트립토렐린으로서 11.25 mg을 3개월마다 1회 근육주사한다.

2. 자궁내막증

트립토렐린으로서 11.25 mg을 3개월마다 1회 근육주사한다.

생리주기 5일째에 시작해야 한다. 치료기간은 자궁내막증의 정도와 치료기간 중 관찰되는 기능적 및 해부학적 임상증상의 변화에 따라 달라질 수 있다.

원칙적으로 자궁내막증은 최소 3개월 이상 최대 6개월 동안 치료되어야 한다.

이 약 또는 다른 GnRH 유사약물 치료의 2차 치료과정으로 투여하는 것은 바람직하지 않다.

3. 중추성 성 조숙증

트립토렐린에 의한 소아 치료는 중추성 성 조숙증 치료 경험이 있는 소아 내분비 전문가, 소아과 의사 또는 내분비 전문가의 전반적인 감독하에 이루어져야 한다.

체중이 20 kg 을 초과한 소아: 이 약을 매 3 개월마다 1 회 근육주사한다.

여아 8세 이전, 남아 10세 이전에 투약을 시작하는 것을 권고하며 신체적인 사춘기 연령 시기에서는 치료를 중단해야 하고, 골성숙이 12 세 이상인 여아의 경우, 치료를 지속하지 않는 것이 권장된다. 골나이를 근거로 중단할 최적의 시간과 관련하여 남아의 경우, 사용 가능한 자료가 제한적이나, 골성숙이 13-14 세인 남아의 경우, 치료를 중단하는 것이 권장된다.

2. 생식기 및 외부 생식기의 자궁내막증(1～4단계)

3. 중추성 성 조숙증

1) 이 약 투여와 관련하여 아나필락시 쇽 및 맥관부종이 드물게 보고되었다. 반응이 나타나면 즉시 투여를 중단하고 적절한 증상치료를 해야 한다.

2) 전이성 척추 손상(metastatic vertebral lesion)이나 요로폐쇄증을 수반한 환자는 치료 초기 몇 주 동안 세심하게 관찰하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) GnRH. 이의 유사체 또는 이 약의 첨가제에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

3) 호르몬 비의존성 전립선암 환자

4) 양쪽 고환 절제술을 받은 후, 이 약에 의해 더 이상 테스토스테론의 감소를 기대할 수 없는 환자

5) 임상적으로 명백한 골다공증 또는 골밀도의 저하와 같은 골다공증 위험이 있는 환자

6) 진단된 뇌하수체 샘종 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

고혈압 환자(혈압강하제를 투여 받는 환자는 고혈압 치료의 조절이 필요할 수 있다.)

4. 이상반응

1) 남성에서 일반적인 내성

다른 GnRH 작용제 치료 또는 수술적인 거세 후 나타나는 것과 같이, 트립토렐린 치료와 관련하여 가장 흔히 관찰되는 이상반응은 이의 예상되는 약물학적 효과에 기인한 것이었다: 초기 테스토스테론 농도의 상승 후 테스토스테론의 거의 완벽한 억제가 뒤따른다. 이러한 효과는 홍조(50%), 발기부전(4%) 및 성욕감퇴(3%)를 포함한다.

트립토렐린 치료와 관련 가능성이 있는 것으로 판단되는, 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 대부분은 생화학적 또는 수술적 거세와 관련된 것이었다.

이상반응의 빈도는 다음과 같이 분류된다: 매우 흔하게 (≥1/10): 흔하게 (≥1/100, <1/10): 흔하지 않게≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000). 시판 후 보고된 이상반응에 대한 빈도는 밝혀지지 않아 이들의 빈도는 “모름”이라고 기록되었다.

트립토렐린 서방형 제제는 최초 주사 후 첫 주 이내에 혈중 테스토스테론의 일시적인 상승을 유발한다. 혈중 테스토스테론 수치의 초기 증가로, 소수의 환자들(≤5%)에서는 일시적인 전립선암 증상의 악화를 보이고, 보통은 비뇨기 증상(<2%) 및 전이 통증 (5%)의 증가로 나타나, 이는 대증요법으로 관리될 수 있다. 이러한 증상들은 일시적이며 대개 1-2주 이내에 사라진다.

요관폐쇄 또는 전이로 인한 척수압박과 같은 질병 증상의 악화가 보고되었다. 따라서 전이성 척수 병변 또는 상부 또는 하부 요관폐쇄가 있는 환자들은 치료 첫 수 주 동안 면밀히 관찰해야 한다

전립선암 치료를 위한 GnRH 작용제 사용은 골 손실 증가와 관련이 있으며, 골다공증 및 골절의 위험 증가를 초래할 수 있다.

2) 여성에서 일반적인 내성

에스트로겐 수치 감소의 결과로서, 가장 흔히 보고된 이상반응 (10% 이상의 여성에서 발생이 예상되는)은 두통, 성욕 감소, 수면 이상, 기분 변화, 성교통증, 월경통, 생식기 출혈, 난소과잉자극증후군, 난소 비대, 골반 통증, 복통, 질 건조, 다한증, 홍조였다.

트립토렐린 치료 관련 가능성이 있는 것으로 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 대부분의 이상반응은 생화학적 또는 수술적 거세와 관련이 있었다.

이상반응의 빈도는 다음과 같이 분류된다: 매우 흔하게 (≥1/10): 흔하게 (≥1/100, <1/10). 시판 후 보고된 이상반응에 대한 빈도는 밝혀지지 않아 이들의 빈도는 “모름”이라고 수록되었다.

치료초기, 혈장 에스트라디올의 농도가 일시적으로 상승하는 동안에는 자궁내막증 증상(골반통, 월경불순)이 매우 흔하게 (≥10%) 악화될 수 있다. 이러한 증상들은 일시적이고 보통 1~2주 이내에 사라진다.

첫 번째 주사 후 한달안에 월경과다, 자궁출혈을 포함한 생식기 출혈이 발생할 수 있다.

GnRH 유사약물의 장기간 사용으로 골밀도가 감소하여 골다공증의 위험이 나타날 수 있다.

3) 소아에서의 일반적인 내성

다른 GnRH 길항제 치료에서 나타난 것과 같이 임상시험에서 트립토렐린 치료와 관련된 관찰된 가장 흔한 이상반응은 예상된 약리적 효과 때문이었다. 이러한 효과는 점상출혈(spotting)을 포함한 질출혈이 포함되었다.

트립토렐린 치료와 최소 관련 가능성이 있다고 사료된 유해 반응이 다음과 같이 보고되었다.

유해 반응의 빈도는 다음과 같이 분류된다. : 가장 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 to <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 to <1/100).

질출혈은 첫 주사 후 첫 달에 나타날 수도 있다.

4) 비교, 대조 임상시험에서, 아래와 같은 이상반응들이 이 약과 같은 용량 트립토렐린으로서 11.25 mg을 투여 받은 1% 이상의 전립선암 환자에서 약물과 관련성이 의심되는 것으로 보고되었다. (표1 참조) 전이성 전립선암 환자에서 인과관계를 평가하기는 어렵다. 약물관련이 없는 것으로 사료되는 이상반응은 제외 되었다.

(표1) 이 약과 같은 용량제제 치료 중 1% 이상의 전립선암 환자에서 보고된 치료 연관성 이상반응

5) 이 약과 같은 용량제제를 투여한 비교, 대조 임상시험에서, 전립선암 환자의 실험실 검사수치 : 시험시작 시에 없었던 실험실수치이상이 다음과 같이 253일 방문시점에서 10% 이상의 환자에서 관찰되었다. 헤모글로빈 및 적혈구 감소, 포도당, BUN, AST, ALT 및 ALP 감소. 약물치료와 이 실험실검사수치 변화와의 관계는 이 인구집단에서 평가하기 어렵다.

6) 시판 후 이상반응 정보매우 드물게 성인에서 시판 후 이상반응이 보고되었다. 아래 순서는 신체 발현 부위별로 분류하였고 이상반응 발현이 감소되는 순서이다.

(1) 전신 : 발열, 권태감

(2) 정신신경계 : 우울증, 인격 변화

(3) 중추 및 말초신경계 : 위장관 증상을 수반하는 어지러움, 남성에서 지각착오

(4) 내분비계 : 여성형유방

(5) 눈 : 시야흐림 또는 이상시야

(6) 심혈관계 : 혈압 상승

(7) 호흡기계 : 호흡곤란

(8) 소화기계 : 설사, 구토

(9) 피부 : 가려움, 두드러기, 발진, 맥관부종을 포함한 알레르기 반응

(10) 근골격계 : 남성과 여성에서 관절통, 근육통, 근무력증, 남성에서 치료기간동안 나타나는 골통증

(11) 생식기계 : 여성에서 치료 후 무월경, 월경과다와 같은 장기간의 월경이상

5. 일반적 주의

1) GnRH 작용제의 사용은 골밀도의 감소를 초래할 수 있다. 남성에서, 비스포스포네이트와 GnRH 작용제의 병용 투여는 골 미네랄 손실을 감소시킨다는 초기 결과가 있다. 골다공증의 추가적 위험 요소가 있는 환자에 대해 특별한 주의가 요구된다 (예를 들면, 만성적인 알코올 남용, 흡연자, 항경련제 또는 코르티코이드와 같은 골밀도를 감소시키는 약물의 장기 투여, 골다공증의 가족력, 영양실조).

2) GnRH 작용제로 치료하는 동안 드물게 생식샘자극세포 뇌하수체 샘종이 보고되었다. 이러한 환자들은 갑작스런 두통, 구토, 시각 장애, 안근마비가 나타나는 뇌하수체출혈을 동반할 수 있다.

3) GnRH 작용제로 치료하는 환자에서 우울증 발생(이는 심각할 수 있음)이 증가할 위험성이 있다. 이에 대해 환자에게 알리고 증상이 발생할 경우 적절하게 치료되어야 한다.

4) 이 약은 투여 용량 당 1 mmol 이하의 나트륨(23 mg)을 포함하며, 주성분은 나트륨이 없다

5) 항응고제를 투여 받는 환자는 주사부위의 혈전 위험에 특별히 주의를 기울여야 한다

6) 전립선암

(1) 다른 GnRH 작용제와 마찬가지로 치료 초기에 혈장 테스토스테론의 농도가 일시적으로 상승할 수 있다. 골통증, 신경병증, 혈뇨, 요도 또는 방광배출구 폐쇄와 같은 증상이 악화되거나 새로운 증상이 나타날 수 있다. 전립선암의 일시적인 증상 악화가 치료 첫 주에 가끔 나타난 사례가 있다. 치료 초기에 초기 테스토스테론 수치 증가와 임상적 증상 악화를 억제하는 목적으로 항남성호르몬제의 추가적인 투여를 고려할 수 있다.

(2) 일부 환자들은 전립선암의 일시적인 증상 악화 및 암 관련 통증 (전이 통증)의 일시적인 증가를 경험할 수 있으며, 이는 대증요법으로 조절될 수 있다.

(3) 척수압박 또는 요관폐쇄가 GnRH 작용제 투여 시 보고되었다. 척수압박 또는 신장손상이 나타나면, 이러한 합병증의 표준 치료요법을 실시해야 하고 극단의 경우 즉각 고환절제술(수술적 거세)을 고려해야 한다. 특히, 척수압박의 위험이 있는 척추 전이 환자와 요관폐쇄 환자에서는 치료 개시 첫 수 주간 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다. 같은 이유로 척수압박의 징후가 보이는 환자에서는 치료개시부터 특별한 주의를 기울여야 한다.

(4) 수술적 거세 이후, 트립토렐린은 더 이상 혈중 테스토스테론 수치의 감소를 유발하지 않는다.

(5) 양측 고환절제술 또는 GnRH 유사약물의 투여로 인한 장기간 남성호르몬의 결핍은 골 손실의 위험 증가와 관련이 있으며 골다공증 및 골절의 위험 증가를 초래한다.

(6) 또한, 역학적 자료에서, 남성호르몬 결핍 치료 동안 환자들이 대사적 변화 (예, 당 불내성) 또는 심혈관계 질환의 위험 증가를 경험할 수 있는 것으로 나타났다. 그러나 전향적 자료는 GnRH 유사약물 치료와 심혈관계 사망률의 증가 간 관련성을 입증하지 못했다. 대사 질환 또는 심혈관계 질환에 대해 고위험군인 환자들은 치료를 시작하기 전에 주의깊게 평가해야 하고 남성호르몬 결핍 치료 기간 동안 적절히 모니터링해야 한다.

(7) 트립토렐린의 치료 용량 투여는 뇌하수체-생식샘 축을 억제시킨다. 이 약을 투여 중단 후 일반적으로 정상기능이 회복된다. 따라서 GnRH 유사약물의 투여 중 및 투여중단 후에 수행되는 뇌하수체-생식샘 기능의 진단 검사는 잘 못 해석 될 수 있다.

(8) 산성 인산가수분해효소의 일시적인 증가가 치료 초기에 관찰될 수 있다.

(9) 혈중 테스토스테론의 농도가 1 ng/mL를 초과하지 않도록 정기적으로 체크하는 것이 바람직하다.

(10) 실험실검사 : 이 약에 대한 반응은 테스토스테론 혈중수치 및 전립선특이항원을 측정하여 모니터하여야 한다. 테스토스테론 수치는 약물의 투여 전 및 투여 후 즉시 측정되어야 한다.

(11) 남성환자에서 심근경색, 급성심장사, 뇌졸중으로의 발생위험 증가가 GnRH 작용제의 사용과 연관있음이 보고되었다. 보고된 odds ratios를 근거로 위험성은 낮아 보이지만, 전립선암환자에게 치료를 결정할 때는 심혈관계 위험요인을 면밀히 관찰하여야만 한다. GnRH 작용제를 투여받는 환자는 심혈관계 질환으로의 진행이 의심되는 증상과 징후에 대해 모니터링 받아야 하며, 최신의 임상 치료법에 따라 관리되어야 한다.

(12) GnRH 작용제를 투여받는 남성환자에서 고혈당증 및 당뇨병으로의 진행 위험 증가가 보고되었다. 고혈당증은 당뇨병으로의 진행 또는 당뇨환자에서 혈당조절의 악화로 인해 나타날 수 있다. GnRH 작용제를 투여받는 환자의 혈당 그리고/또는 당화혈색소(HbA1c)를 주기적으로 모니터링 하고, 고혈당증 또는 당뇨병에 대해 최신의 치료법으로 관리해야 한다.

(13) 안드로겐차단 요법은 QT 간격을 연장시킬 수 있다. QT 연장의 병력이 있거나 위험인자를 가진 환자 및 QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물과 병용 투여 받는 환자의 경우, 의료진은 이 약을 투여하기 전에 Torsade de pointes 가능성을 포함하여 유익성/위험성을 평가해야 한다.

7) 자궁내막증

(1) 치료 시작 전에 임신하지 않았음을 확인해야 한다.

(2) GnRH 작용제의 사용은 6개월 투여 기간 동안 한 달에 평균 1%의 골밀도 감소를 초래한다. 골 미네랄밀도가 10% 감소될 때마다 골절 위험이 약 2-3배 증가된다.

(3) 대부분의 여성에서, 현재까지의 자료에 따르면, 치료 중단 후 골 손실이 회복 되는 것으로 나타났다.

(4) 골다공증 환자 또는 골다공증에 위험 요소 (예를 들면, 만성적인 알코올 남용, 흡연자, 항경련제 또는 코르티코이드와 같은 골 미네랄밀도를 감소시키는 약물의 장기 투여, 골다공증의 가족력, 신경성 식욕부진증과 같은 영양실조)를 가진 환자들에 대한 특이적인 자료는 발표된 바 없다. 골밀도의 감소가 이러한 환자들에게 더 유해할 수 있으므로, 트립토렐린 치료는 개별적으로 고려해야 하고 치료의 유익성이 위험보다 크다고 판단될 경우에만 시작해야 한다. 골밀도 손실에 대응할 수 있는 추가적인 방법을 제공하는 것을 고려해야 한다.

(5) 이 약의 투여는 지속적인 저성선자극호르몬성 무월경 상태를 초래한다.

(6) 치료 첫 달 이후에 나타나는 자궁출혈은 비정상적인 것이므로 혈장 에스트라디올의 농도를 측정하여, 50 pg/mL 미만인 경우 관련 장기의 손상여부를 확인하여야 한다.

(7) 트립토렐린 치료 기간 동안 월경은 중단되므로, 규칙적인 월경이 지속되는 경우, 환자는 의사에게 이를 알려야 한다.

(8) 약물투여를 중단하면 난소의 기능이 회복하여 마지막 약물투여 후 평균적으로 5개월 후에 배란이 시작된다.

(9) 피임은 이 약 투여 동안과 마지막 투여 후 3개월까지 비호르몬성 피임법을 사용해야 한다.

8) 소아환자군(중추성 성조숙증)

(1) 진행성 뇌종양이 있는 소아를 치료하는 경우, 위험성과 유익성에 대해 주의 깊은 개별적인 평가에 따라야 한다.

(2) 여아에서 치료 초기에 초기 난소자극(이후, 치료에 의한 에스트로겐 결핍)은 첫 달에 경증 내지 중등도의 질출혈을 유발할 수 도 있다. 치료 중단 후, 사춘기 특징이 있는 발달이 나타날 것이다.

(3) 향후 불임과 관련된 정보는 매우 제한적이다. 대부분의 여아에서, 정기적인 월경이 치료 중단 후, 평균적으로 1년 후에 시작될 것이다.

(4) 불완전 성조숙증 (성선 또는 부신 종양 또는 증식증)과 성선호르몬-비의존성 성조숙증 (testicular toxicosis, familial Leydig cell hyperplasia)은 배제되어야 한다.

(5) 골밀도(BMD)는 중추성 성조숙증에 대한 GnRH 치료 시 감소될 수도 있다. 그러나, 치료 중단 후, 이후의 골질량 증가는 보존되고, 청소년기 후반의 최대 골질량은 치료에 의해 영향을 받지 않을 것으로 예상된다.

(6) 대퇴골두 골단분리증이 GnRH 치료 중단 후 나타날 수 있다. 제안된 이론은 GnRH 길항제로 치료하는 동안, 낮은 에스트로겐 농도가 골단판을 약화시킨다는 것이다. 치료 중단 후, 성장속도의 증가가 그 후에, 골단의 치환에 필요한 전단력의 감소시킨다.

6. 상호작용

1) 프로락틴 수치를 증가시키는 약물을 함께 투여하지 않는다. 이들은 시상하부에서 GnRH 수용체의 수치를 감소시킬 수 있다.

2) 트립토렐린을 뇌하수체 성선자극호르몬 분비를 변화시키는 약물과 함께 사용할 경우, 특별한 주의가 요구되며 호르몬 검사와 함께 면밀하게 모니터링 하는 것이 권장된다.

3) 안드로겐 차단 요법은 QT 간격을 연장시킬 수 있기 때문에, 이 약과 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물이나 Class IA(예. 퀴니딘, 디소피라미드) 또는 Class Ⅲ(예. 아미오다론, 소타롤, 도페틸라이드, 이부틸라이드) 항부정맥 약물, 메타돈, 목시플록사신, 항정신병약 등 Torsade de pointes를 유발할 수 있는 약물과 병용투여시 신중하게 평가되어야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임신: 이 약 처방 전에 임신은 반드시 배제되어야 한다. GnRH 작용제의 병용 사용이 이론적으로 유산 및 태아 기형의 위험과 관련이 있으므로 트립토렐린은 임신 중 사용할 수 없다. 투여 전, 임신을 배제하기 위하여 가임 여성은 면밀히 검사를 받아야 한다. 월경이 다시 시작될 때까지 치료 중에는 비호르몬성 피임법을 사용해야 한다.

2) 임신한 랫트를 대상으로 기관형성기에 1일 체중 kg당 2, 10, 100 ㎍ 용량으로(체표면적당 사람의 권장 치료용량의 0.2, 0.8, 8배임) 트립토렐린 투여 시 모체독성 및 배자독성이 나타났고 기형유발이나 태자독성은 나타나지 않았다. 유사하게 마우스에게 1일 체중 kg당 2, 20, 200 ㎍ 용량(체표면적당 사람의 권장치료 용량의 0.1, 0.7, 7배)으로 투여 시 기형유발 효과는 관찰되지 않았다. 만약 이 약이 임신 중 투여되거나 또는 이 약의 투여 중 임신하게 되면 태아에게 미칠 수 있는 위해의 가능성을 평가해야 한다.

3) 현재까지의 임상자료에서, 임부에게 있어서 GnRH 유사약물의 사용은 지극히 제한되며 기형 또는 태아독성이 나타나지는 않았다. 그러나 임신 중 약물 투여결과에 대한 충분한 조사가 필요하다.

4) 이 약의 모유로의 이행여부는 알려지지 않았으며 수유 중인 영아에 영향을 미칠 수 있으므로 수유 중 투여하지 않는다.

8. 고령자에 대한 투여

전립선암은 주로 고령자에서 발생한다. 표1의 임상시험은 주로 65세 이상의 고령자를 대상으로 행해졌다.

9. 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향

운전 및 기계 조작 능력에 미치는 효과에 관한 연구는 수행된 바 없으나 치료 중 발생 가능한 이상 반응 또는 기저 질환으로부터 유래한 어지럼증, 졸음 및 시야 장애로 인해 운전 및 기계 조작 능력이 저하될 수 있다.

10. 임상검사치에의 영향

약물/실험실 검사 상호작용 : 트립토렐린의 장기적인 투여는 뇌하수체-생식샘 축을 억제시킨다. 따라서 이 약의 투여 중 및 투여중단 후, 뇌하수체-생식샘 기능의 진단 검사를 혼동시킬 수 있다.

11. 과량투여시의 처치

임상시험에서 과량투여경험은 없다. 마우스 및 랫트의 단회투여 독성시험결과, 트립토렐린 LD₅₀은 마우스에서 체중 kg당 400 mg이었고, 랫트에서 체중 kg당 250 mg이었다. 이는 약 사람 상용량의 7,000배 및 4,000배에 해당한다. 만약 과량투여 사례가 발생하면 치료는 즉시 중단되어야 하고 적절한 대증요법이 행해져야 한다.

12. 적용상의 주의

1) 이 약은 사용방법을 엄격히 준수하여 정량이 투여되도록 하여야 한다. 통상적으로 주사시린지에 남게 되는 용량 이상의 손실이 발생할 경우에는 이를 보고하여야 한다.

2) 이 약물은 반드시 주사직전에 첨부용제에 녹여 균일한 용액이 될 때까지 약하게 흔들어 사용한다.

13. 보관 및 저장상의 주의사항

1) 25℃를 초과하여 보관하지 않는다.

2) 조제 후 즉시 주입한다.