투여를 중단하고, 면밀한 모니터링이 권장된다.

10. 적용상의 주의

이 약은 단회 투여 용도로 바이알에 용액으로 제공되며 다음과 같이 무균적으로 보건의료전문가가 조제해야 한다.

1) 냉장고에서 이 약을 꺼낸다. 거품을 최소화하기 위해 흔들어서는 안 된다.

2) 투여 전에 바이알에 입자와 변색여부를 육안으로 검사한다. 이 약의 용액은 투명 내지 약간의 유백색이며 무색 내지 옅은 노랑색을 띠는 액체이다. 만일 변색이 관찰되거나 다른 외부 입자가 존재하는 경우에는 투여하지 않아야 한다.

3) 권장 용량에 기반하여 적절한 바이알 수에서 이 약의 계산된 용량을 뽑아낸 뒤 빈 주입백에 추가한다.

4) 투여 전에, 주입 용액이 실온(18°C~25°C)에 도달하도록 놓아둔다. 주입 속도는 용법용량항을 참조한다. 주입 시 환자의 체중에 따라 1~2시간에 걸쳐 투여해야 한다. 0.22μm 필터를 통해서만 이 약의 주입 용액을 투여한다. 주입용 워머(Infusion warmer)를 사용할 수 있다.

5) 주입 카테터 및 튜브는 주입 직전에 투여 용액으로 준비하고 주입 완료 직후에 충분한 양(약 20 mL)의 주사용 멸균 식염수로 관류해야 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 차광을 위해 원래의 용기에 보관한다.

2) 얼리지 않는다.

3) 거품을 최소화하려면 이 약을 흔들지 않아야 한다.

4) 사용하지 않은 용액이 담긴 바이알은 폐기한다.

5) 15°C ~ 25°C에서 16시간 동안 또는 2°C ~ 8°C에서 72시간 동안 화학적 및 물리적 안정성이 확인되었다. 미생물학적 관점에서, 이 약은 즉시 사용해야 한다.

즉시 사용하지 않는 경우, 사용 전 보관 시간과 조건은 사용자의 책임이며 제어되고 검증된 무균 조건에서 바이알 개봉 및 주입 백으로의 풀링이 이루어지지 않는 한 일반적으로 2°C ~ 8°C에서 24시간 이상 또는 상온에서 8시간 이상 보관하지 않는다.

1) 약력학적 정보

이 약의 첫 주입 종료 시까지 즉각적이고 90%를 초과하는 보체경로 억제가 관찰되었으며, 이러한 억제는 100 mcg/mL를 초과하는 이 약의 농도에서 한랭응집소병이 있는 모든 환자에서 전체 26주 투여 기간 동안 지속되었다. 보체단백질 C4 수치는 이 약의 첫 투여 후 1주일 이내에 한랭응집소병 환자에서 정상 수치(0.2g/L)로 회복되었다. 이 약 투여 시작 후 고전 보체 경로 억제는 빌리루빈 정상화, LDH 감소, 합토글로빈 증가, 망상적혈구 감소에 의해 입증되는 바와 같이 급속한 용혈 억제를 초래했다.

이 약의 첫 투여 후, 헤모글로빈의 급속한 >1 g/dL 증가와 연관된 빌리루빈의 근접 정상화가 관찰되었으며, 이는 보체 경로 억제의 효과를 입증한다. 한랭응집소병 환자에서의 약력학 반응의 정도 및 지속기간은 이 약에 대해 노출 의존적이었다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학은 24명의 환자(CARDINAL 연구) 및 22명의 환자(CADENZA 연구)에서 규명되었다. 여기에는 6,500 mg을 투여 받은 34명의 환자 및 7,500 mg을 투여 받은 12명의 환자가 포함되었고, 정맥 내 주입 후 7일 후 부하 용량을 투여 받고, 이후 26주 동안 2주마다 유지 용량이 이어졌다. 제안된 투여 용법의 시험 상태에서의 총 노출은 표 2에 제시되어 있다.

표 2.  이 약의 평균(SD) 항정상태 노출 매개변수

* Abbreviations: AUC_ss = 항정 상태에 도달한 후 2회 연속 투여 사이의 곡선 아래 면적; C_min = 다음 용량 투여 전 1시간으로 정의된 항정 상태에서의 최저 농도

항정상태는 이 약의 투여 시작 후 7주 이내에 도달했으며, 축적비는 2 미만이었다.

분포

한랭응집소병 환자에서 중심 및 말초구획의 항정상태 분포용적은 약 5.8 L였다.

대사

이 약은 단백질이다. 항체는 일반적으로 작은 펩티드 및 개별 아미노산으로의 분해과정을 통해 대사되는 것으로 예상된다.

배설

이 약의 말단 소실 반감기(t_1/2β)는 21일이었다.

직선성/비직선성

단회 투여 후, 이 약의 청소율은 30 mg/kg(약 2 g) 미만의 용량에서 급격한 초기 감소를 보였으며, 이는 60~100 mg/kg에서 용량과 무관하게 되었다.

약동학/약력학 관계

100 μg/mL를 초과하는 이 약의 농도는 최대 보체 경로 억제를 초래했다. 제안된 투여 용법은 Hgb, 빌리루빈, 총 C4 수치에 대한 영향을 최대화하기 위해 항정상태에서 적절한 이 약의 노출을 제공했다. Hgb, C4, 빌리루빈에 대한 반수 최대 효과(EC₅₀ 또는 IC₅₀)에 대해 항정상태에서 추정된 최소 농도는 유사하여, 86~369 μg/mL 범위였다.

특수집단

성별, 연령, 민족, 간 장애 또는 신장 장애에 기반한 이 약의 약동학적 정보에서 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

모집단 약동학 분석은 체중 및 민족(일본인 대 비일본인)이 이 약의 약동학에 영향을 미쳤음을 보여주었다. 체중이 더 높은 시험대상자에서 더 낮은 노출이 관찰되었다. 약동학에 대한 체중의 영향은 체중에 따라 층화된 권장 용량 요법에 통합되었다. 일본인 시험대상자에서 비일본인 시험대상자에 비해 더 높은 노출(38%~44%)이 관찰되었지만, 그 차이는 임상적으로 유의하지 않았다.

3) 임상시험 정보

2건의 6개월 간 임상시험에서 한랭응집소병 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성을 평가했다.

- 한랭응집소병 환자를 대상으로 한 단일군 임상시험(CARDINAL 연구)

- 한랭응집소병 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험(CADENZA 연구)

6개월 투여 기간 완료 후, 두 시험의 환자들은 추가 12개월 동안 장기 안전성 및 반응 연장 단계에서 이 약을 계속 투여받았다.

두 임상시험 모두 만성 용혈, 다중특이적 직접항글로불린검사(direct antiglobulin test, DAT), C3d에 특이적인 단일특이적 DAT, 4°C에서의 한랭응집소 역가 ≥64, IgG DAT ≤1+에 근거하여 한랭응집소병 진단이 확인된 환자를 포함했다. 감염, 류마티스 질환 또는 활동성 현성 혈액암에 의한 이차성 한랭응집소병 환자는 임상시험에서 제외되었다. CARDINAL 연구에 등록된 환자는 연구 등록 전 6개월 이내에 최소 1회의 수혈 이력이 있었다. CADENZA 연구의 환자는 연구 등록 전 6개월 이내에 수혈 이력이 없었거나, 12개월 이내에 1회를 초과하는 수혈 이력이 없었다. 저등급 림프구증식 질환의 병력 또는 동반이 있는 환자가 시험에 포함되었다. 시험 모집단의 주요 베이스라인 특성은 아래 표 3에 요약되어 있다.

표 3. CARDINAL 연구 및 CADENZA 연구에 포함된 환자의 베이스라인 특성

^* 길버트 증후군에 대한 검사 결과가 양성이거나 없는 환자를 제외한 빌리루빈 데이터의 경우 CARDINAL에서 N=21; CADENZA에서 위약 N=18 및 이 약 N= 20

^†ULN: Upper limit of normal, LDH: Lactate dehydrogenase, FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-Fatigue is measured on a scale of 0 (worst fatigue) to 52 (no fatigue)

CARDINAL 연구

24명의 환자가 제0일, 제7일, 그리고 이후 제25주까지 14일마다 약 60분에 걸쳐 정맥 내 6,500 mg 또는 7,500 mg(체중에 기반)의 이 약을 투여 받았다.

유효성은 투여 평가 시점에 베이스라인 대비 Hgb 수치 ≥2 g/dL 또는 Hgb 수치 ≥12 g/dL 증가(제23, 25, 26주의 평균값), 제5주부터 제26주까지 수혈 없음, 제5주부터 제26주까지 임상시험 계획서에 따라 허용되는 범위를 초과하는 한랭응집소병에 대한 치료 없음을 충족한 환자의 비율에 기반했다. 삶의 질 변화는 주요 이차 평가변수로서 FACIT-fatigue 점수의 베이스라인 대비 평균 변화로 평가했다. 수집된 근거 유효성 자료에는 5주 투여 후 수혈 사용이 포함되었다.

한랭응집소병 환자에서의 용혈 억제에 대한 이 약의 유효성은 아래 표에 기술된 바와 같다.

표 4.  CARDINAL 연구에서 한랭응집소병 환자의 유효성 결과

^a반응자 정의: 5주부터 26주까지 수혈을 받지 않고, 5주차부터 26주차까지 프로토콜에 따라 허용된 것 이상으로 CAD에 대한 치료를 하지 않고, 치료 평가 시점(23주, 25주 및 26주의 평균값)에 헤모글로빈 수치가 기준선에서 ≥2g/dL 증가 또는 헤모글로빈 수치가 ≥12g/dL인 환자

^*금지된 치료요법에는 리툭시맙 단독 또는 세포독성제와의 병용요법 포함.

CARDINAL 연구에서, 평균 헤모글로빈 수치 1.21 g/dL 및 2.29 g/dL의 증가가 각각 제1주 및 제3주에 관찰되었다. 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치의 평균 증가는 제3주부터 모든 시점에서 >2 g/dL였다. 투여 평가 시점에 18/24명(75%)의 환자가 임상적으로 유의한 헤모글로빈 증가(>1g/dL)를 경험했다. 시험에 참여한 환자 중 대다수는 빈혈 증상(피로, 쇠약, 숨참, 두근거림, 흉통)이 베이스라인과 비교하여 개선되었다고 보고했다.

그림 1. CARDINAL 시험: 방문별 평균 헤모글로빈(g/dL) (±SE) 도표

투여 평가 시점에서, 베이스라인 대비 38.18 μmol/L의 평균 빌리루빈 감소가 환자들에서 보고되었다. 첫 번째 베이스라인 후 평가(제1주)에서 빌리루빈 감소가 관찰되었으며, 평균 빌리루빈 수치는 두 번째 베이스라인 평가(제3주)부터 투여 평가 시점까지 정상치 상한 미만으로 유지되었다.

건강 관련 삶의 질

평균 FACIT-fatigue 점수의 증가는 제1주부터 시작하여 제5주까지 계속 관찰되었으며, 이후 투여 평가 시점까지 유지되었다. 6개월 시점에서, CARDINAL 연구의 환자들은 평균 FACIT-fatigue 점수 44.26점을 보고했으며 베이스라인 대비 평균 10.85점 증가를 보고했다.

제1주 이후, 환자들은 피로 감소를 보고했다. 전체 환자들은 이 약 제1주 종료 시 FACIT-fatigue 점수의 7.24점 증가에 해당하는 임상적으로 의미 있는 개선을 보고했다. FACIT-fatigue 점수의 변화는 헤모글로빈 변화와 강한 상관관계가 있었다.

CADENZA 연구

42명의 환자가 무작위 배정되어 제0일, 제7일에, 그리고 이후 제25주까지 14일마다(n=22) 6,500 mg 또는 7,500 mg(체중에 기반)의 이 약을 정맥 내로 투여 받거나(n=22) 또는 위약(n=20)을 투여 받았다.

유효성은 투여 평가 시점에서 베이스라인 대비 ≥1.5 g/dL의 Hgb 수치 증가(23, 25, 26주차의 평균 값), 제5주부터 제26주까지 수혈 없음, 제5주부터 제26주까지 임상시험 계획서에 따라 허용되는 범위를 초과하는 CAD에 대한 치료 없음의 기준을 충족한 환자의 비율에 기반했다. 유효성은 Hgb, 총 빌리루빈의 베이스라인 대비 평균 변화를 포함한 용혈의 실험실 척도 등에 대한 이 약의 영향에 기반하여 평가되었다. 삶의 질 변화는 주요 이차 평가변수로서 FACIT-fatigue 점수의 베이스라인 대비 평균 변화로 평가했다. 수집된 근거 유효성 자료에는 5주 투여 후 수혈 사용이 포함되었다.

투여 평가 시점(treatment assessment timepoint, TAT)에서 이 약을 투여받은 22명의 환자 중 16명(72.7%; 95% CI: 49.8% ~ 89.3%)과 20명의 환자 중 3명(15.0%; 95% CI: 3.2% ~ 37.9%)이 베이스라인 대비 ≥1.5 g/dL(제23, 25, 26주차의 평균 값)의 Hgb 수치 증가를 보였고, 제5주부터 제26주까지 임상시험 계획서에 따라 허용되는 범위를 초과하는 한랭응집소병에 대한 수혈은 없었다. 한랭응집소병 환자에서의 용혈 억제에 대한 이 약의 유효성은 아래 표에 기술된 바와 같다.

표 5. CADENZA 연구에서 한랭응집소병 환자의 유효성 결과

^a 반응자 정의: 5주부터 26주까지 수혈을 받지 않고, 5주차부터 26주차까지 프로토콜에 따라 허용된 것 이상으로 CAD에 대한 치료를 하지 않고, 치료 평가 시점(23주, 25주 및 26주의 평균값)에 헤모글로빈 수치가 기준선에서 ≥1.5 g/dL 증가한 환자

^b Mantel-Haenszel stratum-weighted estimator의 비율차는 95% CI로 Sato variance estimator를 사용하여 계산됨. 계층화 요인은 기준선 헤모글로빈(< 중앙값 vs ≥ 중앙값) 및 지리적 위치(아시아/기타, 북미 및 유럽).

^c 금지된 치료요법에는 리툭시맙 단독 또는 세포독성제와의 병용요법 포함.

^†LS: Least Square

NC= Not calculated

CADENZA 연구에서, 제1주 및 제3주에 각각 이 약을 투여받은 환자에서 평균 헤모글로빈 수치 1.19 g/dL 및 2.02 g/dL 증가가 관찰되었으며, 위약군에서 평균 헤모글로빈 수치는 각각 0.25 g/dL 및 0.31 g/dL 감소했다. 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치의 평균 증가는 이 약 투여군에서 제3주부터 모든 시점에 >2 g/dL였다. 투여 평가 시점에 이 약 투여군 환자 22명 중 17명(77.3%)과 위약 투여군 환자 20명 중 4명(20%)이 베이스라인 대비 임상적으로 유의한 헤모글로빈 증가(>1g/dL)를 경험했다. 대부분의 빈혈 증상의 개선 및 증상 중증도의 감소는 위약군보다 이 약에서 제26주에 더 빈번하게 보고되었다.

그림 2. CADENZA 연구: 방문별 헤모글로빈(g/dL)의 베이스라인 대비 평균 변화 도표(+/- SE) - 관찰 - 전체 분석군

투여 평가 시점에서, 이 약을 투여받은 환자에서 베이스라인 대비 22.13 μmol/L의 빌리루빈 평균 감소가 보고되었다. 위약군의 환자에서 1.83(SD 13.894) μmol/L의 감소가 관찰되었다. 이 약 투여군의 평균 빌리루빈 값은 첫 번째 베이스라인 후 평가(제1주)에서 정상 범위 내에 속했으며, 제7주까지 계속 감소했으며, 이후 투여 평가 시점까지 안정적으로 유지되었다.

그림 3. CADENZA 연구: 방문별 평균 빌리루빈(μmol/L) (+/- SE) 도표(길버트 증후군 검사 결과가 양성 또는 미상인 시험대상자 제외) - 관찰 - 전체 분석군

건강 관련 삶의 질

이 약 투여군에서 평균 FACIT-fatigue 점수의 증가는 제1주부터 제17주까지 계속 관찰되었으며, 투여 평가 시점까지 유지되었다. 위약군에서, 점수는 제26주에 점수의 미미한 증가와 함께 약간 변동했다. 6개월 시점에서, CADENZA 연구에서의 이 약 투여군의 환자들은 평균 FACIT-fatigue 점수 43.15점을 보고했으며 베이스라인 대비 10.21점의 임상적으로 의미 있는 개선(평균 증가)을 보고했다. 6개월 시점에서, 위약군은 평균 FACIT-fatigue 점수 33.66점을 보고하였으며 베이스라인 대비 평균 0.68점 증가를 보고했다. 이 약 투여군은 투여 평가 시점에 위약과 비교하여 8.93점의 LS 평균 차이를 보고했다(SE 2.45, 95% CI: 4.0-13.85, p <0.001).

그림 4. CADENZA 연구: 방문별 FACIT-fatigue 점수(SE)의 평균 변화 도표 - 관찰 - 전체 분석군

4) 비임상시험 정보

(1) 반복투여 독성시험

독성 시험은 사람 최대권장용량으로부터 예상되는 노출(AUC)의 최대 2~3배 노출을 산출하는 최대 180 mg/kg/용량에 해당하는 용량으로 최대 6개월 동안 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 수행되었다. 안전성 약리시험은 이러한 반복 투여 시험의 일부로 평가되었다. 이러한 시험들에서 최대 용량까지 이 약과 관련된 유해성은 관찰되지 않았다.

(2) 유전독성 시험

이 약에 대한 유전독성 시험은 수행되지 않았다.

(3) 발암성 시험

이 약에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다.

(4) 생식 발달 독성시험

이 약의 생식 및 발달 독성 프로파일은 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 반복투여 독성시험의 일부로, 그리고 강화된 출생전후발달(enhanced pre- and post-natal development, ePPND) 시험에서 평가되었다. 사람 최대권장용량에서 AUC의 약 2~3배 노출 시, 기관형성부터 분만 시까지 사이노몰거스 원숭이에서 이 약 정맥 내 투여 시 유해성의 증거는 없었다.

임신한 암컷 원숭이에게 임신 제20일부터 분만(약 21회 투여) 시까지 주 1회 30분 IV 주입을 통해 용매 대조물질 또는 60 또는 180 mg/kg/용량 이 약을 투여했으며, 이는 사람 최대권장용량에서 AUC의 약 2~3배 노출을 초래했다. 180 mg/kg/주에 노출된 임신한 암컷에서 출생한 영아에서 이 약이 검출 가능했다. 모체, 발달 및 영아 매개변수에서 투여 관련 차이는 관찰되지 않았다. 180 mg/kg/용량을 투여받은 모체 원숭이에서의 임상병리학 변화에는 미미하게 더 높은 평균 글로불린 농도 및 이와 관련된 미미하게 더 낮은 평균 알부민:글로불린 비율이 포함되었다. 180 mg/kg/용량은 이상사례가 없는 수준(모체 및 발달)으로 간주되었다.

수컷 및 암컷 수태능에 대한 이 약의 영향은 동물을 대상으로 연구되지 않았다. 사람 권장용량의 최대 약 5배에 해당하는 노출과 함께 이 약을 사용한 반복 투여 시험에서, 사이노몰거스 원숭이에서 생식 기관에 대한 영향은 관찰되지 않았다.