이 약 2mL 바이알은 키모파파인으로서 4,000단위를 함유하며, 멸균 주사용수 2mL에 용해해야 한다. 이 약 5mL 바이알은 키모파파인으로서 10,000단위를 함유하며, 멸균 주사용수 5mL에 용해해야 한다. 용해된 바이알 내용액의 농도는 mL당 이 약 2,000단위이다.

추천 약용량은 디스크당 1,000~4,000단위이며 주사용량으로는 디스크당 0.5~2mL이다.

2개 이상의 디스크에 투여할 경우 환자 1인당 투여량이 8,000단위를 초과해서는 안 된다. 멸균 주사용수가 이 약의 유일한 용해제이다.

정균성 주사용수는 효소를 불활성화 할 수 있어 사용해서는 안 된다. 바이알내로 주사바늘을 주입하기 전에 바이알 마개를 알코올로 닦아야 하나 잔여 알코올이 효소를 불활성화할 수 있어 용해과정을 하기 전에 풍건해야 한다.

비경구용제제는 투여하기 전에 이물질 및 변색을 육안으로 관찰하여야 한다.

마개조각의 혼입가능성을 줄이기 위해 용해 시 바이알내로 주입되는 주사바늘의 크기 및 용도를 적절한 것으로 신중히 선택해야 한다.

제조 시 바이알내는 진공상태로 제조되었기에 자동충진주사기 사용을 금한다.

멸균 주사용수로 용해하기 전까지는 냉장보관(2~8℃)해야 한다. 멸균 주사용수로 조제된 약품은 2시간이내에 사용해야 하며 사용 후 남은 약물은 즉시 버리고 재사용하지 않는다.

이 약은 전문적인 의사의 감독하에 다음 사항을 고려하여 사용해야 한다. 화학핵소체용해술에 있어서 이 약의 적절한 사용에는 정확한 진단과 화학핵소체용해술이외에 외과적 수술(예 : 척추궁 절제술) 및 수술전ㆍ후의 모든 환자관리를 포함하여 필요시 만족할 만한 진단과 치료법 전부를 숙련되게 사용할 수 있는 능력이 필요하다.

화학핵소체용해술이 적용되는 환자의 올바른 선택이 가장 중요하며, 추간판탈출증 이외의 상황으로 신경근 압박이 유사한 증후를 나타낼 수 있으므로 모든 척추장애 및 척추질환의 진단과 처치에 대한 많은 훈련과 경험이 필요하다.

따라서 이 약은 화학핵소체용해술을 훈련받았을 뿐 아니라 다른 방법으로 척추환자를 일상적으로 처치할 수 있도록 훈련과 경험에 의해 자격이 부여된 의사에 의해 사용되어야 한다.

이 약은 모든 잠재된 이상반응을 즉시 적절하게 조치할 수 있는 훈련된 보조원이 있는 병원에서만 사용해야 한다.

명확한 증후 또는 보존 요법의 적정 치료기간에 증후의 개선이 없는 요추간 추간판탈출증

1) 이 약, 파파야 또는 파파인 유도체에 과민반응 환자(파파야를 함유하는 콘택트렌즈 세척제 및 연육제 포함)

2) 중증의 척추앞전위증 환자

3) 심한 척주관협착증 환자

4) 급속하게 진행되는 신경기능장애에 의해 나타나는 중증 진행성 마비 환자

5) 척수종양 또는 Cauda equina(제 2요추부 이하에 있는 신경섬유다발, 말의 꼬리처럼 척주관속을 하행하고 있는 부위) 등 운동기능 또는 감각의 이상을 초래할 수 있는 척수부위의 병변 환자

6) 어떠한 형태든 이 약을 주사 받은 경험이 있는 환자 또는 이 약에 대한 IgE 항체가 생성된 환자(이 약은 이종단백이므로 면역반응을 일으킬 수 있다.)

7) 요추부위 이외의 척추부위에는 사용하지 않는다(연구된 바 없다.).

8) 소아

2. 다음의 경우에는 신중히 투여할 것.

1) 이 약 주사 후 약 0.5% 환자에서 경증 또는 중증의 아나팔락시스가 관찰되었으며 신속하며 정확한 처치를 하지 않을 경우에 생명이 위험할 수도 있다. 이런 상황이 발현 시 신속하고 적절한 처치를 위해 적어도 한개 이상의 정맥내 수액투여 장치를 항상 준비해야 한다. 아나필락시는 주사 후 즉시 또는 2시간까지 지연되어 나타날 수 있으며, 몇 분에서 몇 시간 또는 그 이상 지속될 수 있다. 환자는 대부분 저혈압과 기관지 경련이 함께 또는 각각 나타날 수 있으며 저혈압의 빈도가 좀더 높다. 이들은 후두부종, 심장부정맥, 심장정지, 혼수 및 사망으로 진전될 수 있다.

아나필락시 반응의 임상적 증후, 정도, 진행상태 및 지속 기간은 예측하기가 매우 힘들기 때문에 신속한 진단과 치료가 필수적이다. 또한, 환자에 대해 홍반, 입모현상, 발진, 두드러기, 결막염, 혈관운동성 비염, 맥관부종 또는 여러가지 위장장애 같은 과민반응 증상의 발현여부도 관찰해야 한다.

60,000명 이상의 환자에 대한 시판 후 척추 조사자료에 의하면 이 약에 의한 아나필락시의 빈도는 성별과 마취법에 따라 다음과 같았다.

아나필락시 발생률은 여성이 0.9%로 남성 0.3%에 비해 통계학적으로 유의하게 높고 국소마취 환자 0.4%보다 전신마취 환자가 0.6%로 높다.

임상적 판단, 치료의 속도, 약물의 선택 모두가 아나팔락시스 치료에 중요하다.

에피네프린은 아나필락시의 즉각적인 처치에 사용되는 필수적 치료약물이다.

스테로이드 등과 같은 약물은 에피네프린이 적합하지 않은 경우에 대처하기 위해 준비해야 한다.

2) 대마비, 대부전마비, 지주막하/뇌 출혈 및 말총증후군(Cauda equina syndrome)같은 중증의 신경장애가 이 약 주사 후 몇 시간 또는 수 일내에 2,000명중 1명 정도의 비율로 나타났다. 정확히 주사했을 때 약물과의 연관성은 확립되지 않았다. 주사바늘에 의한 외상, 이 약 또는 조영제의 척수내 주사는 보고된 이상반응의 원인일 수 있다.

천골의 작열감, 하지통, 통각감퇴, 하지무력증, 족하수, 양쪽 장딴지의 경련, 반대쪽 다리의 동통, 감각이상, 다리의 저림, 다리/발가락 마비 같은 가벼운 신경증상이 보고되었다. 급성, 횡단척수염/급성 횡단척수병이 이 약을 주사 후 18,000명중 1명 정도의 비율로 보고되었다.

비록 이 약 주사 자체와의 연관성은 확립되지 않았으나 보고된 발생률은 의학문헌에 보고된 비율보다 높다. 이들 환자의 임상적인 특징은 사전증상 또는 징후가 없이 2∼3주 지난 후 늦게 대마비 또는 대부전마비가 발현되는 것이다.

중증의 신경장애에 관련하여 다음 사항을 주의해야 한다.

⑴ 중증의 신경장애를 나타낸 거의 모든 경우는 시술의 일부분으로서 추간판조영법이 시행된 경우였다. 앞서 언급한 바와 같이 조영제 또는 이 약의 척수내 주사는 보고된 이상반응의 원인이 될 수 있다. 시술전 추간판조영법을 시행하지 않은 환자로서 신경장애를 경험한 몇몇의 환자는 일시적인 것만을 경험하였다. 이러한 정보 및 마비에 대한 동물실험 결과에 따라 추간판 조영법은 화학핵소체용해술 시술의 일부분으로서 특정한 환자에 대해 유익성이 위험성을 상회한다는 외과의사의 판단에 의해서만 사용하는 것이 바람직하다. 추간판 조영법의 대안으로 물 또는 염용액 수용검사가 디스크의 이상과 국소마취된 환자에서 좌골 신경통의 재발을 야기하는 디스크를 지적하는데 사용될 수 있다.

⑵ 2개 또는 그 이상의 디스크 사이에 주사한 환자는 중증 신경장애의 위험성이 증가되므로 화학핵소체용해술은 명확한 징후 및 증상과 진단절차에 의해 2개 이상의 디스크(추간판) 돌출이 인정되지 않는 한 환자에 증상을 야기시키는 디스크 1개에만 시술해야 한다.

⑶ 중증의 신경장애를 경험한 환자의 대부분은 전신마취하여 시술을 시행했던 환자였다. 국소마취는 환자가 의식이 있는 상태이므로 바늘이 신경조직에 부딪치는 경우, 좀더 쉽게 통증을 경험하게 되며 고통을 호소하게 된다. 또한, 국소 마취된 환자는 바늘 위치를 선정하고자 여러번 바늘을 삽입하기가 어렵다. 비록 마취법의 최종 선택은 환자 담당의사에게 달려있으나 가능하면 화학핵소체용해술을 할 때마다 국소 또는 보충된 국소마취법 사용이 권유된다.

⑷ 이전에 요추 수술을 했던 환자는 중증의 신경장애를 경험할 수 있는 위험성이 증가됨으로 이런 환자는 위험성과 유익성을 주의깊게 고찰한 후에만 화학핵소체용해술을 실시하는 것이 바람직하다.

⑸ 소수의 고혈압 병력 환자, 뇌혈관 이상환자 또는 뇌혈관 이상 환자로 의심되는 환자, 뇌혈관 병력 또는 뇌혈관질환 가족력이 있는 환자에서 화학핵소체용해술 시술 후, 중증이거나 치명적인 중추신경계 출혈이 있었다.

3) 이 약물은 동물의 수막강 내로 주사 시 독성이 극히 강하다. 이 약이 부주의로 수막강 내로 투여됐을 경우에는 모세혈관이 파괴되어 지주막하/뇌 출혈, 중증의 신경손상 및 사망이 나타날 수 있다. 그러므로 이 약이 수막강 내로 주사되지 않도록 세심하게 주의하여야 한다. 경막을 통해서 또는 후측에서 바늘의 위치를 선정하는 것은 피해야 한다.

4) 추간판 조영법에 사용되는 특정 방사선 불투과성 조영제는 수막강 내로 주사 시 신경독성을 일으킨다. 이들 물질의 독성은 수막강 내 출혈로 인해 증가될 수 있다.

3. 일반적 주의

1) 환자 선택

(1) 환자가 알레르기반응, 특히 파파야, 파파야유도체 또는 요오드에 과민반응이 있는지를 확인하기 위해 신중하게 병력을 조사해야 한다. 요오드에 과민반응 환자는 척수 조영술(또는 추간판 조영법)을 실시할 경우에는 흡수성 요오드를 사용하지 않는다. 아나필락시 위험성이 있는 환자를 확인하기 위해 시술 전 이 약 특이성 IgE 항체에 대한 예비시험 실시를 고려해야 한다.

(2) 요추수술 병력 환자, 고혈압 환자, 뇌혈관 이상환자 또는 뇌혈관 이상 환자로 의심되는 환자, 뇌혈관질환 병력 환자 또는 뇌혈관 질환 가족력이 있는 환자가 화학핵소체용해술 시술 후 중증의 신경장애를 경험했다.

(3) 이 약의 아나필락시 발생빈도는 여성이 좀 더 높았다.

(4) 아나필락시인 경우, β-차단제 요법은 에피네프린의 작용을 차단할 수 있다.

2) 전처치

(1) 환자에 이 약을 주사하기 전 아나필락시의 심도를 줄이기 위해 히스타민 수용체(H₁ 과 H₂)길항제를 먼저 투여하는 것이 바람직하다. 화학핵소체용해술 시술전 24시간 동안 시메티딘 300mg을 6시간 마다 경구투여하고 디펜히드라민 50mg을 6시간 마다 경구투여 하는 것이 널리 사용되고 있는 투여법이다.

(2) 아나필락시 발현 시에는 맥관내의 용량이 급격히 감소되기 때문에 화학핵소체용해술 시술 전에 환자는 경구 또는 정맥주사로 수분을 충분히 공급받아야 한다.

3) 시술과정

(1) 환자에 대한 마취법의 선택은 외과의와 마취의에 의해 결정되나 가능하면 화학핵소체용해술을 할 때마다 국소 또는 보조 국소마취법 사용이 권유된다.

국소 또는 보조 국소마취의 장점: 낮은 아나필락시 발생률(0.4%), 환자가 의식이 있어 신속히 증상을 보고할 수 있어 임박한 아나필락시를 쉽게 파악, 환자가 의식이 있기 때문에 좌골신경통과 특정 디스크간의 상호관계를 인지가능, 바늘위치 선정의 어려움으로 인한 신경장애의 위험성 감소 가능.

전신 마취의 장점 : 아나필락시 발현 시 기도관리가 용이, 보다 정확한 환자의 주사부위 선정가능, 환자의 불안감 감소.

전신마취의 단점: 높은 아나필락시 발생률(0.6%), 할로탄을 사용한 마취인 경우에 아나필락시 치료를 위해 에피네프린이 필요할 경우 두 약물의 상호작용에 의해 부정맥이 나타날 가능성이 있으므로 주의해야 한다.

(2) 이 약의 디스크 투여를 위한 바늘위치는 경막의 천자(puncture)를 피하기 위해 바늘위치 선정에 경험이 있는 의사에 의해서 측위를 통해 정해져야 한다. 후측에서 바늘위치를 결정하는 방법은 임상적으로 연구되지 않았으며 후측에서 경막을 통해 바늘위치를 정하는 방법을 사용 시 중증의 신경독성이 보고된 바 있으므로 이 방법은 피해야 한다. 이 약 주사시에 디스크내의 바늘끝의 위치를 눈으로 확인하도록 X-ray 영상 증강장치를 미리 준비하여 전후 및 측면 전부를 관찰할 수 있도록 한다. 영상증강장치를 포함한 고성능 X-ray시설이 없으면 화학핵소체용해술을 시술하지 않는다.

(3) 화학핵소체용해술 시술시 추간판 조영법이 필수적이라 생각된다면 조영제로 인한 이상반응이 있는가를 확인하기 위하여 방사선 불투과성 조영제 투여 후 적어도 15분이 경과된 후에 실시한다.

(4) 이 약을 투여하기 전에 아나필락시가 나타날 것을 대비하여 산소포화를 극대화하기 위해 3분 동안 100% O₂를 마취의에 의해 환자에 투여할 수 있다.

(5) 치료량을 주사하기 전 이 약 0.2mL를 시험적으로 주사하여 10∼15분정도 경과를 지켜보아야 한다. 시험용량을 주사하는 목적은 이 약에 과민반응 환자인지를 확인하고자 함이며, 시험용량 투여 후 아나필락시 증후가 나타난 환자는 치료량을 투여하지 말아야 한다. 그러나 몇몇 환자는 시험량에 반응을 나타내지 않았으나 치료량을 주사 후 아나필락시가 발현된 경우가 보고된 바 있다. 이는 이 약에 대한 과민반응이 투여량과 관련 있음을 의미한다.

4) 환자안내 사항

(1) 주사후 등의 통증이나 등하부의 불수의적 근경련이 수 일동안 나타날 수 있으며 드물기는 하나 등하부에 남아있는 경직상태나 통증이 수개월동안 지속할 수도 있음을 환자에게 알려주어야 한다.

(2) 환자에게 주사 후 15일정도 지나 발진, 두드러기, 가려움 같은 알레르기 반응이 늦게 나타날 가능성이 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 이런 증상이 일어나는 경우, 환자는 의사와 상의하여야 한다.

4. 이상반응

시판후의 보고된 추적기록표에 의하면 전체 아나필락시 발생 빈도는 0.5% 또는 200명 환자중 1명 정도이다. 여성의 발생율은 약 0.5%, 남성은 약 0.3%이다. 전신 마취는 0.6%, 국소마취 시는 0.4%이다. 이들 차이는 통계학적으로 유의하다.

이 약 시술 후 몇 사람이 사망한 경우가 보고되었다. 아나필락시, 아나필락시의 합병증, 디스크 감염 또는 중추 신경계 출혈로 인한 사망중의 일부는 약물 또는 시술법과 관련이 있을 수 있다. 이 약 시술 후 전체 사망률은 5,000명 환자중 1명 정도로 0.02%이다. 척추구멍절제수술로 인한 사망률은 0.02%∼0.1%로 보고되었다. 대마비/대부전마비, 중추신경계 출혈 및 다른 신경장애가 이 약 주사 후 몇시간 또는 수일내에 2,000명중 1명 정도의 비율로 나타났다. 정확히 주사했을 때 약물과의 연관성은 확립되지 않았다. 바늘에 의한 외상, 이 약과 조영제의 척수내 주사는 보고된 이들 이상반응의 원인일 수 있다.

천골의 작열감, 하지통, 통각감퇴, 하지무력증, 하수족, 양쪽 장딴지의 경련, 반대쪽 다리의 동통, 감각이상, 다리의 저림, 다리/발가락 마비 같은 가벼운 신경증상이 보고되었다. 급성, 횡단척수염/급성 횡단척수병이 이 약을 주사 후 18,000명중 1명 정도의 비율로 보고되었다. 비록 이 약 주사자체와의 연관성은 확립되지 않았으나 보고된 발생률은 의학문헌에 보고된 비율보다 높다.

이들 환자의 임상적인 특징은 사전 증상 또는 증후가 없이 2∼3주 지난 후 늦게 대마비 또는 대부전마비가 발현되는 것이다. 세균성 및 무균성 원판염이 보고되었다.

심하지 않으나 빈번히 일어나는 이상반응으로는 시술한 환자의 약 50%에서 나타나는 배통, 경직, 통증 그리고 약 30%에서 볼 수 있는 등의 경련이 있다. 이따금 일어나는 이상반응으로서는 시술환자의 1%이하에서 나타나는 발진, 가려움, 두드러기, 구역, 마비성 장폐색증, 요저류, 두통 및 어지러움증이 있다.

5. 임부에 대한 투여

동물생식시험은 실시되지 않았으며, 또한, 이 약을 임부에 투여했을 때 태아독성을 일으키는지 또는 생식능력에 영향을 주는지는 알려져 있지 않았으므로 이 약은 임부에게 꼭 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여해야 한다.

6. 소아에 대한 투여

소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았으므로 이 약은 소아에 사용해서는 안 된다.

7. 기타

1) 이 약은 약물 남용성과 의존성을 일으키지 않는다.

2) 이 약의 임상시험에서는 과잉투여 반응이 일어나지 않았다.