1) 다음과 같은 증상이 의심되는 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다:

심근경색증, 뇌혈관 질환, 동맥 또는 정맥 혈전 색전증(정맥 혈전 색전증 또는 폐색전증), 혈전정맥염, 또는 망막성 혈전증

2) 이 약은 절박유산에 적합하지 않다. 계류유산이 발생하는 경우 이 치료를 중단해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 구성성분(주성분인 프로게스테론 또는 부형제)에 대한 과민성인 환자

2) 진단되지 않은 질 출혈 환자

3) 기지 또는 의심되는 프로게스테론 민감성 악성 종양 환자

4) 포르피린증 환자

5) 심각한 간부전 또는 간질환 환자

6) 알려진 계류유산 또는 자궁 외 임신 환자

7) 활성 동맥 또는 정맥 혈전증, 심각한 혈전성 정맥염 또는 그 병력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 혈전색전증은 에스트로겐과 관련이 되어 있지만, 프로게스틴과의 연관성은 의문의 여지가 있다. 그러므로, 개인력 또는 가족력과 같은 혈전색전증의 위험 인자를 가지고 있는 여성에서의 이 약의 치료는 그 위험을 더욱 증가시킬 수 있다. 이러한 여성들에게 있어서 이 약의 투여 시 유익성과 위험성의 비교하여 결정할 필요가 있다. 하지만, 임신 자체가 혈전색전증의 위험성을 증가시킨다는 것을 인지하고 있어야 한다.

2) 우울증의 병력이 있는 환자는 면밀히 관찰되어야 한다. 만약 증상이 심해진다면 이 약의 중단을 고려해야 한다.

3)　에스트로겐-프로게스틴 병용 투여를 하는 소수의 환자에서 포도당 내성의 감소가 관찰되었다. 이 감소의 기전은 알려져 있지 않다. 그러므로 당뇨 환자의 경우 프로게스틴 치료를 받는 동안 주의깊게 관찰되어야 한다.

4) 프로게스테론은 간에서 대사되므로 간기능 장애가 있는 환자에게 신중하게 사용되어야 한다.

4. 이상반응

환자 당 빈도는 다음과 같이 정의된다 : 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 ∼ <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ <1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ∼ <1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000); 알려지지 않음(평가 불가능)

ART(Assisted Reproductive Technology) 치료의 한 부분으로 황체기 보조요법을 진행하는 환자들에서의 이상반응은 아래 표와 같다:

5. 일반적 주의

5. 일반적 주의

1) 프로게스테론 요법을 시작하기 전에 파파니콜로 도말시험 및 유방 및 골반장기에 대한 신체검사를 실시한다. 장기간 치료시 6개월에 한 번씩 진단한다.

2) 급작스런 출혈과 같은 불규칙한 질출혈의 경우에는 비기능적인 원인도 고려되어야 한다. 진단되지 않은 질출혈의 경우에는 적절한 진단방법을 취하여야 하며, 요인이 확실시되기 전에는 본 제제를 처방하지 않는다.

3) 프로게스테론은 체액저류를 유발하므로 이런 요소들로 인해 영향 받을 수 있는 상태 (예를 들어, 간질, 편두통, 천식, 심장, 신질환)의 경우 신중한 관찰을 필요로 한다.

4) 표본이 제출될 때 병리학자에게 프로게스테론 치료임을 알린다.

5) 이 약은 다른 질내요법과 병용되어서는 안된다.

6) 에스트로겐 및 프로게스테론 투여 후 드물게 간의 양성 변화, 더욱 드물게 악성 변화가 나타나는 것이 보고되었으며, 드물게 이것에 의해 복강내출혈이 야기되었다. 상복부의 통증, 간종대, 복강내출혈이 나타나는 경우에는 간종양에 대한 감별진단을 하며 경우에 따라 이약의 사용을 중지한다.

7) 혈전증 및 대사성 질환 등의 위험이 완벽하게 제어되지 않으므로 다음의 경우 복용을 중단한다.

▪ 실명, 복시(증), 망막혈관손상 등과 같은 시각 이상

▪ 정맥혈전증 및 기타 각종 혈전증

▪ 중증 두통

8) 혈관정맥염 기왕력 환자는 치밀한 모니터링을 실시한다.

9) 권장 적응증에 사용될 경우 피임효과는 없다.

10) 이 약은 폐경 후 골다공증의 발생 또는 진행을 억제하는 데 있어서 에스트로겐을 대체하기에 적합하지 않다. 절박 또는 반복 유산의 방지나 치료에 적합하지 않으며 피임효과 없다.

11) 이 약은 간 혹은 신장 기능에 장애가 있는 환자에 대한 임상적 경험이 없다.

12) 운전 및 기계조작에 대한 영향: 이 약으로 인한 운전 및 기계조작에 대한 영향은 알려지지 않았다.

6. 상호작용

1)　간 효소 CYP450 3A4 시스템을 유도하는 약물들(예. 리팜피신, 카르바마제핀 또는 페니토인)은 제거율을 증가시킬 수 있으므로 프로게스테론의 생체이용률을 감소시킬 수 있다.

2) 암피실린, 테트라사이클린, 그리세오풀빈 등 항생물질의 병용은 장내 세균총의 변화를 가져와 이 약의 효과를 감소시킨다.

3) 이 약은 사이클로스포린 및 테오필린과 같은 약물의 약리적 및 독물학적 효능을 증가시킬 수 있다.

4) 과도한 흡연에 의하여 이 약의 생체 이용율이 감소할 수 있으며 알콜 남용에 의하여 생체이용율이 증가할 수 있다.

7. 임부에 대한 투여

이 약은 ART(Assisted Reproductive Technology)의 한 부분으로 임신 첫 3개월 동안 사용되는 것을 제외하고 임신 기간 중에 사용되어서는 안된다. 임신 중 자궁 내 노출에 따른 남성 또는 여성 유아의 생식기 이상을 포함한, 선천성 기형의 위험에 대한 제한적이고 결론에 이르지 못한 자료가 있다. 임상시험 중에 관찰된 선천성 기형, 자연 유산 및 자궁 외 임신의 비율은 총 노출이 너무 낮아 결론을 도출할 수는 없지만, 일반적인 인구에서 설명된 비율과 비슷했다.

8. 수유부에 대한 투여

프로게스테론은 유즙으로 분비되므로 이 약은 수유하는 동안에는 투여하지 않는다.

9. 소아에 대한 투여

이 약의 효능에 따른 용법은 소아에서 사용하기에 적절하지 않다.

10. 고령자에 대한 투여

65세 이상 환자에서 이 약에 대한 임상 자료는 수집되지 않았다.

11. 과량투여시의 처치

이 약은 폭넓은 안전성을 나타내지만, 과량투여시 다행증 또는 월경곤란을 유발할 수 있다.

과량투여의 경우에는 이 약을 중단하고 증상에 따라 치료한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

1) 약리작용

프로게스테론은 난소, 태반 및 부신에서 분비되는 내인성 스테로이드이다. 적절한 에스트로겐 존재 하에 프로게스테론은 증식성 자궁내막 상태를 분비성 자궁내막 상태로 변환시킨다. 프로게스테론은 배아 이식 시 자궁내막의 감수성을 높이는 데 필요하다. 일단 배아가 이식되면, 프로게스테론은 임신 상태를 유지 시키는 역할을 한다.

2) 약동학적 정보

흡수

건강한 여성에서 이 약 400mg을 12시간마다 질 투여 시, 혈청 프로게스테론 농도가 난소 주기 및 초기임신의 황체기 중기에 적합한 생리학적 수준으로 빠르게 도달하고 유지하는 데 효과적이라는 것이 입증되었다.

10일 동안 다중 투여 후 평균 최고혈중농도(Cmax)는 18.4[ng/mL]였고, 최저혈중농도(Ctrough)는 10.5[ng/mL]였다.

분포

프로게스테론은 혈청단백질(주로 혈청알부민과 코르티코스테로이드결합글로불린)에 약 96% ~ 99% 결합한다.

생체변환

프로게스테론은 주로 간에서 프레그난디올과 프레그나놀론으로 대사된다. 프레그난디올과 프레그나놀론은 간에서 글루쿠로나이드와 황 대사산물에 접합된다. 담즙에서 배설된 프로게스테론 대사산물은 비접합 될 수 있으며 장내에서 환원, 탈수산화 및 에피머화 반응을 통해 추가적인 대사가 될 수 있다.

배설

프로게스테론은 신장 및 담즙 경로를 통해 배설된다.

3) 임상시험 정보

ART(Assisted Reproductive Technology)와 IVF(In Vitro Fertilization)를 시행 받은 폐경전 여성을 대상으로 실시한 제 3상 임상시험에서 이 약을 질 내 투여(400mg 1일 2회) 한 후의 임신율은 황체기 보충요법 38일 후 완전분석군(FAS)에서 38.3%, 계획서 순응군(PP)에서 38.1%로 나타났다. 황체기 보충요법 70일 후의 임상적인 임신비율은 34.5%로 나타났다.