만 2세 미만의 환자는 더 낮은 용량이 권장된다(표1).

약의 투여 30~60분 전에 해열제와 병용 또는 단독으로 항히스타민제를 투여하는 것이 권장된다.

투여용량은 치료시점에서의 나이를 기준으로 선택되며 이에 맞게 용량조절이 되어야 한다.

표 1. 이 약의 투여 용량

1) 용량 조절

이 약의 점적주입 시 내약성이 좋지 않은 환자에게는 용량조절이 고려될 수 있다. 용량을 50% 감소하거나, 또는 이와 동시에 주입속도를 더 늦출 수 있다.

과민반응으로 인해 점적주입이 중단된 경우, 과민반응이 발생한 초기 주입속도의 약 1/2 속도로 재주입하여야 한다.

이 약의 주입 중 두통, 구역, 구토 또는 정신적 상태 악화와 같은 증상이 발생하여 전문의에 의해 두개 내 압력의 증가 가능성이 있다고 판단된 환자는 주입을 중단하거나 주입속도를 늦춰야 한다.

2) 투여방법

이 약의 취급 또는 투여 전 주의사항

이 약의 준비 및 투여는 엄격한 무균조건 하에서 실시되어야 한다.

이 약 및 관류세척용액은 반드시 뇌실 내(ICV)로 투여되어야 한다. 이 약의 각 바이알 및 관류세척용액은 일회용으로만 사용한다.

이 약은 외과적으로 이식된 저장소(reservoir) 및 카테터(뇌실 내 접근장치)를 따라 뇌척수액에 주입한다. 뇌실 내 접근장치는 최초 주입 전에 이식되어야 한다. 이식된 뇌실 내 접근장치는 뇌실에 접근하기에 적합하여야 한다.

이 약 주입 후, 이 약의 완전한 투여와 뇌실 내 접근장치의 개방성을 유지하기 위하여 뇌실 내 접근장치를 포함한 주입구성요소에 대해 계산된 용량의 관류세척용액을 이용하여 세척해야한다. 이 약 및 관류세척용액 바이알은 투여 전에 해동한다. 이 약 및 관류세척용액의 주입속도는 시간 당 2.5 mL 이다. 이 약 및 관류세척용액을 포함한 모든 주입이 완료되는 시간은 투여되는 용량 및 부피에 따라 약 2~4.5시간이다.

이 약의 뇌실 내 주입

관류세척용액 투여 전에 이 약을 투여한다.

1. 주입라인에 “뇌실 내 주입 전용” 라벨을 부착한다.

2. 수액연결줄을 사용한다면, 이 약이 포함된 주사기를 수액연결줄에 연결한다. 그렇지 않은 경우, 주사기를 주입용 세트에 연결하여 사용한다. 주입용 세트에는 0.2 µm 인라인 필터가 장착되어있어야 한다. 주입장치에 대한 사항은 그림 1을 참고한다.

3. 이 약과 함께 주입구성요소를 준비한다.

4. 뇌실 내 접근장치의 누출 또는 고장과 잠재적 감염의 징후가 없는지 두피를 확인한다. 만약 급성 내 접근장치의 누출, 장치 고장 혹은 장치관련 감염의 증상이나 징후가 확인이 된다면 이 약을 투여하지 않는다.

5. 각 의료기관의 기준에 따른 무균조작 하에서 두피에 뇌실 내 점적주입을 준비한다.

6. 포트 바늘을 뇌실 내 접근 장치에 넣는다.

7. 포트 바늘에 별도의 빈 멸균 주사기(3 mL을 넘지 않는)를 연결한다. 뇌실 내 접근장치의 개방성을 확인하기 위하여 뇌척수액 0.5~1 mL를 빼낸다.

- 빼어낸 뇌척수액은 뇌실 내 접근장치로 다시 넣지 않는다. 뇌척수액은 감염에 대한 정기적 모니터링을 위하여 사용된다.

8. 주입세트를 포트 바늘에 부착한다(그림 1 참고).

- 의료기관의 기준에 따라 구성요소를 관리한다.

9. 이 약을 포함한 주사기는 시간 당 2.5 mL의 주입 속도로 설정된 주사기펌프에 장착한다.

- 주사기펌프는 압력, 속도 및 용량 한계에 매우 민감하게 반응하도록 알람을 설정한다.

- 이 약은 급속정맥주입을 하거나 수동으로 투여해서는 안된다.

9. 이 약의 초기 주입 속도는 시간 당 2.5 mL다.

11. 주입 도중 누출 혹은 고장 징후에 대처하기 위하여 주입구성요소를 정기적으로 점검한다.

12. 주입완료 후 주사기 펌프 내 주사기에 “이 약”이 비어있는지 확인한다. 빈 주사기를 펌프에서 분리하여 제거하고 주입 라인에서 분리한다. 빈 주사기는 각 의료기관의 지침에 따라 폐기한다.

그림 1. 주입 시스템의 설정

관류세척용액의 뇌실 내 주입

이 약의 주입 후 관류세척용액을 투여한다.

1. 관류세척용액의 양을 계산하고 이 세척용액을 주사기에 넣은 후 주사기를 주입구성요소에 부착한다.

2. 관류세척용액이 포함된 주사기를 주사기 펌프에 장착하고 주입속도를 시간 당 2.5 mL로 설정한다.

- 주사기펌프는 압력, 속도 및 용량 한계에 매우 민감하게 반응하도록 알람을 설정한다.

- 이 약은 급속정맥주입을 하거나 수동으로 투여해서는 안된다.

3. 관류세척용액의 초기 주입 속도는 시간 당 2.5 mL이다.

4. 주입 도중 누출 혹은 고장 징후에 대처하기 위하여 주입구성요소를 정기적으로 점검한다.

5. 주입완료 후 주사기 펌프 내 주사기에 “관류세척용액”이 비어있는지 확인한다. 빈 주사기를 펌프에서 분리하여 제거하고 주입 라인에서 분리한다.

6. 포트 바늘을 제거한다. 각 의료기관의 치료기준에 따라 부드러운 압박과 붕대를 주입부위에 적용한다.

7. 각 주입구성요소, 바늘, 사용하지 않은 용액 그리고 기타 폐기물은 의료기관의 지침에 따라 폐기한다.

가. 재감작에 실패하는 경우, 이 약의 주성분 및 구성성분에 대해 생명을 위협하는 아나필락시스 환자.

나. 뇌실 복막 단락술을 받은 CLN2 환자

다. 갑작스런 뇌실 내 접근 장치 누출, 고장 또는 장치로 인한 감염의 증상이 보이는 환자에는 이 약을 투여해서는 안된다.

2. 약물이상반응

가. 안전성 자료의 요약

141주까지 진행한 임상시험 및 시판 후 조사에서 이 약을 한번이라도 투여한 24명의 CLN2 환자를 대상으로 이상사례를 수집하였다. 이 임상시험에서 가장 빈번하게(>20%) 보고된 이상사례에는 발열, 뇌척수액 단백질 감소, ECG 이상, 구토, 상부 호흡기계 감염 및 과민반응이 포함된다. 이상사례로 인하여 이 약의 치료를 중단한 환자는 없었다.

나. 이상사례 요약

이 약의 투여 후 보고된 이상사례는 다음의 빈도를 근거로 분류되었으며 중증도가 감소하는 순으로 표 1에 나타내었다. 발생빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 to <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 to <1/100), 드물게 (≥1/10,000 to <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정 불가능함)으로 정의하였다.

표 1. 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 이상사례

^a Propionibacterium acnes, staphylococcus epidermis을 포함한 장치 관련 감염

^b 무긴장 발작, 간대성 발작, 낙하 공격, 뇌전증, 전신성 긴장 간대성 발작, 간대성근경련성 뇌전증, 부분 발작, 소발작, 발작, 복합 발작 및 발작지속증

^c 발열과 체온상승을 포함

^d 카테터 흐름 방해

^e 장치 전위는 임상시험에서 발생하지 않았음

^f 주사바늘 제거

다. 주요 이상사례

1) 경련

경련은 CLN2 질환의 일반적인 증상이므로 이 질환군에서 발생이 예상된다. 이 약의 투여 후 23명(96%)의 환자에서 경련관련 이상사례가 발생하였다. 가장 흔하게 보고된 경련 관련 이상사례는 발작, 뇌전증 그리고 전신강직간대발작이었다. 발생한 경련 반응 중 17%는 세르리포나제알파와 일시적으로 관련이 있었고, 경증에서 중등증(CTCAE 1-2등급)이었다. 발생한 경련 반응 중 6%가 세르리포나제알파와 관련이 있었고, 경증에서 중증(CTCAE 1-4등급)이었다. 경련이 발생한 환자는 표준 항경련치료 후 회복되었으며, 이 약의 치료를 중단하지 않았다.

2) 과민반응

과민반응은 이 약을 투여받은 24명의 환자 중 14명의 환자(58%)에서 보고되었다. 3명의 환자에서 중대한(CTCAE 3등급) 과민반응이 발생하였으며, 치료는 중단하지 않았다. 가장 흔히 나타난 증상은 구토, 세포증다증 또는 신경과민을 동반한 발열이었으며 이는 전형적인 면역매개성 과민반응과는 관련이 없었다. 이 이상사례는 이 약을 투여 중 또는 투여 후 24시간 이내에 나타났고, 치료에 영향을 미치지 않았다. 이 증상들은 시간의 경과 또는 해열제, 항히스타민제 그리고/또는 글루코코르티코스테로이드를 투여한 후 회복되었다.

3) 면역원성

항약물항체(ADA)는 107주 동안 세르리포나제알파로 치료받은 환자의 혈청과 뇌척수액에서 각각 79%, 21%로 검출되었다. 세르리포나제알파의 수용체 매개성 세포 흡수를 억제할 수 있는 약물 특이적인 중화항체(NAb)는 뇌척수액에서 검출되지 않았다. 혈청 또는 뇌척수액에서 확인된 항약물항체의 역가와 과민반응의 발생률 또는 중증도는 관련성이 없었다. 중등증의 과민반응을 보인 환자에서 약물 특이적 IgE를 측정하였으나 음성으로 확인되었다. 항약물항체의 높은 역가와 유효성의 감소는 관련이 없었다. 혈장 및 뇌척수액의 약물동태에 따르면 혈청 또는 뇌척수액의 항약물항체에 대한 뚜렷한 영향은 없었다.

3. 일반적 주의

가. 이 약은 뇌실 내 투여에 대한 지식과 경험이 충분한 의사에 의해 의료시설에서 투여되어야 한다.

나. 장치관련 합병증

이 약은 감염의 위험을 줄이기 위해 무균조건하에서 투여되어야 한다. 이 약을 투여받은 환자에서 무증상감염 및 수막염을 포함하는 뇌실 내 접근 장치 관련 감염이 보고되었다. 수막염은 발열, 두통, 경부 강직, 광민감성, 구역, 구토, 정신상태 변화와 같은 증상으로 나타날 수 있다. 뇌척수액 시료는 정기적으로 무증상 장치 관련 감염을 확인하기 위하여 정기적으로 검사되어야 한다. 임상시험에서 항생제 투여, 뇌실 내 접근 장치 교체 후, 이 약의 치료는 계속되었다.

전문의는 이 약의 투여 전 뇌실 내 접근 장치가 제대로 기능을 할 수 있음을 보증하기 위해 두피의 무결성을 확인해야 한다. 장치 누출과 고장의 흔한 징후는 부종, 두피 홍반, 관외유출, 뇌실 내 접근 장치 주위 또는 그 위 두피의 팽윤이다.

이 약 투여 전에 뇌실 내 접근 장치의 누출 및/또는 고장 여부를 확인하기 위해 주입 부위 점검과 개방성 검사를 실시해야 한다. 장치 관련 감염의 징후와 증상은 분명하지 않을 수 있으므로, 무증상 장치 관련 감염 여부를 확인하기 위하여 정기적으로 뇌척수액 시료가 채취되어야 한다. 장치의 온전성을 확인하기 위해 신경외과 전문의와 상담이 필요할 수 있다. 이 약의 치료는 장치 고장 시 중단되어야 하며 이 후 투여 전에 접근 장치의 교체가 필요하다.

실험실에서 진행한 성능시험 예비결과 및 임상시험에서 약 4년간 사용한 결과에 따르면, 장기간의 사용 시 뇌실 내 접근장치 저장소(reservoir)에서 재료 마모가 발생한다.

접근 장치 교체는 이 약을 정기적으로 투여 시 4년 내에 고려되어야 하며 개별 의료기기의 허가사항에 따른다.

폐색성 수두증(obstructive hydrocephalus) 환자를 포함하여 뇌실내 장치 관련 합병증이 발생하기 쉬운 환자에 투여 시 주의가 요구된다.

다. 임상 실험실적 검사 모니터링

활력징후는 주입 시작 전, 주입 중 및 후에 대해 정기적으로 모니터링해야 한다. 이 약의 주입 완료 후, 환자의 상태에 대해 임상적으로 평가해야 하며, 필요시, 특히 3세 미만 환자의 경우, 더 장기간의 관찰이 필요할 수 있다.

CLN2 질환의 환자 중 일부는 전도장애 또는 심장 질환을 일으킬 수 있으므로 서맥, 전도 장애 또는 구조적인 심장 질환 이력이 있는 환자는 이 약의 주입 중 심전도(ECG) 모니터링이 수행되어야 한다. 심장 기능이 정상 환자는 6개월마다 정기적으로 12-lead ECG 평가를 수행해야 한다.

라. 소아

임상시험에서 치료 개시 시 진행성 질환 악화 환자(CLN2 점수가 0점인 경우)는 포함되지 않았으며, 만 2세 미만의 소아에서 임상자료는 확보되지 않았다. 진행성 CLN2 질환 환자와 신생아는 혈액-뇌장벽의 온전성이 감소될 수 있다. 잠재적으로 말초에 증가된 의약품 노출이 미치는 영향은 알려지지 않았다.

마. 아나필락시스

이 약의 사용과 관련된 아나필락시스 반응이 보고되었다. 의사는 전신 두드러기, 소양증 또는 홍조, 부어오른 입술, 혀 그리고/또는 목젖, 호흡곤란, 기관지 경련, 천명, 저산소혈증, 저혈압, 실신, 설사 또는 요실금 등의 아나필락시스 관련 증상을 인지해야 한다. 이 약의 투여 시, 예방 조치로서 적절한 의료지원을 쉽게 받을 수 있어야 한다. 아나필락시스 반응이 발생한 경우, 주입을 즉시 중단하고 적절한 의학적 치료를 시작한다. 주입 중 및 후에는 환자를 면밀하게 관찰한다. 아나필락시스가 발생한 환자의 경우, 재 투여 시 주의해야 한다.

바. 나트륨 함량

이 약과 관류세척용액 1 바이알 당 17.4 mg의 나트륨이 함유되어 있다. 나트륨 섭취를 제한하는 환자의 경우 주의하여 투여한다.

4. 상호작용

약물상호작용 연구는 수행되지 않았다. 세르리포나제알파는 재조합 인간 단백질이며 체내 노출은 뇌실 내 투여로 제한하고 있으므로 세르리포나제알파와 시토크롬P450효소에 의해 대사되는 약물과의 상호작용이 일어날 가능성은 희박하다.

5. 임부, 수유부 및 소아에 대한 투여

가. 임부

이 약의 임부에 대한 연구 결과는 없다. 이 약에 대한 동물에서의 생식발생독성시험은 수행되지 않았다. 이 약을 임부에게 투여 시, 태아에게 유해함이나 생식능에 영향을 미치는 지 여부는 알려져 있지 않다. 이 약은 반드시 필요한 경우에만 임부에게 사용해야 한다.

나. 수유부

세르리포나제알파가 사람의 모유에 존재하는지 여부와 모유 수유를 한 아이에 대한 영향, 모유 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 이 약으로 치료하는 동안에는 모유 수유를 중단해야 한다.

이 약에 대한 사람이나 동물에서의 수태능 연구는 수행되지 않았다.

다. 소아

3세 미만의 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 2세 환자에 대한 임상자료는 제한적이며, 2세 미만의 환자에 대한 임상자료는 없다.

6. 운전 및 기계조작능력에 대한 영향

이 약이 운전 또는 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 시험은 수행되지 않았다.

7. 과량투여 시의 처치

이 약의 과량 투여에 대한 정보는 없다.

8. 적용상의 주의

뇌실 내 접근장치의 경우, 실리콘/스테인리스 스틸 재질의 저장소(reservoir) 및 바륨 함침된 실리콘 고무 재질의 카테터 제품을 사용하여야 한다 (임상 연구에는 Codman^Ⓡ Holter Ventricular Catheter (카탈로그 번호 : 82-1650) 을 포함하는 Codman^Ⓡ HOLTER Reservoirs (카탈로그 번호 : 82-1625)이 사용되었다).

가. 준비

이 약 및 관류세척용액의 적절한 투여를 위해 다음의 구성요소(제공되지 않음)가 필요하다. 모든 주입 구성요소는 무균 상태이어야 한다. 이 약 및 관류세척용액은 냉동 보관상태로 제공된다.

적절한 주입 범위, 주입 속도의 정확성, 장치 이상 또는 교합 시 알람 기능이 있는 주사기 펌프. 이 펌프는 시간 당 2.5 mL의 일정한 속도로 의약품을 송달하는 프로그램이 있어야 한다.

펌프 장비와 호환되는 일회용 주사기 2개. 주사기의 권장 용량은 10~20 mL이다.

일회용 피하 주사용 바늘(21게이지, 25.4 mm) 2개,

일회용 주입세트 1개, 필요 시 연장 라인을 추가할 수 있다. 길이 150~206 cm (400 cm를 초과하지 말 것) 및 내경 0.1 cm가 권장된다.

0.2 µm 인라인 필터. 인라인 필터는 주입 세트에 포함될 수 있다. 인라인 필터는 포트 바늘에 최대한 가깝게 배치해야 한다.

22게이지 이하이고 길이가 16 mm인 전용 포트 바늘(non-coring prot needle).

빈 무균 일회용 주사기(개방성을 확인하기 위한 뇌척수액의 수집용도)

나. 해동 방법

이 약의 바이알과 관류세척용액 바이알을 약 60분 동안 실온에서 해동한다. 다른 방법으로 바이알을 해동하거나 가온하지 않는다. 바이알을 흔들지 않는다. 해동 중에 결로가 생길 수 있다.

겉 상자를 벗긴 후 바이알을 해동하는 것을 권장한다.

이 약과 관류세척용액은 완전히 해동하고 즉시 사용해야 한다.

이 약 또는 관류세척용액을 포함하고 있는 바이알이나 주사기는 다시 동결하지 않는다.

다. 이 약과 관류세척용액의 해동 검사

바이알이 완전히 해동되었는지 검사한다. 이 약은 투명에서 유백색이며, 무색에서 옅은 노란색이다. 이 약 바이알에 때때로 얇은 반투명한 섬유나 불투명한 입자가 포함될 수 있다. 이와 같이 자연적으로 발생된 이 입자는 세르리포나제알파이다. 이 입자는 이 약의 순도나 농도에 영향이 없으며 0.2 µm 인라인 필터를 통해 제거된다.

관류세척용액은 투명한 무색이다. 바이알이 완전히 해동될 때 용해되는 입자가 포함될 수 있다.

용액이 변색되었거나 용액에 다른 이물질이 있는 경우에는 사용하지 않는다.

라. 이 약의 조제

사용하지 않은 멸균 주사기에 “브리뉴라주” 표를 붙이고 주사기 바늘을 부착한다. 이 약의 각각의 바이알에서 녹색의 플립-오프 캡(flip-off cap)을 제거한다. 무균조건 하에서 “브리뉴라주”라고 표기된 무균 주사기에 이 약의 필요량을 넣는다. 이 약은 희석하지 않는다. 이 약은 다른 의약품과 혼합하지 않는다. 각 의료기관의 지침에 따라 바늘과 빈 바이알은 폐기한다.

마. 관류세척용액의 조제

뇌실에 이 약을 완전히 전달하기 위해 필요한 관류세척용액의 양을 결정한다. 뇌실 내 접근 장치를 포함한 모든 주입 구성 요소의 유출용적을 추가하여 관류세척용액의 양을 계산한다.

사용하지 않은 멸균 주사기에 “관류세척용액” 표를 붙이고 주사기 바늘을 부착한다. 관류세척용액의 바이알에서 노란색의 플립-오프 캡(flip-off cap)을 제거한다. 무균조건 하에서 “관류세척용액” 으로 표기된 무균 주사기에 관류세척용액의 적정량을 넣는다. 각 의료기관의 지침에 따라 바늘과 빈 바이알은 폐기한다.

사용하지 않는 의약품 또는 폐기물은 각 의료기관의 지침에 따라 폐기한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

이 약은 동결된 상태로 세워서 차광밀봉용기에 -25℃에서 -15℃ 사이에 보관한다. 빛으로부터 보호하기 위해 제공된 포장형태 그대로 보관한다. 이동 시 동결된 상태로 -85℃에서 -15℃까지 안정하다.

가. 약리작용 정보

세르리포나제알파는 재조합 인간 트리펩티딜 펩티다제 1 (rhTPP1)으로, 리소좀에서 활성화되는 단백분해 비활성 전구효소(효소전구체)이다. 세르리포나제알파는 표적세포에 의해 흡수되어 양이온 비의존적 마노스-6-인산염 수용체(CI-MPR, M6P/IGF2 수용체로도 알려짐)를 통해 리소좀으로 전위된다. 세르리포나제알파의 당화(glycosylation) 프로파일에 의해 일관된 세포의 흡수와 활성화를 위한 리소좀 타겟팅을 보인다.

활성화된 단백질 분해효소(rhTPP1)는 알려진 기질 특이성이 없으며 표적 단백질의 N 말단으로부터 트리펩티드를 절단한다. TPP1의 결핍은 CLN2 질환을 유발하여 신경퇴행, 소아기 동안의 신경기능 상실 및 사망을 초래한다.

나. 약동학적 정보

1) 흡수

세르리포나제알파의 약동학은 2주 간격으로 300 mg의 용량으로 약 4.5시간 동안 뇌실 내 점적주입한 CLN2 질환이 있는 환자를 대상으로 평가하였다.

2주 간격으로 300 mg의 용량으로 투여 시, 1일차, 5주 및 13주차에 모든 약동학 파라미터는 유사하였으며, 이는 뇌척수액 또는 혈장에서 세르리포나제알파의 약동학은 명백한 축적이나 시간 의존성이 없음을 의미한다. 뇌척수액의 약동학 파라미터는 17명의 환자에서 평가하였고, 표 2에 요약하였다. 혈장에서 세르리포나제알파의 약동학은 13명의 환자에서 평가하였고, T_max의 중간값은 12시간(주입 시작 기준), 평균 C_max는 1.39 µg/mL, 평균 AUC_0-t는 24.1 µg-hour/mL 이었다. 항약물항체는 혈장 또는 뇌척수액에서 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

표 2. 세르리포나제알파 300 mg을 초회 뇌실 내 점적주입(약 4시간) 한 후 뇌척수액의 약동학적 특성

^* T_max는 주입(~4시간) 시작시점으로부터 확인된 값으로 주입완료 후 첫 시료채취 시간에서 확인되었고 중간값[최소, 최대]로 표시하였음.

2) 분포

뇌실 내 300 mg의 주입 후 세르리포나제알파의 분포용적(V_z=435 mL)은 전형적인 뇌척수액 용적(100 mL)을 초과하여 뇌척수액 외부 조직으로 분포되었음을 나타낸다. C_max 및 AUC_0-t에 대한 거대 뇌척수액 대 혈장 비율(각각 약 1,000, 400)은 투여된 세르리포나제알파의 대다수가 중추신경계 내에 위치하고 있음을 알 수 있다.

3) 대사 및 배설

세르리포나제알파는 단백질이므로 펩티드 가수분해를 통해 대사될 것으로 예상한다. 결론적으로 간 기능의 손상은 세르리포나제알파의 약물 동태에 영향을 미치지 않을 것이다.

세르리포나제 알파의 신장에서의 제거는 중요하지 않은 기전으로 간주된다.

다. 임상시험 정보

이 약의 안전성 및 유효성은 자연경과 데이터베이스(자연경과 대조군)에서 추출된 치료받지 않은 CLN2 환자와 비교하여 CLN2 환자를 대상으로 한 공개, 용량증량 임상시험(임상시험 190-201)과 현재 진행 중인 장기 연장시험(임상시험 190-202)에서 평가되었다. 이러한 임상시험에서는 질병의 진행을 평가하기 위해 질병 특이적 임상평가척도(표 3)의 운동과 언어영역을 통합하였다. 총 점수는 최대 6점이며, 각 영역은 0점(심하게 손상)~3점(극히 정상)의 범위를 가진다. 감점은 이전에 가능했던 보행과 언어기능의 상실에 있어 중요한 반응을 나타낸다.

표 3. CLN2 임상적 평가 척도

3~8세의 환자 24명은 이 약 300 mg을 2주에 1회 투여 받았다. 임상시험 190-201에서 23명이 48주간 치료받았다(1명은 시험을 지속할 수 없어 1주 후에 철회하였음). CLN2에 대한 평균 기저점수(표준편차)는 1~6점의 범위에서 3.5(1.20)점이었다. 23명의 환자들 모두 임상시험 190-201을 완료하였고, 최대 124주째까지 2주에 한 번 300 mg의 용량으로 이 약을 투여받는 연장시험(임상시험 190-202)에 계속해서 참여하였다.

임상시험 190-201 및 임상시험 190-202의 결과는 두 임상시험의 선정기준을 만족하는 환자를 포함한 자연경과 대조군의 결과와 비교되었다. 자연경과 대조군의 결과에 따르면, CLN2는 운동 및 언어기능이 예측 가능한 감소를 보이는 급속한 진행성 신경 퇴행성 질환으로, CLN2 점수가 48주 단위로 평균 2점 감소하는 것으로 나타났다.

이 약을 투여받은 환자에서 치료효과는 CLN2 임상평가척도를 사용하여 평가하였고, 48주 단위로 2점이 감소되는 것으로 예측된 자연경과 대조군과 비교하였다. 임상시험 190-201에서는 48주간 이 약을 투여받은 23명 중 20명(87%)의 환자는 회복되지 않은 2점 감소를 보이지 않았다(p=0.0002, p₀=0.50로 가정한 이항검정). 23명 중 15명(65%)의 환자들의 경우, 기저점수에 상관없이 CLN2 점수가 전반적으로 감소하지 않았고, 15명 중 2명의 환자는 치료기간 동안 1점 증가했다. 5명의 환자는 CLN2 점수가 1점 감소, 3명은 2점 감소되었다.

임상시험 190-201에서 2주 간격으로 300 mg의 용량으로 치료한 환자의 평균 감소율은 48주째에서 0.40점이었다. 이 결과는 예측된 자연 경과 감소율과 비교했을 때, 통계적으로 의미가 있다(p<0.0001). 관찰된 치료 효과는 치료하지 않은 CLN2 질환의 자연 경과를 미루어 볼 때 임상적으로 의미가 있었다.

표 4. 0-6점 운동-언어영역에 대한 CLN2 임상적 평가 척도: 감소율 (ITT군)

^a 48주당 환자 감소율(베이스라인 CLN2 점수 – 마지막 측정 CLN2 점수)/(경과시간(48주 단위))

^b 감소율과 2점을 비교하는 1-sample T-test로 p-value를 산출함.

^c 추정치는 임상적 악화를 나타냄; 부정적인 추정치는 임상적 개선을 나타냄.

그림 1. 베이스라인으로부터 CLN2 평균 점수 변화(자연경과 대조군 vs 이 약을 격주로 300 mg을 투여받은 환자군)

수직막대: 평균의 표준오차를 나타냄.

실선: 임상시험 190-201과 190-202의 결과

점선: 임상시험 190-901의 자연경과 대조군

소아 환자군

만 3세 미만의 환자는 확증 임상시험에 포함되지 않았으나, 가능하면 일찍 치료를 시작하는 것이 중요하다.

임상시험 190-203은 영아부터 만 18세 환자를 대상으로 안전성과 유효성을 평가하는 공개 임상시험이며 진행 중이다. 투여용량은 만 3세 미만의 경우 뇌 질량 값의 차이를 분석하여 결정하였다. 만 3세 미만에서 확보된 안전성 결과는 만 3세 이상에서 관찰된 안전성 프로파일과 일치한다. 현재 만 2세 미만의 소아에 대한 이 약의 임상 경험은 없다.

라. 비임상시험 안전성 정보

원숭이에서의 단회 투여 독성시험 및 2형 신경세포 세로이드 라이포푸신증(CLN2) 닥스훈트 개 모델에서의 반복 투여 시험에서 얻은 세르리포나제알파에 대한 비임상 안전성 자료는 제한적이었다. 이 질환에 대한 모델은 주로 세르리포나제알파의 약력학 및 약동학적 특성을 조사하기 위하여 사용되었고 물질의 독성을 평가하기 위해서도 사용되었다. 그러나 닥스훈트 개 모델에서 수행한 시험의 결과는 사람에서의 안전성을 확실하게 예측할 수 없다. 이는 세르리포나제알파의 주입 요법이 달랐고 체내 카테터 시스템에 의한 장애와 현저한 과민반응으로 인해 같은 시험 내에서도 변동성이 컸기 때문이다. 또한, 시험 동물 수가 매우 적었으며, 대부분 단회 투여로 수행하였고 적절한 대조군이 부족하였다. 따라서, 비임상시험 결과는 세르리포나제알파의 임상적 안전성을 뒷받침하기에는 적절하지 않다. 유전독성, 발암성, 생식독성 시험은 수행되지 않았다.