65세 이상의 고령자에게 0.7mL를 1회 접종하며, 같은 용량으로 매년 1회 접종한다.

2. 투여 방법

이 백신은 상완 삼각근에 근육 주사한다. 둔부 또는 신경이 많은 부위에는 주사하지 않는다.

1) 이 백신의 주성분, 첨가제 및 기타 제조에 사용된 물질(계란 성분 등)에 과민반응을 나타내는 자

2) 포름알데히드, 난알부민 및 옥틸페놀에톡실레이트가 이 백신 제조공정 중 사용되어 미량 잔류할 수 있으므로, 이 성분에 대한 과민반응을 나타내는 자

3) 이전에 인플루엔자백신 접종으로 과민반응을 나타낸 자

4) 과거 인플루엔자 백신 접종 후 6주 이내에 길랭 바레 증후군(Guillain-Barré syndrome; GBS)이 발생한 자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 발열을 동반하거나 동반하지 않는 중등도 또는 중증의 급성 질환의 경우 백신 접종을 연기해야 한다.

2) 혈우병, 혈소판감소증과 같은 출혈 장애가 있는 자 또는 항응고 요법을 받는 자에게 근육 주사하는 경우 접종 부위 출혈이 발생할 수 있으므로, 백신의 접종에 따른 유익성이 위해성을 상회하기 전에는 이 백신을 근육 주사해서는 안 된다.

3) 백신의 면역원성은 면역억제 치료 또는 면역결핍에 의해 감소될 수 있다. 이러한 경우, 가능하다면, 면역 억제 치료 또는 질병이 종료될 때까지 접종을 연기할 것을 권장한다. 그럼에도 불구하고, 만성 면역결핍 상태인 사람의 경우 항체 반응이 제한적일 수 있지만 접종을 권장한다.

3. 이상사례

이 백신과 TIV-HD(Sanofi Pasteur, 고함량 3가 인플루엔자 백신)의 임상시험으로부터 보고된 약물이상반응은 다음 빈도에 따라 나열하였다.

매우 흔하게 (≥10%), 흔하게 (≥1 ~ <10%), 흔하지 않게 (≥0.1 ~ <1%), 드물게 (≥0.01 ~ <0.1%), 매우 드물게 (<0.01%), 알 수 없음 (현재 자료로 평가할 수 없음)

1) 임상시험

이 백신의 안전성은 미국에서 65세 이상의 고령자를 대상으로 수행한 이중맹검 무작위 활성 대조 제3상 시험에서 평가되었다.

본 연구는 이 백신(QIV-HD, 고함량 4가 인플루엔자 백신)의 안전성과 면역원성을 TIV-HD(고함량 3가 인플루엔자 백신)와 비교하였으며, 안전성 분석군에는 이 백신을 접종한 시험대상자 1,777명, 고용량 3가 인플루엔자백신(TIV-HD1; B/Victoria) 접종자 443명과 B형 바이러스주 항원을 변경한 고용량 3가 인플루엔자 백신(TIV-HD2; B/Yamagata) 접종자 450명을 포함한다. 분석을 위해 TIV-HD1 시험대상자와 인플루엔자 B형 항원을 변경한 임상 시험용 TIV-HD2 시험대상자에 대한 안전성 결과를 통합하였다. 모든 시험대상자에 대한 안전성 평가는 백신 접종 후 28일 동안 실시되었으며, 중대한 약물이상반응은 6개월의 추적 기간 동안 수집되었다.

이 백신의 전반적인 안전성 프로파일은 TIV-HD와 유사하였다.

접종 후 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 주사부위 통증(41.3%), 근육통(22.7%), 두통(14.4%) 및 권태감(13.2%) 이었다. 대부분의 약물이상반응은 접종 후 3일 이내에 발생하였으며, 대부분은 발생 후 3일 이내에 소실되었다.

표 1은 TIV-HD와 비교하여 접종 후 7일 이내에 보고되거나 표준화된 다이어리 카드를 통해 수집된 예상된 약물이상반응이다.

[표 1]  65세 이상 고령자를 대상으로 TIV-HD와 비교하여 이 백신(QIV-HD) 접종 후 7일 이내의 기재된 주사부위 및 전신 약물이상반응의 빈도

n: 첫 열에 기재된 평가변수를 경험한 시험대상자 수

M: 관련 평가변수에 대해 이용 가능한 자료가 있는 시험대상자 수

표 2는 TIV-HD와 비교하여 접종 후 28일 이내에 보고된 이 백신에 대한 예상하지 못한 약물이상반응이다.

[표 2] 65세 이상 고령자를 대상으로 TIV-HD와 비교하여 이 백신(QIV-HD) 접종 후 28일 이내의 기재되지 않은 약물이상반응의 빈도

n: 평가변수를 경험한 시험대상자 수.

이 백신 접종군에서 중대하지 않은 이상사례(Unsolicited non-serious adverse events)는 279건 (15.7%) 였으며, TIV-HD 접종군에서 150 건 (15.7%) 수집되었다. 가장 흔하게 보고된 기재되지 않은 이상사례는 기침 이었다.

백신 접종 후 180일 이내에 이 백신 투여군에서 80건 (4.5%), TIV-HD 투여군 48건 (5.4%)의 중대한 이상사례 (Serious Adverse Event, SAEs)으로 보고되었다. 이 중 이 백신과 연관된 중대한 약물이상반응은 없었다.

2) 시판 후 조사자료

다음의 추가적인 이상사례는 TIV-HD 시판 후 자발 보고되었고 이 백신을 접종 받는 사람들에서 발생할 수 있다.

선천성 혈액 및 림프계 장애:

혈소판 감소증, 림프절 병증

각종 면역계 장애:

아나필락시스, 기타 알레르기 반응/과민성 반응(혈관 부종 포함)

각종 눈 장애:

안 충혈

각종 신경계 장애:

길랭 바레 증후군(GBS), 경련, 열성 경련, 척수염 (뇌척수염 및 횡단성 척수염 포함), 얼굴 마비(벨 마비), 시신경염/신경 병증, 상완 신경염, 실신 (백신 접종 직후), 지각 이상

각종 혈관 장애:

혈관염, 혈관의 확장

각종 위장관 장애:

구토

호흡기, 흉곽 및 종격 장애:

호흡 곤란, 천명, 인후긴장, 구인두 통증, 콧물

피부 및 피하 조직 장애:

스티븐스-존슨 증후군

전신 장애 및 투여 부위 병태:

무력증, 흉통

4. 일반적 주의

1) 백신의 접종 전 과민반응을 예방하기 위하여 알려진 모든 주의 조치를 취해야 한다. 다른 주사용 백신의 경우와 마찬가지로, 백신 접종 후 발생할 수도 있는 아나필락시스 반응에 대비하여 적절한 의학적 처치 및 관리가 취해질 수 있도록 준비한다.

2) 주사바늘 삽입에 대한 심인성 반응으로 예방접종 후, 또는 전에 실신(기절)이 발생될 수 있다. 기절로 인한 손상을 예방하고 실신 반응에 대처할 수 있는 절차가 마련되어야 한다.

3) 백신 접종자 모두에게서 방어 면역반응이 생기는 것은 아니다.

4) 이 백신은 혈관 내 주사하지 않는다. 접종 시 주사침이 혈관에 들어가지 않았는지 확인한다.

5. 상호작용

1) 이 백신과 다른 백신 또는 약물 간의 상호작용에 대한 연구는 수행되지 않았다.

2) 이 백신 주사기 또는 바이알 내에 다른 백신과 혼합해서는 안 된다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

이 백신은 65세 이상의 고령자에게 허가되었다.

1) 임부

이 백신에 대해 동물 생식·발생 독성시험은 수행되지 않았다. 이 백신이 임부에게 투여되었을 때 태아에게 위험한 영향을 미치는 지와 생식능력에 영향을 주는지 여부는 알려져 있지 않다.

2) 가임력

이 백신은 수태능 장애에 대해 평가되지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

소아에서의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 과량투여시의 처치

이 백신의 과다투여에 대한 정보는 없다.

9. 적용상의 주의

1) 접종 전 균질한 현탁액이 되도록 흔들어 준비한다.

2) 접종 전 이물질 및/또는 변색이 있는지 육안으로 검사하여, 이러한 변화가 관찰된 경우 이 백신을 사용하지 않는다.

3) 사용 후 남은 백신과 용기는 국내 규정에 따라 안전하게 폐기해야 한다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 백신은 차광하여 냉장보관(2~8°C)하며, 동결하여서는 안 된다.

2) 동결된 경우 사용하지 않는다.

3) 포장용기에 명시된 유효기한이 경과되었을 경우 사용하지 않는다.

1) 약리작용 정보

이 백신은 4개 바이러스주(2개 A형 바이러스주 및 2개 B형 바이러스주)의 항원을 포함한 불활화 인플루엔자 분할백신으로서, 인플루엔자 감염에 대한 면역반응을 유도한다.

2) 임상시험 정보

QHD00013

QHD00013은 65세 이상의 고령자를 대상으로 미국에서 수행한 이중맹검 무작위 활성 대조 제3상 임상시험(시험계획서 No: NCT03282240)이다.

이 시험의 목적은 백신 접종 후 28일에 혈구응집 억제(HAI : hemagglutinin inhibition) 시험으로 기하평균 항체 역가(GMT) 및 혈청전환율을 평가하여 이 백신(QIV-HD)이 TIV-HD에 대해 비열등함을 입증하는 것이었다.

65세 이상 고령자 총 2,670명이 이 백신(QIV-HD) 또는 TIV-HD(2개 중 하나의 대조백신[TIV-HD1 또는 TIV-HD2])를 투여 받도록 무작위로 배정되었고, TIV-HD 는 이 백신(QIV-HD)에 함유된 2가지의 인플루엔자 B형 균주 중 하나(Yamagata 계통 또는 Victoria 계통의 B형 균주)의 인플루엔자 B형 균주를 각각 함유하였다. 이 백신(QIV-HD)을 접종 받은 군의 시험대상자 평균 나이는 72.9세(65세~100세 범위)이었고, TIV-HD를 접종 받은 군의 시험대상자 평균 나이는 73.0세(65세~95세 범위)이었다. 이 백신(QIV-HD) 접종 군 중 35.4%와 TIV-HD 접종 군 중 35.8%가 75세 이상이었다.

QHD00013시험에서 확인된 이 백신(QIV-HD)의 면역원성 결과는 아래 표 3에 요약되어 있다.

[표 3] QHD00013: 65세 이상 고령자 접종 후 HAI 항체 GMT 및 혈청전환율을 TIV-HD와 비교한 이 백신(QIV-HD)의 비열등성 분석, 계획서 순응 분석군

¹ 혈청전환율: 접종 전 역가가 <10(1/dil)인 시험대상자의 경우 접종 후 역가가 ≥40 (1/dil)인 시험대상자 비율 및 접종 전 역가가 ≥10 (1/dil)인 시험대상자의 경우 접종 후 역가가 접종 전에 비해 4배이상 증가한 시험대상자의 비율

² N: 면역학적 평가변수에 대해 이용 가능한 자료가 있는 피접종자의 수

³ TIV-HD1: A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), and B/Brisbane/60/2008 (B1, Victoria 계통) 함유

⁴ TIV-HD2: A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), and B/Phuket/3073/2013 (B2, Yamagata 계통) 함유

⁵ 혈청전환율에 대한 사전 정의된 비열등성 기준: 혈청전환율 차이(QIV-HD – TIV-HD)의 양측(two-sided) 95% 신뢰구간의 하한치가 -10% 이상이다. /GMT 비율에 대한 사전 정의된 비열등성 기준: GMT 비율(QIV-HD / TIV-HD)의 95% 신뢰구간의 하한치가 0.667을 초과한다.

⁶ 인플루엔자 A형 균주에 대한 비교를 위해 TIV-HD1과 TIV-HD2는 TIV-HD군으로 통합하여 이 백신(QIV-HD)과 비교함

이 백신(QIV-HD)은 공통되는 인플루엔자 균주에 대하여 GMT 및 혈청전환율에서 TIV-HD와 면역원성이 비열등함을 입증하였다.

QHD00013 연구에서 TIV-HD와 이 백신(QIV-HD)이 통계적으로 면역원성의 비열등성을 입증하여 TIV-HD의 유효성 및 유용성 결과를 이 백신(QIV-HD)에 적용할 수 있다.

FIM12

FIM12(시험계획서 No:NCT01427309)는 미국과 캐나다에서 65세 이상의 고령자를 대상으로 TIV-HD 또는 표준 용량 인플루엔자 백신 중 하나를 투여 받도록 무작위 배정(1:1)하여 수행한 다기관, 이중 눈가림 유효성 임상 시험이다. 이 시험은 인플루엔자 유사 질환(ILI)과 연관된 모든 인플루엔자 바이러스 유형/아형으로 인해 초래된 실험실 확진 인플루엔자 발생을 일차 평가변수로 평가하기 위해 두 번의 인플루엔자 시즌(2011~2012 및 2012~2013)에 걸쳐 수행되었다.

시험대상자는 백신 접종 후 2주 시점부터 약 7개월 동안 능동적 감시와 수동적 감시를 통해 호흡기 질환의 발생에 대해 모니터링 받았다. 시험대상자는 호흡기 질환이 발생한 경우, 분석을 위해 비인두 검체를 면봉으로 채취하였으며, 그결과 발생율과 백신의 유효성을 계산하였다.

[표 4] FIM12: 인플루엔자 유사 질환^a과 관련된 백신 구성 성분에 대한 상대적 유효성, 65세 이상의 고령자

^a 다음 중 적어도 하나 이상이 발생: 인후통, 기침, 가래, 천명 또는 호흡 어려움; 다음 전신 징후 또는 증상 중 하나 이상과 동시에 발생: 37.2°C 이상의 체온, 오한, 피로, 두통 또는 근육통

^b N은 유효성 평가를 위해 계획서 순응 분석군에 포함된 백신 접종 참여자의 수

^c n은 임상 시험 계획서에 정의된 인플루엔자 유사 질환이 실험실 확진된 참여자의 수

^d 실험실 확진: 배양 또는 중합 효소 연쇄 반응을 통해 확인

^e 일차 평가 변수

^f 일차 평가 변수에 대해 사전에 명시된 통계적 우월성 기준(표준 용량 불활화 인플루엔자 백신 대비 TIV-HD 유효성의 양측 95% CI 하한치가 >9.1%)이 충족되었다.

3) 비임상 정보

이 백신 1회 인체 용량을 토끼에 3회 근육주사 한 반복투여독성시험 및 1회 피하주사 한 국소독성시험이 수행되었으며, 그 결과 예상 국소반응원성이 낮고 안전하며 면역원성이 있는 것으로 확인되었다.

이 백신은 발암성 또는 돌연변이 유발 가능성에 대해 평가되지 않았으며, 65세 이상의 고령자를 위한 백신임을 고려하여 발생 또는 생식독성시험도 수행되지 않았다.