이 약은 혈우병에 대한 치료경험이 있는 의사의 감독 하에 투여하여야 한다.

A형 혈우병 환자의 출혈 치료 및 출혈 예방을 위한 가정 치료의 결정은적절한 훈련을 제공하고 약의 사용을 주기적으로 평가가능한 의사에 의해 이루어져야 한다.

용량

이 약의 투여 용량 및 기간은 혈액응고 제 8인자의 결핍정도, 출혈 부위 및 출혈정도, 환자의 임상적 상태에 따라 결정한다.

제 8인자의 투여 단위 수는 혈액응고 제 8인자 제품에 대한 현 WHO 표준품으로 보정한 국제단위(IU)로 표시한다. 혈장의 제 8인자 활성은 정상인의 혈장의 상대적 백분율 또는 혈장의 제 8인자의 국제 표준품에 대한 상대적 국제단위(IU)로 표현된다.

이 약 각 바이알의 라벨에는 제 8인자의 역가가 국제단위 (IU)로 표시된다. 1 IU는 정상사람 혈장 1 mL에 함유된 제 8인자의 활성과 같다.

역가는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)을 사용하여 측정한다.

혈장의 제 8인자 농도는 발색기질분석법 또는 1단계 응고시간분석법(one-stage clotting assay)을 사용하여 모니터링 할 수 있다 (사용상의 주의사항 ‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3) 실험실적 검사’ 항 참고).

[필요 시 투여]

필요한 제 8인자 용량의 계산은 체중 1 kg 당 1 IU의 제 8인자가 혈장의 제 8인자 활성을 2 IU/dL 만큼 증가시킨다는 경험적 수치를 바탕으로 한다. IU/dL(또는 정상 %)로 표현되는 제 8인자 활성에 대해 예상되는 생체 내 피크의 증가는 다음의 식을 사용하여 계산한다.

제 8인자의 생체 내 피크의 증가를 얻기 위해 필요한 용량은 다음의 식을 사용하여 계산한다.

투여용량과 투여빈도는 개별 환자의 임상적 반응에 따라 결정되어야 한다.

출혈의 억제 및 예방을 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표1과 같다. 제 8인자 활성은 목표 범위 또는 그 이상으로 유지되어야 한다:

표1. 출혈의 억제 및 예방을 위한 투여량

[일상적 예방요법]

12세 이상의 청소년 및 성인의 경우, 초기 권장 용량은 20~50IU/kg이며 주 2~3회 투여한다.

12세 미만의 소아의 경우, 초기 권장 용량은 30~50IU/kg이며 주 2~3회 투여하고, 높은 청소율을 보이므로 체중에 따라 투여 횟수를 증가시키거나 증량하는 것이 필요할 수 있다.

투여요법은 환자의 임상반응에 따라 조정할 수 있다.

- 출혈 억제 및 예방

- 출혈 예방 또는 빈도 감소를 위한 일상적인 예방요법

- 수술 전후 예방 (외과적 예방)

이 약은 본 빌레브란트 환자의 치료에는 사용되지 않는다.

이 약 및 이 약의 구성성분 또는 햄스터 단백질에 아나필락시스를 포함한 생명을 위협하는 과민반응이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 과민반응: 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 이 약에서 나타날 수 있다. 환자들에게 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 가려움을 포함하는 아나필락시스로 진행할 수 있는 과민반응을 알려야 한다. 과민반응이 발생하면 즉시 투여를 중단하고 적절한 치료를 한다. 과거 과민반응을 보인 환자에 대해 항히스타민제의 전처치를 고려할 수 있다.

2) 중화항체(억제인자): 제 8인자 제품 투여 후 제 8인자 억제인자의 형성이 보고되었다. 이전 치료 경험이 없는 환자(PUPs)는 이 약을 포함하여 모든 제 8인자 제품에 대한 억제인자 형성 위험이 크다. 환자는 적절한 임상적 관찰 및 실험실적 검사를 통해 제 8인자 억제인자의 형성을 모니터링 해야 한다. 만약 혈장의 제 8인자 농도가 예상 수준으로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 억제인자의 존재여부를 검사해야 한다. 만약 혈장의 제 8인자 농도가 예상대로 증가하지 않거나, 출혈이 이 약의 권장된 양으로 조절되지 않으면 제 8인자 억제인자를 확인하기 위해 베데스다 억제인자 분석(Bethesda inhibitor assay)을 수행하여 베데스다 단위(BU)로 억제인자 농도를 보고한다.

3) 실험실 검사 모니터링 :이 약을 투여 받는 환자에서 혈장의 제 8인자 활성은 2가지 분석법에서 제 8인자 활성측정이 일관되며, 예측 가능한 차이를 보이므로, 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay) 또는 1단계응고시간분석법 (one-stage clotting assay)을 사용하여 모니터링 할 수 있다.

대규모 주요 임상시험의 유효성 결과를 통해 발색기질분석법 결과가 임상적 출혈 가능성을 가장 정확하게 반영함을 확인하였다. 따라서, 제 8인자 활성을 측정하기 위해 발색기질분석법을 사용하여야 한다. 1단계응고시간분석법을 사용하여 제 8인자 활성을 측정하는 경우, 그 결과는 발색기질분석법을 사용하였을 때보다 약 45 % 낮음을 고려하여 해석하여야 한다(즉, 1단계응고시간분석법 결과는 1단계 결과에 2를 곱하여 얻어진 발색기질분석법 결과와 일치 할 수 있다).

환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.

4) 카테터 관련 합병증: 중심정맥장치(Central Venous Access Device, CVAD)가 필요한 경우, 국소감염, 균혈증, 카테터 부위 혈전증을 포함하는 CVAD 관련 합병증의 위험을 고려해야 한다.

위에서 언급한 모든 신중투여는 어른과 소아에 모두 적용된다.

3. 약물이상반응

[안전성 프로파일 요약]

임상시험에서 가장 높은 빈도로 발생한 약물이상반응(대상자의 0.5% 이상)은 어지러움과 과민반응이었다. 제 8인자 제품 사용 후 과민반응 또는 알레르기 반응 (혈관부종, 주사 부위 작열감 및 자통, 오한, 홍조, 전신성 두드러기, 두통, 두드러기, 저혈압, 기면, 구역, 불안, 빈맥, 가슴 압박, 저림, 구토, 천명 등)이 드물게 나타났으며, 어떤 경우에는 중증의 아나필락시스(쇼크 포함)로 진행될 수 있다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 참고). 임상시험에서 과민반응이 관찰되었고 (표1 참고), 아나필락시스성 반응은 보고되지 않았다.

A형 혈우병 환자는 이 약을 포함한 제 8인자 억제인자를 형성할 수 있다. 이런 억제인자가 형성되면, 불충분한 임상 반응이 나타난다. 이러한 반응은 이 약으로 이전 치료 경험이 있는 환자들(PTPs)을 대상으로 한 완료된 임상시험에서는 관찰되지 않았다.

[약물이상반응표]

이 약의 이상반응은 MedDRA 기관계 분류 (SOC 및 우선순위 용어)에 따라 아래 표1에 제시하였다.

완료된 임상시험으로부터 얻은 정보를 기반으로 한 환자 당 빈도는 다음과 같이 정의된다 : 매우 흔하게(≥ 1/10); 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100); 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000); 매우 드물게(< 1/10,000); 알려지지 않음(평가 불가능)

표 1. 약물이상반응

진행 중인 임상시험과 시판 후 조사에서, 이전 치료 경험이 없는 환자(PUPs)의 제 8인자 억제인자의 생성이 매우 흔하게 관찰되었다. 진행 중인 임상시험에서, 저해제의 대부분은 이 약으로 지속된 치료에 의해 해결되었다.

제 8인자 억제인자는 치료 경험이 있는 환자(PTPs)에서 흔하지 않으며, 시판 후 조사에서 보고된 바 있다.

의심되는 약물이상반응의 보고

이 약의 시판 허가 후, 의심되는 약물이상반응의 보고는 중요하다. 이는 의약품의 유익성/위험성 균형의 지속적인 모니터링을 가능하게 한다. 의료인들은 의심되는 약물이상반응을 보고하여야 한다.

4. 일반적 주의

1) 아나필락시스를 포함한 알레르기성 과민반응은 이 약에서 나타날 수 있다. 과민반응이 발생하면 즉시 투여를 중단하고 적절한 치료를 한다. 과민반응의 증상은 두드러기, 전신성 두드러기, 가슴 압박, 천명, 저혈압 및 가려움을 포함하는 아나필락시스를 포함한다.

2) 혈장의 제 8인자 농도가 예상 수준으로 증가하지 않거나, 이 약의 투여 후 출혈이 멈추지 않으면 억제인자의 존재여부를 검사해야 한다 (‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(억제인자)’ 참고)

3) 환자와 의약품 뱃치의 관련성을 유지하기 위해 이 약을 환자에게 투여할 때마다 제품명과 뱃치 번호를 기록하는 것을 권장한다.

4) 카테터 관련 합병증: 중심정맥장치(Central Venous Access Device, CVAD)가 필요한 경우, 국소감염, 균혈증, 카테터 부위 혈전증을 포함하는 CVAD 관련 합병증의 위험을 고려해야 한다.

5. 상호작용

약과 다른 의약품과의 약물 상호작용은 알려진 바 없다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

이 약을 이용한 동물에 대한 생식 시험은 수행되지 않았다: 이 약을 임부에게 투여했을 때 태아에게 해를 끼치거나 생식능에 영향을 줄 수 있는지에 대해서는 알려지지 않았다. 그러므로 이 약은 명백히 필요한 경우에만 임부 및 수유부에 투여해야 한다.

이 약이 모유로의 이행은 알려지지 않았다. 많은 약물에서 모유로의 이행이 있으므로 이 약을 수유부에게 투여하는 경우 주의하여야 한다.

7. 소아에 대한 투여

소아 (0 ~ 12세)에서의 약동학적 연구에서는 성인과 비교하였을 때 더 높은 소실값, 짧은 반감기, 낮은 수준의 제 8인자 활성도를 나타냈다.

소아에서의 체중 kg 당 소실값이 더 높게 나타났으므로, 체중에 따라 더 빈번하고 높은 용량의 투여가 필요할 수 있다(‘14. 전문가를 위한 정보’의 ‘1) 약동학적 정보’ 참고).

8. 고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에는 65세 이상의 시험대상자가 포함되지 않았다.

9. 치료 경험이 없는 환자

이전 치료 경험이 없는 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이전 치료 경험이 없는 환자에 대해서 저해제의 생성 및 출혈률 등을 주의깊게 모니터링해야 한다.

이 약의 과량투여 시 보고된 증상은 없다. 한 명의 환자가 처방된 용량의 두 배 이상을 투여 받았지만 이와 관련한 이상사례는 보고되지 않았다.

10. 과량투여 시의 처치

이 약의 과량투여 시 보고된 증상은 없다. 한 명의 환자가 처방된 용량(35-50 IU/kg)의 두 배 이상(111.3 IU/kg)을 투여 받았지만 이와 관련한 이상사례는 보고되지 않았다.

11. 적용상의 주의

일반적 지침

약은 정맥주사용으로만 사용한다.

- 이 용액은 거의 무색, 투명 또는 약간 유백색이어야 한다. 여과/회수(아래 참조) 후 조제된 제품은 투여 전 미립자 및 변색 여부를 육안으로 검사하여야 한다.

- 육안으로 확인되는 혼탁한 용액 또는 박편 또는 입자가 있는 용액은 사용하지 않는다.

- 조제 및 회수는 무균 상태에서 수행하여야 한다.

주사액 조제

첨부용제를 실온에 둔다. 의약품 및 첨부용제 바이알 뚜껑을 제거하고 알콜솜으로 마개를 닦은 후, 수동식의약품혼합용기구 포장을 열기 전에 건조시킨다.

회수 및 적용

- 이 약을 투여할 경우, 일부 주입 장치의 내부 표면에 제 8인자가 흡착되어 치료가 실패할 수 있으므로 첨부된 주입 세트를 사용하는 것을 권장한다.

- 혈액이 시린지에서 응고되고, 피브린 응괴 (fibrin clots)가 환자에게 투여될 수 있는 위험이 있으므로 제품으로 채워진 시린지에 혈액이 들어가지 않도록 한다.

- 이 약의 용액은 희석하면 안 된다.

- 조제된 용액은 환자에게 편안한 속도로 천천히 정맥 주사로 별도의 주사/주입 라인을 통해 투여하여야 한다. 환자는 이 약 투여 후 초기반응을 관찰하여야 한다. 이 약 투여와 관련 가능성이 있는 반응이 관찰된 경우, 환자의 임상 상태에 따라 주입 속도를 줄이거나 투여를 중단하여야 한다.

- 사용하지 않은 의약품 또는 폐기물은 적절히 폐기한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 2∼8 ℃에서 보관하며, 8 ℃를 초과하여 보관하지 않는다.

2) 얼리지 않는다. 차광을 위하여 제품상자에 넣어 보관한다.

3) 이 약은 제품 상자 및 바이알 라벨에 기재된 유효기간 내에서 1회 최대 3개월 동안 25 ℃를 초과하지 않는 실온에 보관 가능하다.

4) 생물학적 측면에서, 조제된 주사액은 즉시 사용되어야 한다. 즉시 사용할 수 없을 경우, 조제된 주사액은 25 ℃ 이하 실온에서 4시간 이내로 보관 가능하다.

13. 기타

1) 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향은 없다.

1) 약동학적 정보

청소년 및 성인 환자(12세 이상)

이 약의 약동학은 50 IU/kg를 정맥주사로 단회 투여한 10명의 청소년(12 ~ 18세 미만) 및 81명의 성인 환자에서 평가되었다.

약동학적 파라미터는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)에 의해 측정된 혈장의 제 8인자 활성을 근거로 하였다. 초기 약동학적 평가 후 3 ~ 6개월에 측정된 약동학적 프로파일은 최초 투여 후 측정된 약동학적 프로파일과 일치하였다.

표 2. 이 약 50 IU/kg, 단회 투여 후 약동학적 파라미터(산술평균, CV%) - 발색기질분석법:

IR = 투여 후 30분에 회복 증가 기록; Cmax = 최고 혈중 농도; AUC_0-inf = 무한대까지 외삽된 제 8인자 활성 시간곡선하면적; t_1/2 = 반감기; MRT = 평균 체류시간; CL = 체중 조정된 소실값; Vss = 체중이 보정된 정상상태의 분포용적

소아 환자(12세 미만)

이 약의 약동학은 50 IU/kg을 정맥 주사로 단회 투여 39명의 소아에서 평가되었다.

약동학적 파라미터는 발색기질분석법 (chromogenic substrate assay)에 의해 측정된 혈장 내 제 8인자 활성을 근거로 하였다.

표 3.이 약 50 IU/kg의 단회 투여 후 연령별 약동학적 파라미터(산술평균, CV%)의 비교 - 발색기질분석법:

IR = 12~18세 미만 대상자에게 투여 후 30분 및 1~12세 미만 대상자에게 투여 후 60분에 회복 증가 기록; Cmax = 최고 혈중 농도; AUC_0-inf = 무한대까지 외삽된 제 8인자 활성 시간곡선하면적; t_1/2 = 반감기; MRT = 평균 체류시간; CL = 체중 조정된 소실값 ; Vss = 체중이 보정된 정상상태의 분포용적

2) 약리작용 정보

작용 기전

이 약은 효과적인 지혈에 필요한 누락된 혈액응고 제8인자를 대체하는 재조합 단백질이다. 이 약은 야생형, 전장 (full-length) 제8인자에서 발생하는 대부분의 B-도메인이 제거된 단일 사슬 재조합 제 8인자 구조이다. 활성 후 형성된 이 약 분자는 내인성, 전장 제 8인자로부터 형성된 제 8a인자와 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 단일 사슬 디자인은 본 빌레브란트 인자 (von Willebrand Factor)에 대한 이 약의 결합 친화력을 높인다.

약력학 효과

A형 혈우병은 제 8인자 농도의 감소로 인한 혈액 응고의 X-연관 유전질환이며, 자발적, 우발적 또는 외과적 외상으로 인하여 관절, 근육 또는 내부 장기에 다량의 출혈을 유발한다. 대체요법으로 제 8인자의 혈장 농도를 증가시킴으로써 인자 결핍의 일시적 교정 및 출혈 경향을 교정할 수 있다.

3) 임상시험 정보

12 ~65세의 청소년 및 성인 환자

Study 1001 임상시험은 일상적 예방요법에서의 출혈의 예방, 출혈 억제 및 수술 전후 관리 중 지혈 효과에 대한 안전성 유효성을 평가하였다. 이 임상시험에는 치료 경험이 있는 중증의 A형 혈우병 (60세 초과의 시험대상자 1명이 등록됨) 환자가 등록되었고, 이들의 rVIII-SC에 총 누적 노출일은 14,306일 이었다. 억제인자를 형성하거나 아나필락스 반응이 나타난 환자는 없었다.

예방

146명의 시험대상자가 예방요법에 배정되었고 (ABR 중간값 1.14 (사분범위: 0.0, 4.2)), 79명 (54 %)은 주 3회 요법, 47 명 (32 %)은 주 2회 요법으로 투여하였다. 주 2회 및 주 3회 예방요법의 환자에서 용량 중간값은 각각 35 IU/kg 및 30 IU/kg 이었고, 연간 용량 중간값은 4,283 IU/kg 이었다.

출혈 치료

Study 1001 임상시험에서 관찰된 848 건의 출혈 중 793건(93.5 %)이 2회 이하의 투여로 조절되었다. 출혈 치료의 용량 중간값은 34.7 IU/kg 이었다.

수술 전후 관리 (외과적 예방)

Study 1001 임상시험에서 총 16건의 주요 외과적 수술이 시행되었고, 13명의 대상자를 평가하였다. 외과적 예방에서 rVIII-SC의 지혈 효과는 모든 수술에서 우수(excellent) 또는 좋음(good)으로 평가되었다. 18세 미만의 소아 환자들은 수술 대상자군에 포함하지 않았다.

표 4. 1001 임상시험에서 치료요법에 따른 연간 출혈률

12세 미만의 소아 환자

Study 3002 임상시험은 치료 경험이 있는 12세 미만의 환자 84명 (6세 미만 35명 및 6 ~ 12세 미만 49명)을 대상으로 하였다. 시험대상자의 rVIII-SC에 총 누적 노출일은 5,239일 이었다. 억제인자를 형성하거나 아나필락스 반응이 나타난 환자는 없었다.

개별적 예방

예방요법의 80명의 환자 (ABR 중간값 3.69 (사분범위: 0.00, 7.20)) 중, 43명 (54 %)은 주 2회, 24 명 (30 %)은 주 3회 요법으로 투여하였다. 주 2회 및 주 3회 예방요법의 환자에서 용량 중간값은 각각 35 IU/kg 및 32 IU/kg 이었고, 연간 용량 중간값은 4,109 IU/kg 이었다.

출혈 치료

Study 3002 임상시험에서 관찰된 347 건의 출혈 중 332건(95.7 %)이 2회 이하의 투여로 조절되었다. 출혈 치료의 용량 중간값은 27.6 IU/kg이었다.

표 5. 3002 임상시험에서 치료요법에 따른 연간 출혈률

4) 비임상 정보

비임상 정보는 안전성 약리학, 단회 및 반복투여 독성, 국소 내성 및 혈전 형성에 대한 기존 연구를 바탕으로 인체에 특별한 위험을 나타내지 않는다.

(1) 단회투여 독성시험

랫트에게 정맥주사(IV) 50∼1,250 IU/kg을 단회투여한 결과 최고농도인 1500 IU/kg에서 이상반응 또는 독성반응, 주사 부위에 자극으로 인한 이상반응은 발견되지 않았다. 원숭이에게 정맥주사(IV) 50∼1,500 IU/kg을 단회투여한 결과 1,500 IU/kg농도에 대해 내약성이 있으며 다른 영향들이 발견되지 않았다.

(2) 반복투여 독성시험

랫트에게 정맥주사(IV) 50∼1,250 IU/kg을 4주간 투여한 결과 16일째 50 IU/kg/day를 투여받은 수컷 30% 와 암컷 80%, 250 또는 1,250 IU/kg/day를 투여받은 암수 랫트에서 이 약의 항체가 발견되었다. 28일째 50 IU/kg/day를 투여받은 암수 90%, 250 또는 1,250 IU/kg/day를 투여받은 암수 랫트에서 이 약의 항체가 발견되었다. 투여 후 5주차에 1250 IU/kg/day를 투여받은 랫트에서 약간 길어진 aPTT가 나타났다. 전체적으로 사망, 주사 부위 이상반응, 중추신경계에 영향을 줄 수 있는 조직병리학적 변화는 발견되지 않았다.

원숭이(cynomolgus monkeys)에게 정맥주사(IV) 50~500 IU/kg/day를 4주동안 투여한 결과, 28일 후 50 IU/kg 투여군에서는 전부, 150 IU/kg 투여군에서는 16%, 500 IU/kg 투여군에서는 50%가 정량한계 미만의 항체가 확인되었고, 나머지는 정량한계를 초과하는 항체가 관찰되었다. 항체의 생성으로 인해 150 및 500 IU/kg/day를 투여 받은 암컷에서는 2주차에, 그리고 150 및 500 IU/kg/day를 투여 받은 암컷과 수컷 모두에서 3주차 및 29일에 aPTT의 증가가 나타났다. 500 IU/kg 투여군의 대부분은 내약성이 좋았고, 150 IU/kg 투여군의 모든 암수컷, 500 IU/kg 투여군의 모든 암컷과 75%의 수컷에서 일시적인 몸떨림이 6일차에 관찰되었다.

(3) 안전성 약리학

개(beagle dogs) 또는 원숭이(cynomolgus monkeys)에 정맥주사(IV) 50 ~ 1250 IU/kg를 투여 하여 이 약의 전기생리학적, 혈액학적 그리고 호흡계의 영향을 평가하였다. 비글견에서 1250 IU/kg로 이 약의 3차 주입액을 정맥 내 투여한 후에 동맥압, 좌심실수축기혈압(LVSP), 좌심실확장기말혈압(LVEDP), 심장 박출량 및 일회 박출량이 위약 투여군에 비해 통계적으로 유의하게 감소했다. 마취된 개(APQ0016연구)에서 이 약 50 IU/kg과 250 IU/kg 투여 후 ECG 간격과 심박출량이 약간 감소하였으며, 의식이 있는 개(APQ0018연구)에서 50과 250 IU/kg를 2회 주사 시 혈압과 좌심실압력이 감소하였다. 두 연구 모두 1,250 IU/kg농 3회 투여 후 동맥압, LVSP, LVEDP에 변화가 관찰되었고, APQ0016연구에서는 심박출량, APQ0018연구에서는 PR간격(PR interval)과 QT간격(QT interval), 심박수, 최대/최소 혈압변화율의 변화가 나타났다. 이 변화들은 이 약의 희석 완충액을 주입했을 때에도 비슷한 규모와 지속시간으로 나타났기 때문에 주성분과는 원인관계가 없고, 개에게 정맥주사 시 히스타민 방출로 인해 과민반응을 일으킬 수 있는 폴리소르베이트 80이 첨가제로 포함되어있기 때문임을 알 수 있다.

원숭이를 대상으로 한 APQ0019 연구에서는 생리식염수를 투여받은 대조군과 비교 시 PR 간격, 심박수 및 혈압이 이 약을 투여 받은 시험군과 달랐으나 그 변화가 작고 투여량에 비의존적이며 산발적으로 분포한다. 따라서 이 약의 투여와는 관련이 없다. 또한, 이 약의 투여와 직접적인 영향이 있다고 생각되는 임상 징후나 행동은 관찰되지 않았다.

(4) 국소 내성

토끼를 대상으로 한 국소 내성 실험에서, 제1군은 1 mL 정맥주사, 제2군은 1 mL 동맥주사, 제3군은 0.2 mL을 정맥근처에 주사하였다. 그 결과 국소 또는 전신 징후 없이 좋은 내약성을 나타냈다.

(5) 혈전 생성

토끼를 대상으로 한 혈전 생성 실험에서, 이 약의 1000 IU/kg 투여 후 낮은 혈전 형성 강화작용(Potentiation of Thrombus Formation(PTF))을 보였고 이보다 낮은 150, 300, 500 IU/kg 에서는 유의한 변화가 나타나지 않았다.