Carbamyl phosphate synthetase (CPS),

Ornitine transcarbamylase (OTC),

Arginosuccinic acid synthetase (ASS)

(1) 급성 암모니아혈증은 생명을 위협할 수 있는 응급상황이다. 고암모니아혈증의 치료는 투석 특히 혈액투석이 요구된다. 고암모니아혈증이 조절되지 않으면 순식간에 뇌손상 또는 사망에 이를 수 있으므로 암모니아 수치를 낮출 수 있는 신속한 치료가 필요하다.

선천적인 대사장애로 인한 암모니아혈증의 치료는 경험이 있는 전문의의 주의아래 치료를 실시한다. 증상의 중증도에 따라 영양관리, 약물요법과 병용한 혈액투석이 요구된다.

(2) 이 약은 치료반응을 평가하기 위해 혈중 암모니아 수치, 신경학적 상태, 실험실적 검사, 임상증상을 모니터링해야 한다. 재흡수가 되지 않은 이온, 페닐아세틸글루타민 및 히푸르산의 배설에 의해 뇨중 칼륨 소실이 증가하므로 혈중 칼륨 농도를 면밀히 모니터링 해야 하고 필요시 적절한 치료를 실시한다. 혈중 전해질 농도를 모니터링하여 정상범위내에서 유지시켜야 한다.

(3) 이 약의 희석액은 1ml당 30.5mg의 나트륨을 함유하고 있으므로 울혈성 심부전 환자, 중증 신부전 환자 또는 나트륨 저류로 인한 부종이 나타날 수 있는 환자에게 주의하여야 한다.

(4) 이 약은 반드시 중심 정맥관을 통해 주입해야 한다. 말초 정맥관을 통한 주입은 화상을 일으킬 수 있다. 이 약의 주입속도는 빠르다(특히 영아에서 빠르다). 이 약이 혈관외 정맥주위 조직으로 유출되면 피부괴사를 일으킨다. 혈관외 유출이 의심되면 약물 주입을 중단하고 다른 주입 부위에서 치료를 지속한다. 약물의 혈관외 유출에 대한 표준치료법은 카테터로부터 남은 약물을 제거하고, 사지를 올리고, 차가운 팩을 이용해 간헐적으로 냉찜질을 실시한다. 주입하는 동안 부위는 면밀히 모니터링해야 한다. 희석되지 않은 약물을 주입해서는 안 된다.

(5) 페닐아세트산과 안식향산은 살리실산과 구조적으로 유사하기 때문에 이 약은 살리실산 과량투여로 나타나는 이상반응인 과호흡, 대사성 산증을 유발할 수 있다. 따라서 혈액화학검사를 시행하고 혈중 pH와 pCO₂를 모니터링해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

(1) 페닐아세트산나트륨, 안식향산나트륨 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

3. 이상반응

(1) 고암모니아혈증을 위한 응급 또는 전향적 치료로서 316명을 대상으로 비비교, 공개시험을 실시하였다. 환자는 0세부터 53세까지 평균 연령이 6.2세였으며 남성이 51%였고, 진단된 환자는 다음과 같다: OTC (46%), ASS(22%), CPS(12%), ASL(2%), ARG(<1%), THN(<1%) 및 기타(18%). (ASL = aargininosuccinate lyase; ARG = arginase deficiency; THN = transient hyperammonemia of the newborn)

* NOS : not otherwise specified(따로 분류되지 않는)

(2) 임상적으로 중요한 이상반응

- 이상반응은 다음의 계통에서 가장 흔하게 발생하였다. 신경계 이상 22%, 대사와 영양 이상 21%, 호흡기계ㆍ흉부 이상 15%. 주요 이상반응으로 구토(9%), 고혈당(7%), 저칼륨혈증(7%), 경련(6%), 정신이상(6%)이었다.

- 이상반응으로 투여를 중단한 환자는 4%였으며, 대사성 산증, 주사부위반응으로 2명(<1%)이 중단하였다.

(3) 위험요소

- 이상반응은 OTC, ASS CPS, 기타로 발생빈도 유사하였다. 신경계이상은 OTC와 CPS가 ASS와 기타 보다 이상반응이 더 많이 발생하였다. 경련 및 정신 이상은 OTC 및 CPS에서 보고되었다. 이러한 관찰은 요소회로에서 효소결핍 환자(예, OTC, CPS)에서 보고되는 이상반응과 일치하였다.

- 이상반응은 연령대별로 다르게 나타났다. 생후 30일 이하의 신생아는 혈액 및 림프계 이상, 혈관이상 (특히 저혈압)이 많았으며, 30일 이후 환자에서는 위장관계 이상(특히 구역, 구토, 설사)이 더 많이 발생하였다.

(4) 3% 미만의 환자에서 나타난 이상반응

① 혈액 및 림프계 이상 : 응고병증, 범혈구감소증, 혈소판감소증

② 심장계 이상 : 심방파열, 심장정지/심폐정지, 심장성 쇼크, 심장근육병증, 심장막 삼출

③ 눈 이상 : 실명

④ 위장관계 이상 : 위장관계 출혈

⑤ 일반적 증상 및 주사부위 반응 : 무력증, 뇌사, 흉통, 다장기 기능부전, 부종

⑥ 간담도계 이상 : 담즙정체, 간동맥 협착, 간부전, 간독성, 황달

⑦ 감염 : 패혈증, 패혈성 쇼크

⑧ 손상, 중독 및 시술적 합병증 : 뇌 이탈(herniation), 경막하 혈종

⑨ 검사 (investigations) : 혈중 이산화탄소 변화, 혈당 변화, 혈중 pH 증가, 심박출량 감소, pCO2 변화, 호흡수 증가

⑩ 대사 및 영양 이상 : 알칼리증, 탈수, 수분저류, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증, 강직

⑪ 양성, 악성, 특정되지 않은 신생물 : 혈관종

⑫ 신경계 이상 : 무반응, 조화운동 불능, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌 위축, 경련, 의식저하, 뇌병증, 신경마비, 두개내압 상승, 진전

⑬ 정신계 이상 : 급성 정신증, 공격, 혼돈, 환각

⑭ 신장 및 비뇨기계 이상 : 무뇨증, 신부전, 뇨저류

⑮ 호흡기계, 흉부 이상 : 급성 호흡곤란, 무호흡, 고탄산혈증, 과호흡, 쿠스마울 호흡, 흡인폐렴, 기흉, 폐출혈, 폐부종, 호흡 산증 또는 호흡 알칼리증, 호흡정지

⑯ 피부 및 피하조직 이상 : 탈모증, 소양증, 발진, 두드러기

⑰ 혈관이상 : 홍조, 출혈, 고혈압, 정맥혈전증, 혈전증

4. 일반적 주의

(1) 이 약은 중심 정맥관으로 주입하기 전에 반드시 희석해야 한다. 페닐아세트산나트륨 및 안식향산 나트륨은 간 및 신장에서 대사되어 페닐아세틸글루타민과 히푸르산이 신장을 통해 배설되므로, 간부전이나 신부전 환자는 주의해서 투여해야 한다. 이 약은 구역이나 구토를 유발할 수 있으므로 이 약의 주입전에 진토제를 사용할 수 있다.

(2) 약력학적 연구에서 페닐아세트산에 의해 혈중 농도가 지속적으로 유지될 수 있으므로 이 약은 반복주입요법을 시행해서는 안 된다.

(3) 코르티코스테로이드의 사용은 체내 단백질 분해를 유발하여, 요소회로가 손상된 환자는 혈중 암모니아 수치를 증가시킬 수 있다.

(4) 페닐아세트산의 신경독성

① 페닐아세트산 1일 250-300 mg/kg으로 14일간 4주 간격으로 정맥투여를 받았던 암환자에서 신경독성이 보고되었다. 그 증상은 주로 졸음, 필로, 어지럼증(lightheadness), 두통, 미각이상, 청각장애, 지남력장애, 기억장애, 기존 신경병증의 악화 등이다. 이런 이상반응은 주로 경증이었으며 페닐아세트산의 투여를 중단하면 소실되었다.

② 동물연구에서 어린 랫드에게 페닐아세트산 190-474 mg/kg을 피하투여한 결과 신경섬유의 증식을 감소시키고 손실을 증가시켰으며, 중추신경계의 수초(myelin)를 감소시켰다. 뇌시냅스 성숙이 지연되고, 대뇌의 기능세포말단 수가 감소되어 뇌 성장을 손상시켰다. 임신 랫드에서 임신 7일 부터 출산일까지 3.5 μmol/g/day의 페닐아세트산을 피하투여한 결과, 어린 랫드의 태아기에 페닐아세트산을 노출시켰을 때 5번째층 피질 피라미드세포에 손상을 일으켜, 수상돌기 가시(dendritic spine)가 정상보다 길고 가늘어졌고, 숫자도 감소하였다.

5. 상호작용

(1) 페니실린과 같은 항생제는 신세관에서 능동적 분비에 페닐아세틸글루타민 및 히푸르산과 경쟁적으로 작용하여 약물의 체내분포에 영향을 줄 수 있다.

(2) 프로베네시드는 아미노히푸르산을 포함한 유기화합물의 신장수송을 저해한다고 알려져 있으므로 이 약의 대사체인 페닐아세틸글루타민 및 히푸르산의 신장 배설에 영향을 줄 수 있다.

(3) 발프로산은 carbamyl phosphate synthetase의 조효소인 N-acetylgluatamte의 합성을 억제함으로서 고암모니아혈증을 유발한다는 보고가 있다. 그러므로 요소회로이상증 환자에게 발프로산의 투여는 증상을 악화시킬 수 있으며 이 약의 효과를 감소시킬 수 있다.

6. 임부 및 수유부

(1) 페닐아세트산나트륨을 사용하여 동물을 대상으로 한 발암성시험, 유전독성시험, 생식독성시험은 행해진바 없다. 안식향산나트륨은 식품의 보존제로 광범위하게 사용되어 왔으며, 그 결과 발암성, 돌여변이원성, 생식능에 영향이 없었다.

(2) 이 약은 동물을 대상으로 한 생식독성시험은 행해진 바 없으며 또한 임산부에 투여하였을 때 치명적인 해를 일으킬 수 있거나 생식능력에 영향을 미칠 수 있는지에 대해서는 알려진바 없다.

(2) 이 약의 분만에 대한 영향을 알려져 있지 않다.

(3) 페닐아세트산나트륨, 안식향산나트륨 또는 이 약이 모유 중으로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않다. 많은 약물이 모유로 배설되기 때문에 이 약을 수유부에 투여할 경우 주의하여야 한다.

7. 유.소아에 대한 투여

(1) 이 약은 신생아를 포함한 소아 환자의 급성 고암모니아혈증를 위한 치료로서 사용된다.

8. 과량 투여시 처치

(1) 요소회로이상증 환자에서 이 약의 과량 투여가 보고되었다. 비비교, 공개시험에서 모든 환자는 같은 용량을 투여받았다. 그러나 일부 환자에서 높은 용량을 투여받기도 하였다. 64명의 사망 환자중 16명이 과량 투여되었다. 사망원인은 심장호흡 부전/정지 (6명), 고암모니아혈증 (3명), 두개내압 상승 (2명), 패혈성 쇼크를 동반한 폐렴 및 응고병증 (1명), 투석 오류 (1명), 호흡부전 (1명), 난치성 저혈압 및 폐혈증 (1명), 윈인 불명 (1명)이었다. 다른 중독증상으로 둔감(고암모니아혈증이 없는), 과호흡, 중증의 보상성 대사성 산증, 큰 음이온의 차이, 고나트륨혈증, 오스몰농도의 증가, 진행성 뇌증, 심장정지 및 사망 등이 있다.

(2) 이 약의 과량투여시 약물투여를 중단하고 적절한 응급치료를 받아야 한다. 심한 경우 혈액투석이나 혈액투석이 불가능한 경우 복막투석을 실시한다.

9. 적용상의 주의

(1) 이 약의 희석액은 상온에서 24시간까지 안정하다. 이 약은 10% 아르기닌염산염 이외에는 다른 희석용매와의 적합성에 대하여 알려진 바 없다.

(2) 다른 주입 용액이나 약물과 같이 투여해서는 안 된다. 이 약의 희석액은 유리나 PVC 용기에 보관되어야 한다.

(3) 주입 전에 이물질 및 변색이 없는지 주의해야 한다.