이 약은 1회 2번을 최대 1일 2회(아침, 저녁) 입으로 흡입한다.

이 약의 투여를 놓친 경우, 가능한 한 신속히 투여해야 하고 다음 투여는 원래의 시간에 이루어져야 한다. 투여하지 못한 용량을 보충하기 위해 용량을 2배로 투여해서는 안 된다.

소아:

소아 및 청소년 (18세 미만)에게 만성폐쇄성폐질환으로 투여 경험이 없으므로, 투여하지 않는다.

신 장애 환자:

신 장애 환자에서 이 약의 사용에 대한 약동한 자료는 없다. 글리코피로니움은 주로 신장을 통해 배설되므로 중증 신장애 (크레아티닌 청소율 <30 mL/min)  또는 투석이 필요한 말기 신장 질환(ESRD)  환자에서는 예상되는 이익이 잠재적 위험을 상회할 때에만 이 약을 투여한다.

간 장애 환자:

간 장애 환자에서 이 약의 사용에 대한 약동한 자료는 없다. 부데소니드와 포르모테롤은 주로 간 대사를 통해 제거되기 때문에 중증 간장애 환자에서는 예상되는 이익이 잠재적 위험을 상회할 때에만 이 약을 투여한다. 간장애 환자에게 이 약 투여시 면밀히 모니터링 한다.

고령자:

고령 환자에게 투여 시 용량 조절은 필요하지 않다 (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 1) 약동학적 정보 참조).

투여방법:

자세한 사용법은, 환자용 사용 설명서를 참고한다.

1) 기관지의 급성 경련 시 치료나 급성 만성폐쇄성폐질환 악화의 치료를 위한 약 (즉, 구조 요법)으로 사용하지 않는다.

2) 천식환자에 이 약을 투여하지 않는다. 천식에 대한 이 약의 안전성․유효성은 확립되지 않았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 유효 성분 또는 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 질병의 악화

이 약을 투여하는 도중 갑자기 중단하지 않아야 하며, 권장 용량으로 투여했음에도 환자가 치료 효과가 없다고 느끼는 경우, 의학적 대처가 요구된다. 만성폐쇄성폐질환 조절의 갑작스러운 진행성 악화는 잠재적으로 생명을 위협할 수도 있으므로 환자에 대한 신속한 의학적 평가가 필요하다.

2) 경구 요법으로부터의 전환

경구 스테로이드에서 이 약으로 전환하는 환자의 경우 부신 기능 손상의 위험이 상당 기간동안 지속될 수 있기 때문에 특별한 주의를 기울여야 한다. 과거에 고용량의 코르티코스테로이드 요법이 필요했거나 흡입용 코르티코스테로이드를 최고 권장 용량으로 장기간 투여한 환자에게도 이러한 위험이 있을 수 있다. 이러한 환자는 심한 스트레스에 노출되면 부신 기능 부전의 징후와 증상을 나타낼 수 있다. 특별히 스트레스를 받는 중이거나 예정된 수술이 있는 경우, 전신 코르티코스테로이드의 추가 투여를 고려해야 한다.

3) 기이성 기관지 연축

다른 흡입 요법과 마찬가지로 이 약은 치명적인 기이성 기관지경련(paradoxical bronchospasm)을 일으킬 수 있다. 이러한 증상이 발생하는 경우, 이 약의 투여를 즉시 중단하고 다른 치료를 실시해야 한다.

4) 급성 치료용 아님

이 약은 기관지 경련의 급성 에피소드의 치료나 급성 만성폐쇄성폐질환 악화의 치료를 위한 약 (즉, 구조 요법)이 아니다.

5) 심혈관계 영향

모든 베타 2 효능약과 마찬가지로, 갑상선 중독증 환자와 허혈성 심장병, 급성 심근경색, 심근병증, 심부정맥 또는 중증 심부전 등 중증 심혈관 장애가 있는 환자에서는 주의해야 한다. QTc 간격 연장이 있는 환자를 치료할 때에는 주의해야 한다.

6) 전신 영향

흡입 코르티코스테로이드의 전신 영향은 특히 장기간 고용량을 투여받는 환자에서 나타날 수 있다. 이러한 영향이 발생할 가능성은 흡입 코르티코스테로이드 투여 시 경구 코르티코스테로이드 대비 훨씬 더 낮다. 가능한 전신 영향으로는 쿠싱 증후군, 쿠싱양 특성, 부신 억제, 골 무기질 밀도 감소, 백내장 및 녹내장이 있다. 특히 이 약을 고용량으로 장기간 투여받는 환자 중 골다공증의 위험 인자가 있는 경우, 골밀도에 미치는 잠재적 영향에 대해 반드시 고려해야 한다. 이 약 및 글리코피로니움 및 포르모테롤푸마르산염수화물[GFF MDI 7.2/5.0 mcg]를 평가한 28주간의 안전성 연장 연구가 포함된 24주간의 임상시험의 만성폐쇄성폐질환 환자 집단에서 골밀도 평가변수에 대한 영향이 평가되었다. 골밀도 평가는 이중 에너지 X선 흡수계측법(DEXA) 스캔을 사용하여 기준선 및 52주에 수행되었다. 기준선에서 골밀도의 평균 백분율 변화는 이 약의 경우 –0.1%, GFF MDI의 경우 0.4%이었다.

7) 녹내장 및 백내장, 폐쇄우각녹내장 악화

흡입 코르티코스테로이드의 장기 투여나 흡입 항콜린제를 사용하는 만성폐쇄성폐질환 환자에서 녹내장, 안압 증가, 백내장이 보고되었다. 폐쇄우각녹내장 환자는 이 약을 주의하여 사용해야 한다. 의사와 환자는 급성 폐쇄우각녹내장의 징후와 증상(예: 눈의 통증, 불편함, 흐려진 시야, 시각적 후광 또는 결막 충혈 및 각막 부종으로 인한 붉은 눈과 관련된 유색 영상)을 경계해야 한다. 이러한 징후나 증상이 발생할 경우 즉시 의사와 상담하여야 한다. 시각 증상이 발생하거나 이 약을 장기간 사용하는 환자의 경우 안과 전문의와 상담하는 것을 고려한다. 이 약을 평가한 52주 임상시험에서 백내장 발병률은 0.7~1.0%이었다.

8) 저칼륨 혈증 및 고혈당증

28주간의 안전성 연장 연구를 포함한 24주간의 임상시험과 만성폐쇄성폐질환 환자에서 이 약을 평가한 52주간의 연구에서 칼륨에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 베타2 아드레날린성 효능약 투여 시 저칼륨혈증 및 고혈당증이 발생할 가능성이 있다. 혈청 칼륨의 감소는 일시적이며 보충이 필요하지 않다. 당뇨 환자의 경우 혈당을 주의깊게 모니터링한다.

9) 항콜린성 활성

이 약은 항콜린성 활성이 있으므로 증상성 전립선 과형성, 소변 정체 또는 좁은 폐쇄우각녹내장이 있는 환자에게 이 약을 투여 시에는 주의해야 한다.

10) 신 장애

신 장애 환자를 대상으로 이 약의 약동학을 정식으로 평가하는 시험은 수행된 바 없다. 글리코피로니움은 주로 신장을 통해 배설되므로 중증 신장애 (크레아티닌 청소율 <30 mL/min) 또는 투석이 필요한 말기 신장 질환(ESRD) 환자에서는 예상되는 이익이 잠재적 위험을 상회할 때에만 이 약을 사용해야 한다.

11) 간 장애

부데소니드와 포르모테롤은 주로 간 대사를 통해 제거되기 때문에 중증 간장애 환자에서는 노출이 증가할 것으로 예상된다. 중증 간장애 환자에서는 예상되는 이익이 잠재적 위험을 상회할 때에만 이 약을 사용해야 한다 (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 1) 약동학적 정보 참조). 간장애 환자에게 이 약 투여 시 면밀히 모니터링 한다.

12) 폐렴

흡입용 코르티코스테로이드 치료를 받는 만성폐쇄성폐질환 환자에서 폐렴 발생이 증가되는 경향이 보고되었고, 만성폐쇄성폐질환 악화 증상과 폐렴의 임상 증상이 겹칠 수 있으므로 의사들은 만성폐질환 환자에서 폐렴이 발생할 가능성에 대해 주의를 기울여야 한다.

4. 이상반응

안전성 프로파일 요약

이 약은 부데소니드, 글리코피로니움, 그리고 포르모테롤을 함유하고 있으므로 이 각각의 성분과 관련이 있는 이상 반응의 종류 및 중증도가 이 약의 이상반응으로 예상된다.

이 약을 위한 핵심 (pivotal) 임상시험의 안전성 평가에는 24 주 폐기능 임상 시험 및 28 주 장기간 안전성 연장 시험에 참여한 만성폐쇄성폐질환이 있는 시험 대상자 639 명과 52 주 악화 임상 시험에 참여한 시험 대상자 2144 명이 포함되었다.

이상 반응 요약표

이상 반응의 빈도는 다음의 기준을 이용하여 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000) 및 빈도 불명 (이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).

표 1: 빈도 및 기관계 분류 (System Order Class [SOC])별 약물이상 반응

선별된 이상 반응에 대한 설명

폐렴

KRONOS (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 2) 임상시험 정보 참조)에서 확인된 폐렴의 발생률은 이 약 투여 시 1.9%, 부데소니드 및 포르모테롤푸마르산염수화물[BFF MDI 160/5.0 mcg] 투여 시 1.9%, 그리고 글리코피로니움 및 포르모테롤푸마르산염수화물[GFF MDI 7.2/5.0 mcg] 투여 시 1.6%였다.

ETHOS (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 2) 임상시험 정보 참조)에서 확인된 폐렴의 발생률은 이 약 투여 시 4.2%, BFF MDI 160/5.0 mcg 투여 시 4.5%, 그리고 GFF MDI 7.2/5.0 mcg 투여 시 2.3%였다.

5. 일반적 주의

1) 운전 및 기계 작동 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다. 약리학적 양상에 근거하여, 이 약은 운전 및 기계 작동 능력에 영향을 미치지 않거나 거의 영향을 미치지 않는다.

6. 상호작용

이 약의 약물 상호 작용을 정식으로 평가하는 시험은 수행된 바 없다.

1) 유사 기전 약물

이 약과 다른 항콜린성 및/또는 지속성 베타 2 아드레날린성 효능약을 함유하는 의약품과의 병용 투여에 대해서는 연구되지 않았으며, 권장되지 않는다.

2) 대사적 상호작용

부데소니드의 대사는 주로 CYP3A4에 의해 매개된다. 이트라코나졸, 케토코나졸, HIV 단백질 분해 효소 억제제, 그리고 코비시스타트 함유 의약품 등 강력한 CYP3A 억제제와의 병용은 전신 부작용의 위험을 증가시킬 것으로 예상된다 (사용상의 주의사항 중 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 및 11. 전문가를 위한 정보 1) 약동학적 정보 참조). 단기간 (1-2 주) 투여 시에는 이에 대한 임상적 중요성은 제한적이나, 강력한 CYP3A4 억제제의 장기간 투여 시에는 이 점을 고려해야 한다.

글리코피로니움은 주로 신장을 통해 제거되기 때문에 신장 배설 기전에 영향을 미치는 의약품과 병용 시 약물 상호 작용이 발생할 잠재적 가능성이 있다. 시험관내(In-vitro)에서 글리코피로니움은 신장 수송체인 OCT2와 MATE1/2K의 기질이다. OCT2와 MATE1의 프로브 억제제인 시메티딘이 흡입용 글리코피로니움의 분해에 미치는 영향은 시메티딘과의 병용투여 시 총 전신 노출 (AUC0-t)의 제한적 증가 (22%) 및 신장 청소율의 약간의 감소(23%)로 나타났다.

포르모테롤은 치료적 농도에서 CYP450 효소를 저해하지 않는다. 부데소니드와 글리코피로니움은 치료적 농도에서 CYP450 효소를 저해하거나 유도하지 않는다 (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 1) 약동학적 정보 참조).

3) 약물 유도 저칼륨혈증

저칼륨혈증이 처음 발생할 확률이 잔틴 유도체, 스테로이드, 비칼륨 저류 이뇨제 등의 병용 약물에 의해 높아질 수 있다.

4) 베타 아드레날린성 차단제

베타 아드레날린성 차단제(안약 포함)는 포르모테롤의 효과를 약화시키거나 억제할 수 있다.

5) 기타 약력학적 상호 작용

QTc 간격을 연장하는 것으로 알려져 있는 의약품(퀴니딘, 디소피라미드, 프로카인아미드, 항히스타민제, MAO 억제제, 삼환계 항우울제, 페노티아진계 등)을 투여 중인 환자에게 이 약을 투여할 때에는 심실 부정맥의 위험을 증가시킬 수 있으므로 주의해야 한다. L-도파, L-티록신, 옥시토신 및 알코올은 베타 2 아드레날린성 유사체에 대한 심장 내성을 손상시킬 수 있다. MAO 억제제와의 병용은 고혈압을 유발할 수 있고 할로겐화 탄화수소 마취제 사용 시 부정맥 위험이 높아진다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부: 임부에서 이 약 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 2500 명 이상의 흡입용 부데소니드를 사용한 임부에게서 부데소니드의 투여와 관련된 최기형성 위험의 증가는 없는 것으로 나타났다. 사람에서의 단일용량 시험에서 아주 소량의 글리코피로니움이 태반 장벽을 통과한 것으로 나타났다. 임부에게서 포르모테롤 또는 글리코피로니움의 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 이 약을 이용하여 동물 생식 독성 시험은 수행되지 않았다. 부데소니드는 랫드와 토끼에서 글루코코르티코이드의 계열 효과인 배태자 독성을 유도하는 것으로 관찰되었다. 매우 높은 용량/전신 노출 농도에서 포르모테롤은 착상 손실, 출생 체중 감소 및 조기 출생 후 생존의 감소를 야기한 반면 글리코피롤레이트는 생식에 대한 유의한 영향을 나타내지 않았다 (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 3) 약리작용‧독성시험 정보 참조). 이 약은 임부에 대해 예측되는 유익성이 잠재적 위해성을 상회하는 경우에만 사용되어야 한다.

2) 수유부: 임상 약리 시험에서 흡입용 부데소니드는 모유를 통해 배설되는 것으로 나타났다. 그러나 부데소니드는 모유를 먹는 신생아의 혈액 검체에서는 검출되지 않았다. 약동학 파라미터에 근거할 때 아이의 혈장 농도는 어머니 혈장 농도의 0.17% 미만일 것으로 추정된다. 그러므로 이 약을 치료 용량으로 투여 중인 어머니의 모유를 먹는 아이에서 부데소니드로 인한 영향은 예상되지 않는다. 글리코피로니움 또는 포르모테롤이 사람 모유로 이행되는지 여부는 알려지지 않았다. 랫드에서는 글리코피로니움과 포르모테롤이 모유로 이행된다는 증거가 보고된 바 있다. 수유부에게 이 약 투여는 모체에게 예상되는 유익성이 유아에게 미칠 가능성이 있는 위해성보다 더 큰 경우에만 고려되어야 한다.

3) 수태능: 포르모테롤에 대한 랫드 수태능 시험에서 사람에서의 최대 노출보다 높은 용량에서만 수태능이 경미하게 감소하는 것으로 나타났다 (사용상의 주의사항 중 11. 전문가를 위한 정보 약리작용‧독성시험 정보 참조). 부데소니드와 글리코피로니움은 각각 랫드의 수태능에 유해한 영향을 야기하지 않았다. 이 약의 권장용량 투여 시 사람의 생식능에 영향을 미칠 가능성은 거의 없다.

임부 및 수유부에서 이 약의 첨가제 노르플루란(HFA134a)에 대한 사용 경험 또는 관련 자료는 없다. 다만 동물에서 생식기능 및 배태자 발달과 임상적으로 연관된 부작용은 없었다.

8. 과량투여시의 처치

이 약의 과량 투여 시 과장된 항콜린성 및/또는 β2 아드레날린성 징후 및 증상이 발생할 수 있다. 이 중 가장 빈번히 발생하는 것으로는 둔화된 시야, 입 건조, 오심, 근육 연축, 진전, 두통, 두근거림, 수축기 고혈압이 있다.과도한 횟수의 투여가 장기간 지속될 경우에는 글루코코르티코스테로이드의 전신적인 영향이 발생할 수 있다. 이 약의 과량투여 시 정해진 요법은 없으며 필요시 상태를 모니터링하고 적절한 보조치료를 실시한다.

9. 적용상의 주의

1) 이 약은 흡입용으로만 사용한다.

2) 환자에게 올바른 흡입기 사용법에 대해 교육하는 것은 중요하다.

① “기기 사용설명서”를 주의 깊게 읽어본다.

②  흡입기는 사용하기 전에 흔들어 준비한다. 처음 사용하기 전에는 공기 중으로 4회 분사한다. 만약 7일 넘게 사용하지 않았다면, 2회 분사한다.

3) 사용방법

① 마우스피스(흡입구)의 뚜껑을 연다.

② 매번 사용 전에 흡입기를 잘 흔든다.

③ 숨을 최대한 내쉰다.

④ 마우스피스(흡입구)를 물고 입술을 다문 뒤 고개를 뒤로 젖힌다. 이때 혀가 마우스피스 아래에 있게 한다.

⑤ 숨을 천천히 깊게 들이마시면서, 1회 분사한다. 더 이상 숨을 마실 수 없을 때까지 계속 숨을 들이마신다.

⑥ 최대 10초까지, 최대한 오래 숨을 참는다.

⑦ 두 번째 흡입을 위해 ②~⑦을 반복한다.

⑧ 마우스피스(흡입구)의 뚜껑을 닫는다.

⑨ 물로 입 안을 헹구고 물을 뱉어낸다. 삼키지 않도록 주의한다.

4) 환자에게 올바른 제품 사용법에 대해 교육해야 하며, 사용 설명서를 주의 깊게 읽어볼 것을 권고해야 한다.

5) 분사와 흡입이 동시에 이루어지도록 조절하는 데 어려움을 겪는 환자는 적절한 의약품 투여를 위해 이 약을 스페이서와 함께 사용할 수 있다.

10. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 30℃ 를 넘는 온도에서 보관하지 않는다. 열 또는 화염 근처에서 사용하거나 보관하지 않는다. 50℃를 넘는 온도에 노출시키지 않는다. 냉장보관하지 않는다.

3) 사고를 방지하고 품질을 보장하기 위해 원래 용기 이외의 용기에 바꾸어 넣지 않도록 주의한다.

4) 약액통이 심지어 비어 있더라도, 약액통을 부수거나 구멍을 뚫거나 불에 태우지 않는다.

5) 흡입기를 1주일에 1회 세척하며, 환자용 사용설명서에 나온 세척 방법을 따른다.

6) 흡입기를 건조한 장소에서 보관한다.

7) 개봉 후 사용기간 : 3개월

1) 약동학적 정보

폐 침착:

건강한 자원자를 대상으로 수행된 이 약의 폐 침착 시험에서는 10 초간 숨을 참으며 투여 후 명목 용량의 평균 38%가 폐에 침착된 것으로 나타났다. 3 초간 숨을 참은 경우 해당 수치는 35%였다. 공기역학적 입자도 분포 범위와 일치하는 중심 및 말초 침착이 관찰되었다.

흡수:

부데소니드

만성폐쇄성폐질환이 있는 시험 대상자에서 이 약의 흡입 투여 후 부데소니드 Cmax 는 20 – 40 분 내에 도달하였다. 정상 상태는 이 약의 반복 투여 후 약 1 일 후 도달하며, 노출 정도는 첫 번째 투여 대비 약 1.3 배 더 높다.

글리코피로니움

만성폐쇄성폐질환이 있는 시험 대상자에서 이 약의 흡입 투여 후 글리코피로니움 Cmax 는 6분 경과 시점에 도달하였다. 정상 상태는 이 약을 약 3 일간 반복 투여한 후 도달하며, 노출 정도는 첫 번째 투여 대비 약 1.8 배 더 높다.

포르모테롤

만성폐쇄성폐질환이 있는 시험 대상자에서 이 약의 흡입 투여 후 포르모테롤 Cmax 는 40 - 60 분 내에 도달하였다. 정상 상태는 이 약을 약 2 일간 반복 투여한 후 도달하며, 노출 정도는 첫 번째 투여 대비 약 1.4 배 더 높다.

건강한 자원자에서 이 약을 흡입 보조기구(에어로챔버 플러스® 플로우-뷰® 스페이서)와 함께 사용한 결과, 부데소니드와 글리코피로니움의 총 전신 노출 (AUC0-t로 측정 시)은 각각 33% 및 55% 증가한 반면 포르모테롤의 노출에는 아무런 변화도 없었다. 흡입기 사용 미숙이 원인으로 추정되는 낮은 노출도를 보인 시험 대상자에서 흡입 보조기구를 사용했을 때 전신 노출도가 가장 크게 증가하였다.

분포:

부데소니드

집단 약동학 분석을 통해 추정한 부데소니드의 정상상태(steady-state) 겉보기 분포 용적은 1200 L이다. 부데소니드의 혈장 단백 결합은 약 90%이다.

글리코피로니움

집단 약동학 분석을 통해 추정한 글리코피로니움의 정상상태(steady-state) 겉보기 분포 용적은 5500 L이다. 2-500 nmol/L의 농도 범위에서 글리코피로니움의 혈장 단백 결합은 43% - 54%의 범위로 나타났다.

포르모테롤

집단 약동학 분석을 통해 추정한 포르모테롤의 정상상태(steady-state) 겉보기 분포 용적은 2400 L이다. 10-500 nmol/L의 농도 범위에서 포르모테롤의 혈장 단백 결합은 46% - 58%의 범위로 나타났다.

대사:

부데소니드

부데소니드는 간을 통한 초회 통과 시 광범위한 (약90%) 생체 내 변환을 거쳐 글루코코르티코스테로이드 활성이 낮은 대사체가 된다. 주요 대사체인 6 베타-히드록시-부데소니드와 16 알파-히드록시-프레드니솔론은 부데소니드의 글루코코르티코스테로이드 활성 대비 1% 미만이다.

글리코피로니움

문헌 및 시험관 내(in vitro) 인간 간세포 시험에 근거할 때 글리코피로니움의 전반적인 배설에 있어 대사의 역할은 경미하다. 글리코피로니움 대사에 주로 관여하는 효소는 CYP2D6인 것으로 확인되었다.

포르모테롤

포르모테롤은 직접적인 글루쿠론산화와 O-탈메틸화, 그리고 잇따라 발생하는 비활성 대사체들의 포합에 의해 일차적으로 대사된다. 이차적인 대사 경로에는 탈포르밀화 (deformylation)와 황산 포합이 포함된다. O-탈메틸화에 주로 관여하는 효소는 CYP2D6과 CYP2C인 것으로 확인되었다.

제거:

부데소니드

부데소니드는 주로 CYP3A4 효소를 촉매로 하여 일어나는 대사를 통해 제거된다. 부데소니드의 대사체들은 소변을 통해 그대로 배설되거나 포합된 형태로 배설된다. 소변에서 검출된 미변화 부데소니드의 양은 미미했다. 집단 약동학 분석을 통해 도출된 부데소니드의 유효 최종 소실 반감기는 5 시간이었다.

글리코피로니움

방사성 표지된 글리코피로니움 0.2mg의 정맥 투여(IV) 후, 투여 용량의 85%가 투여 후 48 시간 이내에 소변에서 회수되었고 일부 방사성 활성은 담즙에서도 회수되었다. 집단 약동학 분석을 통해 도출된 글리코피로니움의 유효 최종 소실 반감기는 15 시간이었다.

포르모테롤

포르모테롤의 배설은 6명의 건강한 시험 대상자에서 방사성 표지된 포르모테롤을 경구 및 정맥 투여 후 연구되었다. 이 시험에서 방사성 표지된 포르모테롤의 62%가 소변으로 배설되었으며, 24%는 대변으로 배설되었다. 집단 약동학 분석을 통해 도출된 포르모테롤의 유효 최종 소실 반감기는 10시간이었다.

고령자:

부데소니드, 글리코피로니움, 그리고 포르모테롤의 약동학적 파라미터가 연령, 성별 또는 체중에 미치는 영향을 고려한 용량 조절은 필요하지 않다. 이용 가능한 자료에 근거할 때, 이 약을 고령 환자에게 투여 시 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약의 만성폐쇄성폐질환에 대한 확증 임상 시험들에는 1443 명의 65 세 이상 시험 대상자가 포함되었다. 이들 시험 대상자와 이보다 젊은 시험 대상자들 간 안전성 또는 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았다.

신 장애:

신 장애가 부데소니드, 글리코피로니움, 그리고 포르모테롤의 약동학에 미치는 영향을 평가하는 시험은 수행되지 않았다.

신 장애가 최대 24 주 동안의 부데소니드, 글리코피로니움, 그리고 포르모테롤의 노출에 미치는 영향은 집단 약동학 분석에서 평가되었다. 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate [eGFR])은 31-192 mL/min의 범위로 나타났으며, 이는 중등도 신 장애부터 신 장애가 없는 상태까지를 의미한다. 중등도 신 장애 (eGFR 45 mL/min)가 있는 만성폐쇄성폐질환 시험 대상자에서 전신 노출(AUC0-12)을 시뮬레이션으로 추정해본 결과, 글리코피로니움의 전신 노출이 정상 신 기능 (eGFR of >90 mL/min)의 만성폐쇄성폐질환 시험 대상자 대비 약 68% 증가하는 것으로 나타났다. 신 기능은 부데소니드나 포르모테롤의 노출에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.

간 장애:

간 장애가 있는 환자를 대상으로 이 약의 약동학 시험은 수행되지 않았지만, 부데소니드와 포르모테롤이 주로 간 대사를 통해 배설되므로 중증 간 장애 환자에서는 노출 증가가 예상될 수 있다. 글리코피로니움은 주로 신장 배설을 통해 전신 순환에서 제거되므로 간 장애가 전신 노출로 이어질 것으로는 예상되지 않는다.

2) 임상시험 정보

이 약의 유효성 및 안전성은 무작위 배정, 이중 눈가림, 평행군 임상 시험 2 건에서 중등도 – 심한 중증 만성폐쇄성폐질환 환자를 대상으로 평가되었다.

ETHOS는 이 약 또는 부데소니드/글리코피로니움/포르모테롤 푸마르산염 (BGF MDI) 80/7.2/5.0 마이크로그램의 1일 2회, 1회 2번 흡입을 글리코피로니움/포르모테롤푸마르산염수화물(GFF MDI) 7.2/5.0 마이크로그램, 그리고 부데소니드/포르모테롤푸마르산염수화물(BFF MDI) 160/5.0 마이크로그램의 1일 2 회, 1회 2번 흡입과 비교한 52 주 임상 시험 (N=8,588)이었다.

일차 평가 변수는 중등도 또는 중증 만성폐쇄성폐질환 악화 비율이었다.

ETHOS는 스크리닝 전 1 년 동안 중등도 또는 중증 만성폐쇄성폐질환 악화를 1 회 이상 경험한 중등도 – 심한 중증 만성폐쇄성폐질환 (기관지 확장제 투여 후 예상 FEV1 ≥25% - <65%) 환자를 대상으로 수행되었다. 환자는 유증상자였고, 만성폐쇄성폐질환 평가 검사 (만성폐쇄성폐질환 Assessment Test [CAT]) 점수가 10 점 이상이었으며, 스크리닝 전 최소 6 주간 2 가지 이상의 흡입용 유지 요법을 투여받았다. 스크리닝 기간 동안 기관지 확장제 투여 후 예상 평균 FEV1 백분율은 43%였다. 평균 CAT 점수는 19.6 점이었다. 총 80%의 시험 대상자가 스크리닝 전 흡입용 코르티코스테로이드가 포함된 치료요법을 투여받았다.

KRONOS는 이 약의 1 일 2 회, 1회 2 번 흡입을 글리코피로니움과 포르모테롤푸마르산염수화물[GFF MDI 7.2/5.0 마이크로그램], 부데소니드와 포르모테롤푸마르산염수화물[BFF MDI 160/5.0 마이크로그램]), 그리고 공개 라벨 활성 대조약인 심비코트 터부헬러 160/4.5마이크로그램 [부데소니드/포르모테롤 푸마르산염 이수화물]의 1 일 2 회, 1회 2번 흡입과 비교한 24 주 임상 시험 (N=1,896)이었다. 하위군 환자들을 대상으로 28 주 연장이 가능하여 최대 52 주까지 투여가 이루어졌다.

KRONOS의 일차 평가 변수는 두 가지로, 0 시간부터 4 시간까지 FEV1 곡선 하 면적(FEV1 area under the curve from 0-4 hours [FEV1 AUC0-4])과 24 주 동안 아침 투여 전 최저 FEV1 의 베이스라인 대비 변화였다.

KRONOS는 CAT 점수가 10 점 이상이고 스크리닝 전 최소 6 주간 2 가지 이상의 흡입용 유지 요법을 투여받은 중등도 – 심한 중증 만성폐쇄성폐질환 (기관지 확장제 투여 후 예상 FEV1 ≥25% - <80%) 환자를 대상으로 수행되었다. 스크리닝 기간 동안 기관지 확장제 투여 후 예상 평균 FEV1 은 50%였다. KRONOS에서는 지난 12 개월 동안 발생한 악화 병력은 요구되지 않았으며, 26% 미만의 환자들이 지난 한 해 동안 이상의 중등도/중증 악화를 1 회 이상 경험한 것으로 보고되었다. 평균 CAT 점수는 18.3 점이었고 총 71%의 시험 대상자가 스크리닝 전 흡입용 코르티코스테로이드 함유 요법을 투여받았다.

악화에 대한 효과 - ETHOS

중등도 또는 중증 악화 비율

이 약은 GFF MDI 및 BFF MDI와 비교하여 52 주에 걸쳐 중등도 또는 중증 만성폐쇄성폐질환 악화 비율을 유의하게 감소시켰다 (표 2 참조).

중등도 또는 중증 만성폐쇄성폐질환 악화 비율 감소에 있어서 이 약의 GFF MDI 대비 이익의 양은 혈중 호산구 수치가 높을수록 증가하였다.

중증 악화 비율

이 약은 BFF MDI와 비교하여 52 주에 걸쳐 중증 만성폐쇄성폐질환 악화 비율을 유의하게 감소시켰다 (표 2 참조).

GFF MDI 와 비교하여 이 약 투여 시, 52 주에 걸쳐 중증 만성폐쇄성폐질환 악화 비율의 수적 감소가 있었다 (표 2 참조).

악화에 대한 이익은 중등도, 중증, 그리고 심한 중증 만성폐쇄성폐질환 환자에서 관찰되었다.

표 2 52주에 걸친 악화율-ETHOS

1. GFF MDI(글리코피로니움, 포르모테롤푸마르산염수화물[7.2/5마이크로그램])

2. BFF MDI(부데소니드, 포르모테롤푸마르산염수화물[160/5마이크로그램])

악화에 대한 효과 - KRONOS

이 약은 GFF MDI와 비교하여 24 주에 걸쳐 중등도/중증 만성폐쇄성폐질환 악화 비율을 유의하게 감소시켰다. 중등도/중증 만성폐쇄성폐질환 악화 비율은 이 약을 투여받은 시험 대상자에서 BFF MDI 및 심비코트터부헬러와 비교하여 수적으로 더 낮았다 (표 3 참조).

52 주까지 투여받은 시험 대상자 하위군에서 중등도/중증 악화 감소에 있어서 이 약의 효과는 24 주까지의 결과와 대체로 일치했다.

중증 악화 (즉 입원 또는 사망을 초래하는) 비율은 이 약 투여 시 GFF MDI 대비 유의하게 더 낮았고(비율의 비 [95% CI]: 0.36 [0.18, 0.70], 무보정 p=0.0026) BFF MDI 및 심비코트터부헬러 대비 수적으로 더 낮았다.

악화에 대한 이익은 중등도, 증증 및 심한 중증 만성폐쇄성폐질환 환자에서 관찰되었다. 중등도 또는 중증 만성폐쇄성폐질환 악화 비율 감소에 있어서 이 약의 GFF MDI 대비 이익의 크기는 혈중 호산구 수치가 높을수록 증가하였다.

표3: 24주동안의 중등도 또는 중증 악화율을 연간 악화율로의 환산- KRONOS

1GFF MDI (글리코피로니움, 포르모테롤푸마르산염수화물[7.2/5마이크로그램])

2BFF MDI (부데소니드, 포르모테롤푸마르산염수화물[160/5마이크로그램])

3심비코트터부헬러(부데소니드, 포르모테롤푸마르산염수화물[160/4.5마이크로그램])

폐 기능에 대한 효과

두 시험 모두에서 이 약은 GFF MDI와 BFF MDI와 비교하여 폐기능 (FEV1)을 유의하게 개선하였다 (표 4 참조). 폐기능 개선은 52 주에 걸쳐 유지되었다.

100 mL 이상 개선될 때까지 소요된 시간의 중간값은 모든 투여군에서 제 1 일에 첫 번째 투여 후 5 분 이내였으며, 이 약의 투여 후 5 분 경과 시점에 베이스라인 대비 변화량은 166 mL (ETHOS) 및175 mL (KRONOS)였다.

두 시험 모두 연령, 성별, 기류 제한의 정도 (중등도, 중증 및 심한 중증), 그리고 흡입용 코르티코스테로이드 투여력 여부에 근거한 하위군들에서 일관된 폐기능 개선이 관찰되었다.

표 4: 24주동안 폐기능에 대한 효과

1GFF MDI (글리코피로니움, 포르모테롤푸마르산염수화물[7.2/5마이크로그램]) (n=625)

2BFF MDI (부데소니드, 포르모테롤푸마르산염수화물[160/5마이크로그램]) (n=314)

3심비코트터부헬러(부데소니드, 포르모테롤푸마르산염수화물[160/4.5마이크로그램]) (n=318)

증상 및 삶의 질 결과에 대한 효과

ETHOS에서 이 약은 GFF MDI 및 BFF MDI와 비교하여 24주에 걸쳐 호흡 곤란 (호흡 곤란 변화 지수 [Transition Dyspnoea Index, TDI]로 평가함)의 유의한 개선, 구제 약물 사용의 유의한 감소, 그리고 질병 특이적 건강 상태의 유의한 개선 (세인트 조지 호흡기 설문 [St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ]으로 평가함)을 보였다 (표 5). 52주까지 투여받은 환자에서 관찰된 개선은 24주 동안 관찰된 것과 대체로 일치하였다.

KRONOS에서 이 약은 GFF MDI 및 BFF MDI와 비교하여 호흡 곤란 (호흡 곤란 변화 지수 [Transition Dyspnoea Index, TDI]로 평가함)의 수적 개선, 구제 약물 사용의 수적 감소, 그리고 질병 특이적 건강 상태의 수적 개선 (세인트 조지 호흡기 설문 [St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ]으로 평가함)을 보였다 (표 5). 52주까지 투여받은 환자에서 관찰된 개선은 24주 동안 관찰된 것과 대체로 일치하였다.

ETHOS에서 이 약은 GFF MDI(개선 -1.62; 95% CI: -2.27, -0.97; p<0.0001) 및 BFF MDI(개선 - 1.38, 95% 신뢰구간: -2.02, -0.73, p<0.0001)와 비교하여 24주 동안 질병 특이적 건강 상태를 유의하게 개선했다(세인트 조지 호흡기 설문 [St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ] 총점으로 평가함). 개선은 52주 동안 지속되었다. KRONOS에서 GFF MDI, BFF MDI 및 심비코트터부헬러에 비해 통계적으로 유의한 개선이 나타나지 않았다.

표 5: 24주동안의 증상과 삶의 질 결과

1 GFF MDI (글리코피로니움, 포르모테롤푸마르산염수화물[7.2/5마이크로그램]) (n=625)

2 BFF MDI (부데소니드, 포르모테롤푸마르산염수화물[160/5마이크로그램]) (n=314)

3 심비코트터부헬러(부데소니드, 포르모테롤푸마르산염수화물[160/4.5마이크로그램] (n=318)

4 MCID 대비 4이상의 개선으로 정의함

5 베이스라인 호흡곤란 인덱스(BDI)는 치료군간 유사했다 (평균 BDI 범위: 6.330 – 6.496(KRONOS), 5.8-5.9(ETHOS))

6 Evaluated ITT군에서 추출한 하위군을 대상으로 평균 베이스라인 구제요법으로서의 벤톨린 사용이 1.0 회/일 이상인 경우. ETHOS에서 이 약 (n=1430).

3) 약리작용‧독성시험 정보

작용기전:

이 약은 글루코코르티코이드인 부데소니드와 다음의 두 가지 기관지 확장제를 함유한다: 지속성 무스카린 길항제 (항콜린성)인 글리코피로니움과 지속성 베타 2 아드레날린성 효능약인 포르모테롤.

부데소니드는 흡입 시 기도에서 신속하고 (수시간 내) 용량 의존적으로 항염증 작용을 보여 만성폐쇄성폐질환 악화율과 증상을 감소시킨다. 흡입용 부데소니드는 전신 코르티코스테로이드와 비교하여 중증 이상 반응을 덜 발생시킨다.

글리코피로니움은 신속하게 작용하며 무스카린 수용체 아형인 M1부터 M5까지 유사한 친화도를 보인다. 기관지 확장은 기도 평활근의 M3 수용체의 억제를 통해 유발된다.

포르모테롤은 신속하게 작용한다. 기관지 확장은 아데닐산 고리화 효소의 활성화를 통한 고리형 AMP 증가로 인해 기도 평활근이 직접적으로 이완되어 나타난다.

폐의 중심 기도와 말초 기도에서 무스카린 수용체와 베타 2 아드레날린성 수용체의 밀도가 상이하기 때문에 무스카린 길항제는 중심 기도를 이완시키는 데 더 효과적이고 베타 2 아드레날린성 효능약은 말초 기도를 이완시키는 데 더 효과적이다; 복합제 투여를 통해 중심 기도와 말초 기도를 둘 다 이완시킴으로써 폐기능에 미치는 유익한 효과를 기대할 수 있다.

비임상 시험

안전성 약리, 반복 투여 독성, 유전 독성, 발암 가능성에 대한 비임상 자료에 근거할 때 사람에 대한 특별한 위해는 나타나지 않았다.

부데소니드, 글리코피로니움, 그리고 포르모테롤의 동물 시험에서 관찰된 독성은 이 약물들의 병용 투여 시와 단독 투여 시 유사하게 나타났다. 그러한 영향들은 약리학적 작용과 연관이 있거나 흡입 독성 시험들에서 흔하게 관찰되는 경미한 적응 반응들이었으며 용량에 의존적인 양상을 보였다.

이 약의 유전 독성, 발암성 또는 생식 독성 시험은 수행되지 않았다.

동물을 이용한 생식 시험에서 부데소니드와 같은 글루코코르티코스테로이드는 기형 (구개열, 골격 기형)을 야기하는 것으로 나타났다. 그러나 이러한 동물 실험 결과는 권장 용량으로 투여 시 사람과는 관련이 없다 (사용상의 주의사항 중 7. 임부, 수유부에 대한 투여 참조). 부데소니드는 마우스에서 잠재적 종양원성이 없는 것으로 입증되었다. 랫드에서는 간세포 종양 발생률의 증가가 관찰되었으며, 이는 랫드에서 코르티코스테로이드의 장기간 노출 시 나타나는 계열 효과로 판단되었다.

포르모테롤에 대한 동물 생식 시험에서 높은 전신 노출 시 수컷 랫드의 수태능이 경미하게 감소하였고, 임상에서 사용 시 도달하는 전신 노출보다 현저히 더 높은 전신 노출에서는 착상 실패, 출생 후 조기 생존 감소, 그리고 출생 시 체중 감소가 나타났다. 포르모테롤을 투여 받은 랫드 및 마우스에서 자궁 평활근종 발생률이 약간 증가된 것으로 관찰되었다. 이러한 영향은 설치류에서 고용량의 베타2 아드레날린성 수용체 효능약에 장기간 노출 후 발생하는 계열 효과로 판단된다.

글리코피로니움에 대한 동물 생식 독성 시험에서는 랫드와 토끼 태자 체중이 감소하였고, 임상 사용 용량보다 현저히 높은 고용량에서만 랫드 출생자의 이유 전 체중 증가 감소가 관찰되었다. 랫드와 마우스에서 수행된 2 년 시험에서 발암성의 증거는 관찰되지 않았다.

이 약은 가압 액체 분사체인 HFA-134a를 이용한 분무 건조 다공성 입자 기술의 일부로서 1,2-디스테아로일-에스엔-글리세로-3포스포콜린 (1,2-distearoyl-sn-glycero-3phosphocholine (DSPC)과 염화칼슘을 부형제로 함유한다. HFA-134a의 안전성은 전임상 시험에서 상세히 평가되었다. DSPC와 염화칼슘은 사람에서 오랫동안 안전하게 사용되어 왔으며 전 세계적으로 부형제로 허가받은 물질들이다. 또한 이 약의 흡입 독성 시험 결과, 이러한 부형제들에 기인한 독성의 증거는 관찰되지 않았다.