디발프로엑스나트륨, 분량 : 134.5, 단위 : 밀리그램, 규격 : USP, 성분정보 : 발프로산으로서 125밀리그램, 비고 :
이 약을 통채로 삼켜서 복용할 수도 있고 캅셀을 열어서 사과 쏘스나 푸딩 같은 작은 양의 부드러운 음식 위에 전체량을 뿌려서 복용할 수도 있다. 약과 음식의 혼합물은 즉시 삼켜야 하며(씹는 것은 피한다) 나중에 복용할 목적으로 남기지 않아야 한다. 개봉을 용이하게 하기 위해 각 캅셀은 크게 만들어 졌다. (발프로산 투여에서 이약으로 대체투여할 경우)전에 발프로산을 복용했던 환자에게 이 약을 투여할 경우에는 동일한 1일 총투여량 및 투여계획에 따라 투여를 시작해야 한다. 환자가 이 약 투여로 안정된 후 특정환자에 대해서는 1일 2회 또는 1일 3회 투여할 수 있다. 발프로산 혈장농도에 있어서 최고치와 최저치의 차이는 임상적으로 그다지 중요하지 않다. 그러나 병용약물이나 발프로산의 용량을 변경할 때는, 환자의 임상상태 뿐만 아니라 다른 약물과 발프로산의 혈장농도를 더 많이 모니터해야 한다. 부작용(특히 간효소치의 상승) 발현빈도는 용량 의존적일 수 있다. 그러므로 다량투여로 개선될 수 있는 발작조절의 유익성은 부작용 발현빈도가 높아질 수 있다는 가능성과 함께 고려되어야 한다. 일일 투여량과 혈중농도 및 치료효과와의 유익한 상관관계는 아직 확립되지 않았으나, 대부분의 환자에 있어 발프로산의 치료혈중농도는 50-100ug/ml이다. 때로는 이보다 낮거나 높은 혈중농도에서 조절되는 환자도 있다. 이 약 용량이 증량됨에 따라 페노바르비탈 본제 용량이 증량됨에 따라, 페노바르비탈 및 페니토인의 혈중농도에 영향을 끼칠 수 있다. 위장관계 자극을 경험한 환자는 음식물과 함께 복용하거나 초회량을 소량부터 서서히 증량하여 복용하는 것이 바람직하다.
결신성 발작을 포함하는 여러형태 발작의 보조요법.
1) 이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다. • 간질(뇌전증)의 치료 시 - 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우외에는 이 약을 투여해서는 안 된다. - 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건(‘5. 일반적 주의’참조)을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. • 조증(뇌전증)의 치료 또는 편두통 예방 시 - 임신한 여성에게 이 약을 투여해서는 안 된다. - 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. 2) 에스트로겐 함유제제 에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함하여, 에스트로겐 함유제제는 발프로산의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다. 발프로산은 호르몬 피임제의 효능을 감소시키지 않는다. 3) 자살충동과 자살행동 : 항간질약을 복용한 환자에서 자살 충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링되어야한다. 항간질약을 처방받는 간질과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서 처방의는 항 간질약 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다. 4) 간독성 : 때때로 치명적일 수도 있는 심한 간손상이 예외적으로 보고된 바 있다. 특히 복합 항경련 치료를 받는 환자, 카르니틴 결핍, 요소 회로 장애, POLG 돌연변이와 같은 미토콘드리아 장애를 포함한 선천성 대사 장애, 퇴행성 질환, 뇌의 기질 장애 또는 정신 지체를 수반한 심한 발작성 질환을 갖는 환자가 위험할 수 있으며, 이러한 조건을 갖는 3세 미만의 소아 및 유아는 특히 위험이 크다. 3세 이상에는 발현 빈도가 상당히 감소되며 나이가 듦에 따라 점차로 줄어든다. 이러한 환자군에 투여시 이 약을 단독 요법으로 사용해야 하고 특별한 주의가 필요하다. 대부분 간손상은 치료 첫 6개월(특히 2～12주 사이) 안에 관찰되었다. 조기 진단을 위해서 환자의 증상을 관찰하는 것이 필수적이다. 심각한 혹은 치명적인 간손상에 앞서 발작 빈도 증가, 육체적 권태감, 식욕감퇴, 상복부 통증, 구토, 다양한 형태의 국소적 혹은 전신적 부종 그리고 기면상태, 탈진, 졸음과 같은 비특이적인 증상들이 선행될 수 있으므로 이러한 증상 발현을 면밀히 모니터해야한다. 환자(또는 어린아이인 경우 가족)는 이러한 증상이 나타나면 즉시 어떠한 증상이라도 의사에게 보고하여야 하며, 의사는 임상검사 및 간기능에 대한 생물학적 검사를 포함한 조사를 즉시 수행하여야 한다. 이 약 투여시작 전과 투여 후 처음 6개월 동안 위험성이 있는 환자군에서 특히 정기적으로 간기능 검사가 실시되어야 한다. 이중에서 단백질 합성을 반영하는 검사, 특히 프로트롬빈율(prothrombin rate)가 가장 유효하다. 다른 생물학적 비정상치(피브리노겐과 응집 인자의 감소,빌리루빈 농도의 증가, 트랜스아미나제의 상승)와 더불어 프로트롬빈 수치가 비정상적으로 낮을 경우 약물의 투여를 중지한다. 살리실산 유도체를 병용할 경우 두 약물이 동일한 대사 경로를 거치므로 이 약의 투여를 중지해야 한다. 발프로산으로 인한 급성 간 부전 및 간독성과 관련 있는 사망이 미토콘드리아 DNA 중합효소 감마 (POLG, polymerase gamma) 유전자 돌연변이로 인한 유전성 신경대사 증후군(알퍼-후텐로허병(Alpers-Huttenlocher Syndrome) 등)이 있는 환자에서 이러한 증후군이 없는 환자보다 더 높은 비율로 발생하였다. POLG와 관련성 있는 기능 이상은 설명되지 않는 간성뇌증을 포함하여 난치성 간질(초점성, 근간대성), 뇌전증지속증, 발달장애, 정신운동 퇴행, 축색 감각운동 신경병증, 근육병증 소뇌성 운동실조, 안근마비, 후두부 전조를 동반한 복합편두통과 같은 POLG 연관성 기능 장애가 의심되는 증상이 있거나 가족력이 있는 환자에서 의심하여야 한다. POLG 유전자 돌연변이 검사는 이러한 장애의 진단 평가를 위한 현재 임상 기준에 따라 시행되어야 한다. 상염색체 열성 POLG 연관성 장애를 가진 환자의 대략 2/3에서 A467T 와 W748S 유전자 돌연변이가 알려져 있다.유전성 미토콘드리아 질병이 임상적으로 의심되는 2세 이상의 소아 환자에서, 발프로산은 다른 항전간제에 실패한 경우에만 투여되어야 한다. 이러한 더 나이가 든 환자에서 발프로산 치료 기간 동안 정기적인 임상 평가와 간기능 모니터링을 통하여 급성 간장애 발생 여부를 면밀히 모니터링하여야 한다. 5) 췌장염 : 발프로산을 투여받은 성인과 소아에서 치명적인 췌장염 사례가 보고되었다. 이 중 일부 사례에서 초기 증상이 사망으로 급진전되는 출혈이 있었다. 일부 사례는 수년간 약물 사용 후 뿐만 아니라 초기 투여 후 즉시 발생했다. 보고된 사례에 근거한 발생율은 일반 인구 집단에서 예상되는 발생율을 초과했고 발프로산의 재투여시 췌장염이 재발한 사례도 있었다. 임상시험에서 2,416명의 환자 중 다른 병인이 없는 2건의 췌장염 사례가 있었고 이는 1,044건의 환자-연 경험(patient-years experience)을 나타낸다. 복통, 구역, 구토 및/또는 식욕부진이 신속한 의학적 평가가 필요한 췌장염의 증상일 수 있음을 환자와 보호자에게 경고해야 한다. 만일 췌장염으로 진단되면 일반적으로 발프로산을 중단해야 한다. 임상적으로 나타나는 바에 따라 기저 질병 상태에 대한 대체 치료를 시작해야 한다. 6) 요소회로질환(urea cycle disorders)및 고암모니아혈증 위험 : 드문 유전적 비정상군(특히 오르니틴 트랜스카바밀라제 결핍증)인 요소회로질환 환자에게 발프로산 투여를 시작 후 때때로 치명적인 고암모니아혈증성 뇌병증이 보고되었다. 다음의 환자는 발프로산 투여전 요소회로질환 여부의 평가를 고려하여야 한다. : 1) 설명되지 않은 뇌병증 또는 혼수병력, 단백질 부하와 관련된 뇌병증, 임신과 관련된 또는 분만 후 뇌병증, 설명되지 않은 정신지체, 또는 혈중 암모니아 혹은 글루타민 상승력이 있는 환자 2) 주기적인 구토와 기면, 발작적 과대 과민증, 운동실조,저혈중요소질소(Low blood urea nitrogen), 단백질 회피가 있는 환자 3) 요소회로질환의 가족력이 있거나 설명되지 않는 유아 사망(특히 남성)의 가족력이 있는 환자 4) 요소회로질환의 다른 증상이나 징후가 있는 환자. 발프로산 투여 중 설명되지 않는 고암모니아혈증성 뇌병증 증상이 발생한 환자는 약물 투여 중단을 포함한 즉각적인 처치를 받고 기저 요소회로질환에 대해 평가해야 한다. 7) 고령자에서의 졸림 : 치매 노인 환자에 대한 발프로산의 이중맹검, 다기관 임상시험(평균 연령 : 83세)에서 목표 용량을 1일 체중 kg당 20mg으로 하여 1일 125mg씩 증량시켰다. 위약군에 비해 발프로산군에서 유의적으로 높은 졸림이 발생했고 통계적인 유의성은 없으나 발프로산군에서 탈수율이 더 높았고 졸림으로 인한 중단율도 위약군에 비해 현저히 높았다. 일부 졸림환자(약 절반)는 음식물 섭취감소와 체중 감소와 관련이 있었다. 이러한 이상반응을 경험한 환자는 기저 알부민 농도와 발프로산 청소율이 더 낮고 혈중 요소질소 농도가 더 높은 경향이 있었다. 고령자에서는 액제 및 영양분 섭취, 탈수, 졸음과 다른 이상반응에 대한 정기적인 모니터링과 더불어 서서히 증량해야 한다. 액체나 음식물 섭취가 감소한 고령자 및 과도한 졸음을 보이는 고령자는 용량의 감소나 약물의 중지를 고려해야 한다. 8) 혈소판감소증 : 이상반응(특히 간 효소수치증가와 혈소판감소증) 빈도는 용량과 관련될 수 있다. 간질환자에 대한 이 약의 단독요법 임상시험에서 1일 평균 체중 kg당 50mg을 투여받은 126명 중 34명(27%)에서 혈소판 수치가 최소 한번이상 75×109/L이하였다. 이 환자의 약 절반이 투여를 중단했고 혈소판 수치가 정상화되었으며 나머지 환자는 치료를 지속하면서 혈소판 수치도 정상화되었다. 이 시험에서 혈중 총 발프로산 농도가 110㎍/mL 이상(여성) 또는 135㎍/mL 이상(남성)일 때 혈소판감소증 가능성이 현저히 증가하는 것처럼 나타났다. 따라서 고용량의 치료적인 유익성은 더 높은 이상반응 발생 가능성을 고려하여 평가되어야 한다. 9) 카바페넴계 항생제와의 상호작용 : 이 약과의 병용은 권장되지 않는다. 카바페넴계 항생제(에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴)는 혈중 발프로산 농도를 치료수준이하까지 감소시킬 수 있어, 발작 조절에 실패하는 결과를 낳는다. 10) 저카르니틴혈증의 위험이 있는 환자: 발프로산 투여는 고암모니아 혈증(고암모니아 혈증 뇌 병증을 유발할 수 있음)을 초래할 수 있는 저카르니틴혈증의 발생 또는 악화를 유발할 수 있다. 간 독성, 저케톤성 저혈당증, 심근병증을 포함한 근병증, 횡문근 융해증, 판코니 증후군과 같은 기타 증상이 주로 저카르니틴혈증 또는 기존의 저카르니틴혈증 위험인자가 있는 환자에서 관찰되었다. 발프로산은 혈중 및 조직 중 카르니틴농도를 감소시킬 수 있어 미토콘드리아 요소 회로를 포함한 미토콘드리아 대사를 손상시킬 수 있다. 발프로산 투여로 인한 증상성 저카르니틴혈증의 위험은 카르니틴과 관련된 대사장애 환자(미토콘드리아 장애를 포함), 카르니틴 영양 섭취 장애, 10세 미만의 환자, 피복실기를 가지는 약물 또는 다른 항뇌전증약을 병용하는 환자에서 증가할 수 있다. 추가 조사를 위해 운동 실조, 의식 장애, 구토와 같은 고암모니아혈증의 모든 징후를 즉시 보고하도록 환자에게 경고해야 한다. 저카르니틴혈증의 증상이 관찰되면 카르니틴 보충을 고려해야 한다. 전신 원발성 카르니틴 결핍증이 있고 저카르니틴혈증이 교정된 환자는 발프로산 치료의 이점이 위험성보다 크고 적절한 치료 대안이 없는 경우에만 발프로산으로 치료해야 한다. 이러한 환자에서 저카르니틴혈증의 재발에 대한 면밀한 모니터링이 시행되어야 한다. 제II형 카르니틴 팔미토일 전달효소 결핍(Carnitine palmitoyl transferase deficiency)이 있는 환자는 발프로산을 복용할 때 횡문근 융해증의 위험성이 더 크다는 것에 주의하여야 한다. 이러한 환자에서는 카르니틴 보충을 고려해야 한다. 11) 생식 가능성이 있는 남성에서의 사용: 후향적 관찰 연구에 따르면 임신 전 3개월 이내에 발프로산으로 치료받은 남성에서 태어난 소아가 라모트리진 또는 레베티라세탐으로 치료받은 남성에서 태어난 소아에 비해 신경발달 장애(Neurodevelopmental disorders: NDDs) 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 연구의 한계에도 불구하고, 처방의는 예방적 조치로서 남성 환자에게 이러한 잠재적 위험을 알려야 한다. 처방의는 발프로산으로 치료하는 동안 및 치료 중단 후 3개월 동안 효과적인 피임의 필요성에 대해 환자 및 그의 파트너와 논의해야 한다. 임신 전 최소 3개월 이상 발프로산을 중단한(즉, 발프로산의 노출 없이 새로운 정자 형성이 허용된) 남성에서 태어난 소아에 대한 위험은 알려져 있지 않다. (‘5. 일반적 주의’ 및 ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조) 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 • 간질(뇌전증)의 치료 시 1) 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 이약을 투여해서는 안 된다. (‘1. 경고’ 및 ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조) 2) 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. (‘1. 경고’ 및 ‘5.일반적 주의’항 참조) • 조증의 치료 또는 편두통 예방 시 1)임신한 여성에게 이 약을 투여해서는 안 된다. (‘1. 경고’ 및 ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조) 2)임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. (‘1. 경고’ 및 ‘5. 일반적 주의’ 항 참조) • 모든 적응증 1) 이 약, 이 약 성분, 디발프로산염, 발프로미드에 과민증 환자 2) 간질환 또는 심각한 간기능 장애(특히 약물에 의한)가 있거나 그 병력이 있는 환자, 현재 췌장에 심각한 기능이상이 있는 환자 3) 중증 간질환(특히 약물에 의한)의 가족력이 있는 환자, 이 약 투여 중 간기능 장애로 사망한 형제, 자매가 있는 환자 4) 요소회로질환이 있는 환자(‘경고’항 참조) 5) 카바페넴계 항생물질(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)을 투여중인 환자 6) 포르피린증 환자 7) 메플로퀸을 투여 중인 환자 8) 미토콘드리아 DNA 중합효소 감마(POLG, polymerase gamma) 유전자 돌연변이로 인한 유전성 신경대사증후군(알퍼-후텐로허병 (Alpers-Huttenlocher Syndrome) 등) 환자 또는 POLG와 관련성 있는 기능 이상이 의심되는 2세 미만의 소아 (‘경고’항 참고) 9) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactose deficiency) 또는 포도당·갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다. (데파코트서방정에 한함) 10) 교정되지 않은 저카르니틴혈증이 있는 전신 원발성카르니틴 결핍 환자(‘1. 경고’ 항 참조) 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이 하는 경우에는 신중히 투여한다 : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 2) 췌장장애 또는 선천성 효소결핍 환자 3) 골수손상의 병력이 있는 환자 4) 간기능 장애 또는 그 병력 환자(간기능 장애가 증가될 수 있다.) 5) 약물 과민증 환자 6) 신부전 환자 및 저단백혈증 환자 7) 혈액응고장애 환자 또는 저혈소판증 환자 8) 고암모니아혈증 환자 9) 여러 항간질약과의 병용투여가 필요한 유아 및 소아 10) 중복장애와 심각한 형태의 간질을 가지고 있는 소아 및 청소년 11) 경련의 악화 : 증상의 개선 대신에 경련 빈도 및 중증도(예. 간질중첩증)의 가역적인 악화나 발프로산으로 인한 새로운 형태의 경련이 발생한 환자 4. 이상반응 1) 간질(뇌전증) 적응증과 관련된 이상반응 표 1. 복합부분발작의 보조요법에 대한 위약-조절 임상시험동안 디발프로엑스나트륨장용정군에서 5%이상 보고된 이상반응 신체기관/이상반응 디발프로엑스나트륨장용정군(%) (n=77) 위약군(%) (n=70) 전신 두통 31 21 무력 27 7 발열 6 4 위장관계 구역 48 14 구토 27 7 복통 23 6 설사 13 6 식욕부진 12 0 소화불량 8 4 변비 5 1 신경계 졸음 27 11 진전 25 6 어지러움 25 13 복시 16 9 약시/시력불선명 12 9 운동실조 8 1 안구진탕 8 1 감정적 불안전성 6 4 비정상적 생각 6 0 건망증 5 1 호흡기계 인플루엔자증후군 12 9 감염 12 6 기관지염 5 1 비염 5 4 기타 탈모증 6 1 체중 감소 6 0 표 2. 복합부분발작의 단독요법에 대한 디발프로엑스나트륨 장용정의 조절된 임상시험에서 고용량군에서 5% 이상 보고된 이상반응 신체기관/이상반응 고용량군(%) (n=131) 저용량군(%) (n=134) 전신 무력 21 10 위장관계 구역 34 26 설사 23 19 구토 23 15 복통 12 9 식욕부진 11 4 소화불량 11 10 혈액/림프계 혈소판부족증 24 1 반상출혈 5 4 대사/영양계 체중 증가 9 4 말초 부종 8 3 신경계 진전 57 19 졸음 30 18 어지러움 18 13 불면 15 9 신경증 11 7 건망증 7 4 안구진탕 7 1 우울 5 4 호흡기계 감염 20 13 인두염 8 2 호흡곤란 5 1 피부 및 부속기계 탈모증 24 13 특수 감각기계 약시/시력불선명 8 4 이명 7 1 두통은 저용량군에서 발생율이 동등하거나 더 높고 고용량군에서 5% 이상 발생한 유일한 이상반응이다. 2) 편두통 예방요법 적응증과 관련된 이상반응 표 3. 편두통에 대한 위약조절 시험에서 위약군보다 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군에서 발생율이 더 높은 5% 이상 보고된 이상반응 신체기관/이상반응 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군(%) (n=122) 위약군(%) (n=115) 위장관계 구역 15 9 소화불량 7 4 설사 7 3 구토 7 2 복통 7 5 신경계 졸음 7 2 기타 감염 15 15 무력감과 인플루엔자 증후군은 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군에 비해 위약군에서 발생율이 더 높은 5% 이상 보고된 이상반응이다. 표 4. 편두통에 대한 위약조절 시험에서 위약군보다 디발프로엑스나트륨 장용정군에서 발생율이 더 높은 5% 이상 보고된 이상반응 신체기관/이상반응 디발프로엑스 장용정군(%) (n=202) 위약군(%) (n=81) 위장관계 구역 31 10 소화불량 13 9 설사 12 7 구토 11 1 복통 9 4 식욕항진 6 4 신경계 무력 20 9 졸음 17 5 어지러움 12 6 진전 9 0 기타 체중증가 8 2 요통 8 6 탈모증 7 1 인플루엔자 증후군과 인두염은 디발프로엑스나트륨 장용정군에 비해 위약군에서 발생율이 더 높은 5% 이상 보고된 이상반응이다. 3) 조증 적응증과 관련된 이상반응(조증 적응증이 있는 경우에 한함) 표 5. 급성 조증에 대한 위약-대조 시험 기간 동안 디발프로엑스나트륨 서방정을 투여받은 피험자의 5% 이상 보고된 이상 반응 이상반응 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군(%) (n=338) 위약군(%) (n=263) 졸음 26 14 소화불량 23 11 구역 19 13 구토 13 5 설사 12 8 어지러움 12 7 통증 11 10 복통 10 5 우연한 손상 6 5 무력증 6 5 인두염 6 5 두통은 디발프로엑스나트륨 서방정 투여군에 비해 위약군에서 발생율이 같거나 더 높은 이상반응이다. 표 6. 급성 조증에 대한 위약-대조 시험 기간 동안 디발프로엑스나트륨 장용정을 투여받은 피험자의 5% 이상 보고된 이상 반응 이상반응 디발프로엑스나트륨 장용정 투여군(%) (n=89) 위약군(%) (n=97) 구역 22 15 졸음 19 12 어지러움 12 4 구토 12 3 우연한 손상 11 5 무력증 10 7 복통 9 8 소화불량 9 8 발진 6 3 등 통증, 두통, 상세불명의 통증, 변비, 설사, 진전, 인두염은 디발프로엑스나트륨 장용정에 비해 위약군에서 발생율이 같거나 더 높은 이상반응이다. 4) 기타 환자군 다음은 상기에 나열되지 않은 이상반응으로 간질(뇌전증) 또는 양극성 장애과 관련된 조증에 대한 위약조절시험 동안 위약군보다 디발프로엑스나트륨 장용정군에서 더 높은 발생율을 보인 1% 이상 보고된 이상반응이다. ㆍ전신 : 오한, 오한과 발열, 약물 농도 증가, 발열, 두통, 권태, 목의 통증, 목 경직 ㆍ심혈관계 : 부정맥, 고혈압, 저혈압, 심계항진, 기립성 저혈압 ㆍ소화기계 : 식욕부진, 연하곤란, 트림, 변실금, 위소장염, 설염, 잇몸 출혈, 토혈, 구내 궤양, 치주농양 ㆍ혈액 및 림프계 : 빈혈, 출혈시간 증가, 백혈구감소증, 점상 출혈 ㆍ대사 및 영양계 : 저단백혈증, SGOT 증가, SGPT 증가, 체중 감소 ㆍ근골격계 : 관절통, 관절증, 단일 수축 ㆍ신경계 : 초조, 기억상실, 조화운동불능, 긴장성 반응, 우울증, 복시, 말더듬증, 감정 불안정, 구음장애, 환각, 운동기능 감소, 협조운동장애, 안구진탕, 정신병, 반사 증가, 수면 장애, 지발성 운동장애 ㆍ호흡기계 : 기관지염, 딸꾹질, 폐렴 ㆍ피부 및 부속기계 : 원판상 홍반 루프스, 피부 건조, 결절 홍반, 종기증, 반점구진성 발진, 지루, 발한, 발진 ㆍ특수 감각기계 : 약시, 결막염, 귀먹음, 안구건조, 눈 이상, 눈 통증, 광선공포증, 미각 도착 ㆍ비뇨생식기계 : 방광염, 월경통, 배뇨장애, 월경장애, 요실금, 질염 5) 간질(뇌전증)에 대한 임상시험, 자발적 보고와 다른 자료로부터 얻어진 모든 제형의 발프로산에 대해 보고된 이상반응은 다음과 같다. 디발프로엑스나트륨은 간질(뇌전증) 치료에 있어서 다른 항뇌전증약과 함께 사용되는 경우가 많으므로, 대부분의 경우 다음 이상반응이 디발프로엑스나트륨에 의한 것인지 다른 약과의 병용에 의한 것인지 확인하기 곤란한 경우가 많다. 5. 일반적 주의 1) 환자 및 보호자에게 항간질약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다. 2) 임신예방프로그램 (Pregnancy Prevention Program, PPP) 발프로산은 최기형성 위험이 높은 약물로 자궁 내에서 발프로산제제에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다. 이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다. • 간질(뇌전증)의 치료 시 - 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우외에는 이 약을 투여해서는 안 된다. - 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. • 조증의 치료 및 편두통 예방 시 - 임신한 여성에게 이 약을 투여해서는 안 된다. - 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. 임신예방프로그램 요건 처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다. • 모든 환자에 대하여 개별적인 상황을 평가하고 환자와 함께 논의한다. 이는 위험성을 완화하는데 필요한 위험과 조치와 함께, 치료옵션에 대한 환자의 참여와 이해를 보장하기 위한 것이다. • 모든 여성 환자에 대하여 임신 가능성을 평가하여야 한다. • 환자는 자궁 내에서 이 약에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 그 위험성에 대해 이해하고 인지하고 있어야 한다. • 환자는 치료 시작 전, 그리고 필요하다면 치료 중 임신 반응 검사를 해야 한다는 것을 이해하고 있어야 한다. • 환자는 피임에 대해 상담 받고, 이 약 치료기간 동안 다른 방해 요소없이 효과적인 피임방법을 따를 수 있어야 한다. • 환자는 간질(뇌전증) 또는 조증의 치료, 또는 편두통 예방에 대한 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성을 인지하여야 한다. • 임신을 계획 중인 환자는 즉시 처방의와 상담하여 적절한 시기를 논의하고, 임신하기 전 및 피임을 중단하기 전에 적절한 다른 치료요법으로 전환할 필요성을 인지하여야 한다. • 환자는 임신했을 경우 곧바로 처방의에게 상담하여야 한다. • 환자는 담당 의료진으로부터 환자용 안내서를 수령하여야 한다. • 환자는 발프로산제제 사용의 위험성과 주의사항에 대해 인지하고 있어야 한다. (안전성 정보 확인서, Annual Risk Acknowledgement Form) 임신의 가능성이 없다는 것을 보여줄 수 있는 설득력이 있는 이유가 있다고 처방의가 판단하는 경우가 아니면, 현재 성적인 활동을 하고 있지 않은 여성들에게도 고려되어야 한다. 처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다. • 환자용 알림 카드는 발프로산제제를 투여할 때마다 제공되어야 하며, 환자가 내용을 이해하고 있도록 한다. • 환자가 임의로 발프로산제제 복용을 중지하지 않도록 하고, 임신을 계획하거나 임신한 것으로 생각되는 경우 즉시 처방의에게 연락을 하여야 한다. 여자 아이 • 처방의는 환자의 가족 구성원 및 보호자들이 발프로산제제를 처방받는 여자 아이 환자가 초경을 시작하면 바로 처방의에게 연락할 수 있도록 하여야 한다. • 처방의는 초경을 경험한 여자 아이 환자의 가족구성원 및 보호자들이 자궁 내에서 발프로산제제에 노출 된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 이 위험성에 대해 이해하고 인지할 수 있도록 한다. • 초경을 경험한 환자의 경우, 처방의는 발프로산 사용의 필요성을 매년 재검토해야 하며 적절한 다른 치료요법으로 전환할 것을 고려해야 한다. 만약 발프로산이 유일하게 적절한 치료법이라면, 효과적인 피임법 사용의 필요성과 다른 모든 임신예방프로그램이 논의되어야 한다. 처방의는 여자 아이 환자가 성인이 되기 전, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다. 임신 반응 검사 발프로산제제로 치료를 시작하기 전 임신의 가능성을 배제하여야 한다. 가임기 여성에게 발프로산제제 치료를 시작하기 전에, 의도치 않은 임신 중 치료를 피하기 위해, 의료전문가(처방의)에 의해 진단된 임신 반응 검사 상 음성 결과(혈장 임신반응 검사)를 반드시 확인해야 한다. 피임 임신가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료를 받는 기간 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 이 환자들은 임신 예방에 관한 종합적인 정보를 제공받아야 하며, 만약 그들이 효과적인 피임법을 사용하지 않는다면, 피임에 관한 조언을 받도록 해야 한다. 최소한 하나의 효과적인 피임법(자궁 내 혹은 임플란트 제제 선호) 혹은 콘돔 등을 사용하는 차단 피임법을 포함하는 보조 피임법 두가지 이상을 사용해야 한다. 환자의 참여와 순응도를 높이기 위해 피임법을 결정할 때 개인의 상황을 고려하고 환자와 논의해야 한다. 환자가 무월경이라고 하더라도, 환자는 효과적인 피임법에 관한 조언을 따라야 한다. 처방의에 의한 연간 치료 검토 처방의는 최소 1년에 한 번 발프로산이 환자에게 가장 적절한 치료법인지 검토하여야 한다. 처방의는 치료 시작과 치료검토 중에 안전성 정보 확인서(annual risk acknowledgement form)를 논의 하여야 하고, 환자가 이해했는지 확인하여야 한다. 임신 계획 간질(뇌전증)의 치료 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 간질(뇌전증)의 치료경험이 있는 전문가가 반드시 발프로산 치료를 재평가하며 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 전문가는 환자가 임신하기 전 및 피임 요법을 중단 하기 전에, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울어야 한다. 만약 다른 치료요법으로의 전환이 불가능할 경우, 환자는 태아에 대한 발프로산 제제의 위험성과 관련하여 환자의 가족계획에 대해 정보에 근거한 의사 결정 지원을 받을 수 있도록 추가적인 상담을 받아야 한다. 조증의 치료 또는 편두통 예방 시: 환자가 임신을 계획 중인 경우 조증의 치료 또는 편두통 예방 에 대한 경험이 있는 전문가의 상담을 받아야 한다. 임신하기 전 및, 피임 요법을 중단하기 전에 먼저 발프로산제제 치료를 중단하여야 한다. 필요 시 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 임신한 경우 발프로산제제로 치료를 받고 있는 여성이 임신한 경우, 곧바로 처방의에게 상담을 받아야 하며 발프로산제제 사용을 재평가하고 다른 치료 요법을 고려해야 한다. 발프로산제제에 노출된 임신을 한 환자와 그의 파트너는 기형학/태아의학 전문가에게 진단과 상담을 받아야 한다. 의료전문가 및 환자용 안내서 의료전문가(처방의)와 환자로 하여금 임신 중 발프로산제제 노출을 피하는 것을 돕기 위해 의약품 허가권자는 임신 가능성이 있는 여성의 발프로산제제 사용에 관한 지침과 임신예방프로그램의 세부사항을 안내서로 제공하고 있다. 발프로산제제 치료를 받는 모든 임신가능성이 있는 여성에게 환자용안내서와 환자용 알림 카드를 제공해야 한다. 안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form)는 치료 시작과 치료 중에, 또는 임신을 계획하거나 임신 중인 경우 처방의에 의하여 사용되어야 한다. 3) 생식 가능성이 있는 남성에서의 사용: 처방의는 남성 환자에게 다음 사항을 권고해야 한다. - 이 약의 치료 중 및 치료 중단 후 3개월 동안 정자를 기증하지 않아야 한다. - 임신 계획이 있는 즉시, 그리고 피임을 중단하기 전 다른 치료 요법을 논의하기 위해 처방의와 상담이 필요하다. - 임신 전 3개월 이내에 발프로산을 사용한 경우 남성 환자 및 그의 여성 파트너는 담당 의사에게 상담을 받아야 한다. 또한, 남성 환자에게 뇌전증, 양극성 장애 또는 편두통 관리 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성에 대해 알려야 한다. 처방의는 발프로산이 환자에게 가장 적합한 치료법인지 여부를 최소 1년마다 검토해야 한다. 검토 과정에서 처방의는 남성 환자가 위험을 인지하고 발프로산의 사용에 필요한 주의 사항을 이해했는지 확인해야 한다(안전성 정보 확인서(risk acknowledgement form)). 의료 전문가와 남성 환자를 위한 안내서가 제공된다. 발프로산으로 치료를 받는 모든 생식력이 있는 남성에게 환자용 안내서를 제공해야 한다. (‘1. 경고’ 및 ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조) 4) 3세 미만의 소아에게 이 약을 처방할 경우, 단독요법이 권장되나, 예외적인 경우에만 일차 선택약으로 사용한다. 그러나, 이 약 처방전에 반드시 간손상 또는 췌장염의 위험성에 대한 이 약의 유익성이 평가되어야 한다. 살리실산 유도체와 병용투여는 간 독성의 위험성 및 출혈 위험성 때문에 3세 미만의 소아에게는 투여를 피한다. 5) 소아의 경우 이 약 투여전, 투여후 6개월 동안은 매월 1회, 그 이후에는 3개월 간격으로 한번씩 간기능 검사를 실시한다. 이 약 투여 전에는 혈소판을 포함하여 전체 혈구 계산, 응고 수치(트롬보플라스틴 시간), 혈청 아밀라제, AST, ALT, 알카린포스파타제, 총 빌리루빈, 단백질, 혈당 검사를 하고, 이 약 투여중에는 특별한 임상적 이상 증후가 없는 한 전체 혈구 계산(혈소판 포함) 및 간 아미노트랜스퍼라제 검사로 충분하다. 다만, 두 번의 검사중 한번 정도는 응고 수치를 검사한다. 투여 후 1년이 경과한 후에는 일반적으로 일년에 2～3회 정도 검사한다. 6) 청소년과 성인의 경우 투여 시작 전과 투여시작 후 처음 6개월간 주기적으로 간기능 검사를 실시한다. 다른 항간질약과 마찬가지로 투약 초기에 특별한 임상증상 없이 간효소치의 일시적 증가 현상이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타나는 환자들의 경우 보다 철저한 혈청 생화학적 검사(프로트롬빈치 포함)가 실시되어야 한다. 적절한 시기에 용량 조절을 해야 하며 필요한 경우 반복하여 검사를 실시한다. 또한 간장애와 함께 급격한 의식장애가 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는 경우에는 즉시 적절한 처치를 한다(‘경고’ 및 ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조). 심각한 간 기능장애 혹은 췌장 손상이 나타나면 이 약 투여를 즉시 중단해야 한다. 3배까지 증가한 AST와 ALT 수치, 비정상적으로 연장된 프로트롬빈 시간, 알칼린포스파타제와 빌리루빈 수치의 상승과 단백질 수치의 변화 등이 투여중단의 기준으로서 고려될 수 있다. 7) 연용 중에는 정기적으로 신기능 검사와 혈액 검사를 하는 것이 바람직하다. 8) 치료 시작 전이나 수술 전, 그리고 자연적으로 멍이 들거나 출혈이 있는 경우 혈액 검사(혈소판을 포함한 혈구수 측정, 출혈시간, 응집기능 검사)를 실시한다. 9) 신부전 환자의 경우 유리 발프로산의 혈중농도가 증가하므로 감량한다. 투석 환자의 경우 유리 발프로산의 혈중농도가 감소하므로 증량이 필요할 수 있다. 이 때, 혈중농도 모니터링 결과가 잘못 인식될 수 있으므로 임상 모니터링 결과에 따라 용량을 조절하여야 한다. 10) 이 약 투여 중에 극히 예외적으로 면역 이상이 보고되었으나 전신성홍반성루푸스(SLE) 환자에는 치료상의 유익성이 잠재적 위해성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다. 11) 치명적인 췌장염 사례가 보고된 바 있으므로 복통, 구역, 구토 및/또는 식욕부진이 발생하면 신속한 의학적 조치가 필요한 췌장염의 증상일 수 있음을 환자와 보호자에게 경고해야 한다. 만일 췌장염으로 진단되면 발프로산 투여를 중단하고 증상에 따라 대체요법을 시작한다(‘경고’항 참조). 12) 원인 불명의 간-위장관 장애(식욕부진, 구토, 세포 붕괴 에피소드), 기면 또는 혼수의 병력이 있거나 정신 지체를 갖는 소아 또는 신생아 또는 유아 사망의 가족력이 있을 경우 대사 기능검사 및 특히, 공복시 및 식후 암모니아혈증 검사가 발프로산염 투여전에 실시되어야 한다. 13) 이 약은 주로 신장을 통하여 배설되며 일부는 케톤체로서 배설되어 당뇨병 검사 시 위양성 결과를 나타내기도 한다. 발프로산과 연관된 갑상선 기능 검사의 변화가 보고되었으나, 임상적 유의성은 밝혀진바 없다. 14) 정신장애가 자살적인 관념작용으로 발현될 수 있으므로 치료 초기에는 위험성이 높은 환자에 대해 철저한 감독이 수반되어야 한다. 15) 이 약은 중추신경 억제 작용(졸음)을 나타낼 수 있으며 특히 다른 중추신경 억제제(알코올, 벤조디아제핀계 약물 등), 다른 항경련요법제와 병용 투여한 경우에 나타날 수 있으므로 자동차 운전 등 위험이 수반되는 기계조작을 하지 않도록 주의한다. 16) 연용 중에 있어서 투여량을 급격히 감소하여 중지하는 경우 간질 중첩 상태가 나타날 수 있으므로 투여를 중지하는 경우에는 천천히 감량하는 등 신중히 한다. 또한 고령자 및 쇠약 환자의 경우에는 특히 주의한다. 17) 발프로산과 관련된 고암모니아혈증이 보고되었으며 이는 정상 간기능 결과를 가진 경우에도 나타났다. 설명되지 않은 기면과 구토 또는 정신상태의 변화가 있는 환자는 고암모니아혈증성 뇌병증을 고려하여야 하며 암모니아 농도를 측정해야 한다. 체온저하가 나타나 환자들 또한 고암모니아혈증을 고려해야 한다. 만일 암모니아가 증가하면 발프로산 치료를 중단해야 한다. 고암모니아혈증을 치료하기 위한 적절한 중재술을 시작하고 기저 요소회로질환 이상 여부를 조사해야 한다(‘경고’ 및 ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조). 무증상적인 암모니아 상승이 더 일반적이며 이 경우 혈중 암모니아 농도를 면밀히 모니터링할 필요가 있다. 만일 농도 상승이 지속되면 발프로산 치료 중단을 고려해야 한다. 18) 요소회로 효소 결핍이 의심되면, 이 약으로 인한 고암모니아혈증의 위험성 때문에 투여 시작 전에 대사기능 검사를 시행하여야 한다. 요소회로 효소가 부족한 환자는 이 약이 권장되지 않는다. 의식 혼미 또는 혼수와 관련된 고암모니아혈증이 이러한 환자에서 몇몇 관찰되었다. 19) 토피라메이트와 발프로산 중 어느 한가지에 대한 내약성을 보인 환자에서 두 약물을 병용투여한 경우 뇌병증을 수반하거나 수반하지 않는 고암모니아혈증이 나타났다. 고암모니아혈증 뇌병증의 대표적인 임상적 증상은 졸음증 또는 구토를 수반한 의식 수준 또는 인지 기능의 급성 변화이다. 체온저하 또한 고암모니아혈증의 표시가 될 수 있다. 대부분의 경우 두 약물 중 한 가지를 중단하였을 때 증상 및 징후가 소실되었다. 이러한 이상 반응은 약동학적 상호 작용에 의한 것이 아니다. 토피라메이트 단독 요법이 고암모니아혈증과 관련이 있는지는 알려지지 않았다. 대사의 선천성 이상 또는 간 미토콘드리아 활성이 감소된 환자들은 뇌병증을 수반하거나 수반하지 않는 고암모니아혈증의 위험성이 높을 수 있다. 연구되지는 않았지만, 토피라메이트와 발프로산의 상호 작용은 감수성이 있는 사람에서 기존의 결함을 악화시키거나 결핍 상태를 드러낼 수 있다. 20) 체온이 의도치 않게 35℃아래로 저하된 경우를 뜻하는 저체온증이 이 약의 투여와 연관되어 보고되었고, 고암모니아혈증과 관계있거나 또는 연관없었다. 이 이상반응은 토피라메이트 투여를 시작하거나 또는 토피라메이트의 일일 용량을 증가시킨 후 이 약과 토피라메이트를 병용투여 한 환자들에서 또한 나타날 수 있다. 체온저하가 나타난 환자들에게는 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 이는 기면, 착란, 혼수 그리고 심혈관계와 호흡기계와 같은 다른 주요 장기의 유의한 변화를 포함한 여러 임상적 이상의 징후가 될 수 있다. 임상적인 치료와 평가에 혈중 암모니아 수치 검사를 포함해야 한다. 21) 이 약 투여 초기에 환자들이 체중 증가에 대한 위험성을 인식하고 이를 최소화하기 위해 적절한 대책(주로 식이요법)을 세울 수 있도록 하여야 한다. 22) 혈소판감소증이 보고되었으므로 치료 시작전과 주기적인 간격으로 혈소판 응집의 이차 단계 저해, 비정상적 응고 파라미터(예, 저피브리노겐), 혈소판 수 및 응고 테스트가 권장된다. 예정된 수술 전에 이 약을 투여받는 환자는 혈소판수와 응고 파라미터를 모니터하는 것이 권장된다. 간질환자에 대한 디발프로엑스나트륨의 단독요법 임상시험에서 1일 평균 체중 kg당 50mg을 투여받은 126명 중 34명(27%)에서 혈소판 수치가 최소 한번 이상 75×109/L이하였다. 환자의 약 절반이 투여를 중단했고 혈소판 수치가 정상으로 회복되었으며 나머지 환자는 치료를 지속하면서 혈소판 수치도 정상화되었다. 이 시험에서 혈중 총 발프로산 농도가 110㎍/mL 이상(여성) 또는 135㎍/mL 이상(남성)일 때 혈소판감소증 가능성이 현저히 증가하는 듯 했다. 출혈의 증거, 멍 또는 지혈/응고 이상은 용량 감소나 치료 중단을 필요로 한다. 특히 고용량 투여시 출혈시간 연장 또는 저혈소판증이 나타날 수 있다. 예상치 못한 점막 출혈 또는 혈종 경향이 증가한 환자에 대해서는 추가적인 검사를 해야 한다. 피브리노겐 및 응고 인자(주로 VIII 인자) 감소 또는 빌리루빈 또는 간 효소치 상승과 같은 실험실 검사치의 변화와 함께 트롬보플라스틴 시간이 유의하게 증가한 경우 특별한 주의가 필요하다. 수술 또는 치과 처치에 앞서 혈소판, 트롬보플라스틴 시간, 출혈시간 및 피브리노겐 검사가 권장된다. 골수 손상의 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 한다. 23) 항간질약의 투여는 몇몇 종류의 간질에서 관찰된 자발적인 변동에 관계없이 드물게 환자에서 발작의 재발 또는 새로운 형태의 발작 발현 등이 수반될 수 있으며 발프로산의 경우 주로 병용 투여되는 항간질약 요법의 변경 또는 약동학적 상호작용, 독성 또는 과용량에 기인한다. 증상의 개선 대신에 경련 빈도 및 중증도(예. 간질중첩증)의 가역적인 악화나 발프로산으로 인한 새로운 형태의 경련 발생 등 경련의 악화가 발생한 경우, 환자는 의사와 즉시 상의하여야 한다.(‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’, ‘4. 이상반응’ 항 참조) 24) 발프로산이 특정 실험 조건 하에서 HIV와 CMV 바이러스 복제를 자극함을 제시하는 in vitro 연구가 있으며 이의 임상적인 중요성은 알려지지 않았다. 또한 최대 억제 항바이러스 요법을 받는 환자에서 이러한 in vitro 실험결과의 적절성은 불분명하다. 그럼에도 불구하고 발프로산을 투여받는 HIV 감염 환자에서 정기적인 바이러스 부하 결과 해석시 또는 CMV 감염된 환자의 임상적인 추적시 이러한 결과를 염두해 두어야 한다. 25) 다기관 과민 반응(multi-organ hypersensitivity)으로 알려진 드레스 증후군(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms(DRESS) Syndrome)이 성인 및 소아 환자에 대한 발프로산 요법의 시작 후 일시적으로 밀접한 상관성을 가지고 드물게 보고되었다[발현까지의 시간: 1-40일 (중간값 21일). 보고 건수는 제한적이지만 이들 중 많은 환자들은 입원을 해야 했고, 최소 1례의 사망례가 보고되었다. 이러한 이상의 징후 및 증상은 다양했다. 그러나 반드시 그러한 것은 아니지만 환자들은 다른 기관계와 관련된 발열 및 발진을 전형적으로 나타냈다. 기타 관련 소견으로 림프절병증, 간염, 간기능 검사 이상, 혈액학적 비정상(예. 호산구증가증, 혈소판감소증, 호중구감소증), 가려움증, 신장염, 소변 감소증, 간-신장 증후군, 관절통과 무력증이 나타날 수 있다. 이 질환은 다양하게 발현되므로 여기에 명시되지 않은 다른 기관계의 증상 및 징후가 나타날 수 있다. 이러한 반응이 의심되는 경우, 발프로산을 중단하고 다른 치료법으로 대체해야 한다. 이러한 증후군을 나타내는 다른 약물과의 교차 민감성이 존재하는지는 불명확하지만, 다기관 과민반응과 관련된 다른 약물들에 대한 사용 경험에 비추어 볼 때 가능성이 있을 것으로 보인다. 26) 제제학적으로 발프로산 나트륨의 용출을 억제하여 서방화시킨 것이므로 투여 후 일정시간 소화관 내에 있어야 할 필요가 있다. 그러므로 심한 설사 환자에서는 혈중농도가 충분히 상승하지 않을 가능성이 있으므로 주의 한다(서방성 제제에 한함). 27) 디발프로엑스나트륨 장용정은 효소를 유도하는 병용 약물과 상호작용이 있을 수 있으므로 치료 초기에 발프로산과 병용약물의 주기적인 혈중농도 측정이 권장된다. 28) 환자를 위한 정보 1) 발프로산에 대한 다른 약물의 영향 2) 다른 약물에 대한 발프로산의 영향
6. 상호작용